Seguimos rigorosamente todas as determina\xc3\xa7\xc3\xb5es da:
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\n SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, PROCURE ORIENTA\xc3\x87\xc3\x83O DO FARMAC\xc3\x8aUTICO OU DE SEU M\xc3\x89DICO. LEIA A BULA.\n Todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es contidas neste site t\xc3\xaam a inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de informar e educar, n\xc3\xa3o pretendendo, de forma alguma, substituir as orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es de um profissional m\xc3\xa9dico ou servir como recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para qualquer tipo de tratamento. Decis\xc3\xb5es relacionadas ao tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as caracter\xc3\xadsticas particulares de cada pessoa. Farmac\xc3\xaautica Respons\xc3\xa1vel: Karime Halmenschlager Sleiman CRF/PR n\xc2\xba 39421 Hor\xc3\xa1rio de Atendimento: Seg. \xc3\xa0 Sex. das 08h \xc3\xa0s 18h. Os pre\xc3\xa7os e promo\xc3\xa7\xc3\xb5es divulgados no site s\xc3\xa3o v\xc3\xa1lidos apenas para compras feitas pela internet. A CR trabalha com as tecnologias mais avan\xc3\xa7adas de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o de dados, para que voc\xc3\xaa possa realizar suas compras com tranq\xc3\xbcilidade. A privacidade e a seguran\xc3\xa7a dos clientes s\xc3\xa3o compromissos da CR. Todos os pedidos efetuados est\xc3\xa3o sujeitos \xc3\xa0 confirma\xc3\xa7\xc3\xa3o da disponibilidade de produto no estoque dos vendedores.\n
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\n\n =col-sm-12 cr-typography-body-small-regular cr-color-secondary\x01p\x0cm-0 p-0 mb-1\x12Copyright \xc2\xa9 2000-\x042024N Drogarias On Line Ag\xc3\xaancia de Farm\xc3\xa1cias S.A. - Todos os direitos reservados.\t\n \xa1\x01
Rapamune\xc2\xae (sirolimo) \xc3\xa9 indicado para preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os em pacientes transplantados renais. Recomenda-se que seja utilizado inicialmente em regimes terap\xc3\xaauticos com a ciclosporina e corticosteroides para pacientes adultos e pedi\xc3\xa1tricos acima de 13 anos de idade.
\r\n\r\n
Rapamune\xc2\xae tamb\xc3\xa9m est\xc3\xa1 indicado para tratamento de pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM) em adultos acima de 18 anos de idade. A linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM) \xc3\xa9 uma doen\xc3\xa7a rara e progressiva, que basicamente afeta mulheres jovens no per\xc3\xadodo f\xc3\xa9rtil de sua vida. A doen\xc3\xa7a \xc3\xa9 caracterizada por um crescimento anormal de um tipo especial de c\xc3\xa9lula muscular que invade os tecidos pulmonares. Com o tempo, essas c\xc3\xa9lulas causam a obstru\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pulm\xc3\xb5es, levando a paciente \xc3\xa0 falta de ar e outros sintomas parecidos com os de outras doen\xc3\xa7as pulmonares. Consulte seu m\xc3\xa9dico em caso de d\xc3\xbavidas sobre como Rapamune\xc2\xae funciona ou por que este medicamento foi prescrito para voc\xc3\xaa.
O sirolimo \xc3\xa9 um imunossupressor (medicamento que inibe o sistema imunol\xc3\xb3gico) que, diferentemente de outros imunossupressores, inibe a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular e a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpos. O sirolimo liga-se a um a prote\xc3\xadna chamada mTOR (Mammalian Target of Rapamycin),inibindo sua atividade, e assim suprimindo a prolif era\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas.
\r\n\r\n
O tempo para o medicamento atingir a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa1xima no sangue \xc3\xa9 de aproximadamente 3 horas.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula3\x05false\x0eaccordionBula3(Quais as contraindica\xc3\xa7\xc3\xb5es do Rapamune?"\r\n \x0eaccordionBula3\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xe2\x01
Rapamune\xc2\xae \xc3\xa9 contraindicado a pessoas com alergia conhecida ao sirolimo ou a qualquer um de seus componentes.
\r\n\r\n
Este medicamento \xc3\xa9 contraindicado para menores de 13 anos de idade.
Rapamune\xc2\xae deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Rapamune\xc2\xaepode ser ingerido com ou sem alimentos no entanto, os alimentos podem afetar a quantidade de medicamento que entra em sua corrente sangu\xc3\xadnea. Voc\xc3\xaa deve tomar Rapamune\xc2\xae da mesma forma todos os dias (com ou sem alimentos) aproximadamente no mesmo hor\xc3\xa1rio, conforme orientado por seu m\xc3\xa9dico, para que os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos do medicamento permane\xc3\xa7am est\xc3\xa1veis.
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N\xc3\xa3o tome Rapamune\xc2\xae com suco de grapefruit (pomelo).
\r\n\r\n
O m\xc3\xa9dico respons\xc3\xa1vel pela terapia de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o deve ter todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es necess\xc3\xa1rias para o acompanhamento do paciente.
\r\n\r\n
Pacientes com Risco Imunol\xc3\xb3gico Baixo a Moderado
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Terapia com Rapamune\xc2\xae combinado \xc3\xa0 ciclosporina
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\r\n\t
Em receptores de um primeiro transplante renal, deve-se administrar uma dose de ataque do Rapamune\xc2\xae de 6 mg, uma \xc3\xbanica vez, seguida de dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2 mg por dia, diariamente, juntamente com a ciclosporina e corticosteroides, dois medicamentos que s\xc3\xa3o usados de acordo com o m\xc3\xa9dico do paciente. Nesses pacientes a ciclosporina pode ser retirada entre 2 e 4 meses ap\xc3\xb3s o transplante renal em pacientes com risco imunol\xc3\xb3gico baixo a moderado e a dose de Rapamune\xc2\xae deve ser aumentada, de acordo com o m\xc3\xa9dico do paciente.
\r\n
\r\n\r\n
Rapamune\xc2\xae ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina [Referido como Esquema de Manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de Rapamune\xc2\xae]
\r\n\r\n
\r\n\t
Inicialmente, os pacientes devem receber uma terapia de Rapamune\xc2\xae em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ciclosporina. Entre 1 a 4 meses ap\xc3\xb3s o transplante, a ciclosporina deve progressivamente descontinuada por 4 a 8 semanas e a dose de deve ser ajustada a fim de obter n\xc3\xadveis de concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimos no sangue total. O m\xc3\xa9dico do paciente deve, a seu crit\xc3\xa9rio, ajustar essas doses.
\r\n
\r\n\r\n
Pacientes de Alto Risco Imunol\xc3\xb3gico
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Terapia com Rapamune\xc2\xae em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o
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\r\n\t
Recomenda-se que Rapamune\xc2\xae seja usado em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com tacrolimo e corticosteroides no primeiro ano ap\xc3\xb3s o transplante em pacientes de alto risco.
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Para pacientes que recebem Rapamune\xc2\xae com tacrolimo, a terapia com Rapamune\xc2\xae deve ser iniciada com uma dose de ataque de at\xc3\xa9 10 mg nos dias 1 e 2 ap\xc3\xb3s o transplante. Com in\xc3\xadcio no dia 3, uma dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o inicial de 5 mg/dia deve ser administrada.
\r\n\t
Para pacientes que recebem Rapamune\xc2\xae com ciclosporina, a terapia com Rapamune\xc2\xae deve ser iniciada com uma dose de ataque de at\xc3\xa9 15 mg no dia 1 ap\xc3\xb3s o transplante. Com in\xc3\xadcio no dia 2, uma dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o inicial de 5mg/dia deve ser administrada.
\r\n
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Recomenda-se que Rapamune\xc2\xae seja tomado 4 horas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da ciclosporina.
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Pacientes com LAM
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\r\n\t
Para pacientes com LAM, a dose inicial de Rapamune\xc2\xae deve ser 2 mg (2 comprimidos de 1 mg ou\xc2\xa01 comprimido de 2 mg) por via oral uma vez ao dia. Durante o tratamento, seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 ajustar a dose para manter as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es do medicamento no sangue entre 5-15 ng/mL. N\xc3\xa3o altere a dosagem sem conversar com seu m\xc3\xa9dico primeiro. Voc\xc3\xaa deve continuar tomando Rapamune\xc2\xae pelo tempo indicado pelo seu m\xc3\xa9dico.
\r\n
\r\n\r\n
Na maioria dos pacientes, os ajustes de dose podem ser baseados na simples propor\xc3\xa7\xc3\xa3o:
\r\n\r\n
\r\n\t
Nova dose de Rapamune\xc2\xae = dose atual x (concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o alvo/concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o atual).
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\r\n\r\n
Frequentes ajustes de dose de Rapamune\xc2\xae com base em concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de sirolimo no n\xc3\xa3o-estado de equil\xc3\xadbrio pode levar a superdose ou subdose porque o sirolimo tem meia-vida longa. Uma vez que a dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de Rapamune\xc2\xae \xc3\xa9 ajustada, os pacientes devem continuar na nova dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o por pelo menos 7 a 14 dias antes de um novo ajuste de dose com monitoramento da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o. Uma vez que uma dose est\xc3\xa1vel \xc3\xa9 alcan\xc3\xa7ada, a monitoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica deve ser realizada pelo menos a cada tr\xc3\xaas meses.
\r\n\r\n
\xc3\x89 importante que voc\xc3\xaa informe o seu m\xc3\xa9dico como voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 sentindo durante o seu tratamento com Rapamune\xc2\xae.
\r\n\r\n
Caso tenha tomado mais Rapamune\xc2\xae do que deveria, consulte seu m\xc3\xa9dico ou dirija-se a um hospital imediatamente. Leve sempre com voc\xc3\xaa o frasco do medicamento, mesmo que esteja vazio.
\r\n\r\n
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula14\x05false\x0faccordionBula147O que devo fazer quando me esquecer de usar o Rapamune?"\r\n \x0faccordionBula14\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x8f\x05
Caso tenha se esquecido de tomar Rapamune\xc2\xae, tome-o assim que se lembrar, a menos que precise tomar a sua dose de ciclosporina durante as pr\xc3\xb3ximas 4 horas. Neste caso, n\xc3\xa3o tome a dose em falta d o Rapamune\xc2\xae mas continue a tomar os seus medicamentos como de costume. N\xc3\xa3o tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida e tome sempre Rapamune\xc2\xae e a ciclosporina com um intervalo de aproximadamente 4 horas.
\r\n\r\n
Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico, ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula5\x05false\x0eaccordionBula5+Quais cuidados devo ter ao usar o Rapamune?"\r\n \x0eaccordionBula5\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x8f-
Este medicamento foi prescrito somente para voc\xc3\xaa. N\xc3\xa3o compartilhe Rapamune\xc2\xae (sirolimo) com ningu\xc3\xa9m, mesmo se eles apresentarem sintomas semelhantes aos seus.
\r\n\r\n
Antes de iniciar o tratamento com Rapamune\xc2\xae, informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa tem n\xc3\xadveis elevados de colesterol ou triglicer\xc3\xaddeos no sangue.
\r\n\r\n
Antes de iniciar o tratamento com Rapamune\xc2\xae, informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa ou algu\xc3\xa9m de sua fam\xc3\xadlia tem c\xc3\xa2ncer de pele.
\r\n\r\n
Informe seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa tem ou teve problemas no f\xc3\xadgado ou alguma doen\xc3\xa7a que possa ter afetado este \xc3\xb3rg\xc3\xa3o, j\xc3\xa1 que isto pode alterar a dose de Rapamune\xc2\xae.
\r\n\r\n
O uso de medica\xc3\xa7\xc3\xa3o imunossupressora (que diminui as defesas do corpo) pode causar um aumento na chance de desenvolver infec\xc3\xa7\xc3\xb5es e poss\xc3\xadvel risco de linfoma (um tipo de c\xc3\xa2ncer). Apenas os m\xc3\xa9dicos com experi\xc3\xaancia em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar Rapamune\xc2\xae. O m\xc3\xa9dico respons\xc3\xa1vel pela terapia de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o deve ter todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es necess\xc3\xa1rias p ara o acompanhamento do paciente.
\r\n\r\n
Medicamentos imunossupressores podem diminuir a capacidade de defesa do seu organismo, podendo aumentar o risco de desenvolver c\xc3\xa2ncer dos tecidos linfoides ou de pele.
\r\n\r\n
Os pacientes devem ser avisados que a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 luz do sol e aos raios UV somente deve ser feita se estiverem vestindo roupas que os protejam e se estiverem usando protetor solar com um alto fator de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o devido a o risco aumentado de c\xc3\xa2ncer de pele.
\r\n\r\n
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar M\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
Se voc\xc3\xaa apresentou tonturas durante o tratamento com Rapamune\xc2\xae , n\xc3\xa3o deve conduzir ve\xc3\xadculos ou operar m\xc3\xa1quinas, pois sua habilidade e aten\xc3\xa7\xc3\xa3o podem estar prejudicadas.
\r\n\r\n
Ainda n\xc3\xa3o foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar m\xc3\xa1quinas. Portanto, os pacientes em uso de Rapamune\xc2\xae devem ser advertidos para n\xc3\xa3o dirigir ve\xc3\xadculos ou operar m\xc3\xa1quinas.
\r\n\r\n
Gravidez e Lacta\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Informe seu m\xc3\xa9dico a ocorr\xc3\xaancia de gravidez na vig\xc3\xaancia do tratamento ou ap\xc3\xb3s o seu t\xc3\xa9rmino. Informe seu m\xc3\xa9dico se est\xc3\xa1 amamentando.
\r\n\r\n
\xc3\x89 necess\xc3\xa1rio usar m\xc3\xa9todos contraceptivos eficazes antes do in\xc3\xadcio, durante e por 12 semanas ap\xc3\xb3s o t\xc3\xa9rmino do tratamento com Rapamune\xc2\xae . Em caso de d\xc3\xbavida, consulte seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica ou do cirurgi\xc3\xa3o-dentista. Informe imediatamente o seu m\xc3\xa9dico em caso de suspeita de gravidez.
\r\n\r\n
Uso em pacientes pedi\xc3\xa1tricos
\r\n\r\n
O uso em pacientes pedi\xc3\xa1tricos acima de 13 anos de idade \xc3\xa9 permitido apenas para preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os em pacientes transplantados renais.
\r\n\r\n
Para o tratamento de pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM), o uso \xc3\xa9 permitido em adultos a partir de 18 anos de idade.
\r\n\r\n
Durante o tratamento com Rapamune\xc2\xae\n
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente se voc\xc3\xaa:
\r\n\r\n
\r\n\t
Apresentar qualquer um dos seguintes sintomas ou se algu\xc3\xa9m pr\xc3\xb3ximo a voc\xc3\xaa perceber que voc\xc3\xaa tem algum destes sintomas: incha\xc3\xa7o do rosto, olhos ou boca; dificuldade para respirar ou chiado; aperto na garganta; dor ou aperto no peito; tontura ou desmaio; erup\xc3\xa7\xc3\xa3o ou descama\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele (estes s\xc3\xa3o sinais de rea\xc3\xa7\xc3\xa3o al\xc3\xa9rgica grave);
\r\n\t
Apresentar qualquer um dos seguintes sintomas ou se algu\xc3\xa9m pr\xc3\xb3ximo a voc\xc3\xaa perceber que voc\xc3\xaa tem algum destes sintomas: confus\xc3\xa3o ou dificuldade de racioc\xc3\xadnio, perda de equil\xc3\xadbrio ou dificuldade ao andar, falta de jeito, dificuldade ao falar, diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da for\xc3\xa7a ou ter fraqueza em um lado do seu corpo, vis\xc3\xa3o turva e/ou perda da vis\xc3\xa3o (estes s\xc3\xa3o sinais de leucoencefalopatia multifocal progressiva);
\r\n\t
Apresentar tosse nova ou piorada, falta de ar, dificuldade para respirar ou quaisquer novos problemas respirat\xc3\xb3rios (nesse caso, seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 interromper o tratamento com Rapamune\xc2\xae ou diminuir sua dose);
\r\n\t
Apresentar hematomas e/ou sangramentos inesperados (sinais de problemas de coagula\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea).
\r\n
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: Este medicamento cont\xc3\xa9m A\xc3\xa7\xc3\xbacar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: Este medicamento cont\xc3\xa9m corantes que podem, eventualmente, causar rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas.
\r\n\r\n
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos prim\xc3\xa1rios de tuberculose. Os m\xc3\xa9dicos que acompanham pacientes sob imunossupress\xc3\xa3o devem estar alertas quanto \xc3\xa0 possibilidade de surgimento de doen\xc3\xa7a ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagn\xc3\xb3stico precoce e tratamento.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula8\x05false\x0eaccordionBula8@Quais as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas e os efeitos colaterais do Rapamune?"\r\n \x0eaccordionBula8\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x9d\x82\x01
Como os demais medicamentos, Rapamune\xc2\xae pode ter efeitos adversos. Por\xc3\xa9m, uma vez que o Rapamune \xc2\xae \xc3\xa9 tomado em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com outros medicamentos, os efeitos adversos n\xc3\xa3o podem ser sempre atribu\xc3\xaddos, com absoluta certeza, ao Rapamune\xc2\xae .
\r\n\r\n
Eventos adversos na profilaxia da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os em pacientes transplantados renais
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\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o f\xc3\xbangica, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o viral, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o bacteriana, herpes simples, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o do trato urin\xc3\xa1rio, trombocitopenia (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas de coagula\xc3\xa7\xc3\xa3o do sangue: plaquetas), anemia (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da quantidade de c\xc3\xa9lulas vermelhas do sangue: hem\xc3\xa1cias), leucopenia (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas de defesa no sangue: leuc\xc3\xb3citos), hipocalemia (n\xc3\xadveis baixos de pot\xc3\xa1ssio no sangue), hipofosfatemia (n\xc3\xadveis baixos de fosfato no sangue), hiperlipidemia [incluindo hipercolesterolemia (n\xc3\xadvel de colesterol alto)], hiperglicemia (n\xc3\xadveis altos de glicose no sangue), hipertrigliceridemia (n\xc3\xadveis aumentados de triglic\xc3\xa9rides no sangue), reten\xc3\xa7\xc3\xa3o de l\xc3\xadquidos, diabetes mellitus, dor de cabe\xc3\xa7a, taquicardia (acelera\xc3\xa7\xc3\xa3o dos batimentos card\xc3\xadacos), hipertens\xc3\xa3o (press\xc3\xa3o alta), linfocele, dor abdominal, constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o (pris\xc3\xa3o de ventre), diarreia, n\xc3\xa1usea, rash (erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea), acne, artralgia (dor nas articula\xc3\xa7\xc3\xb5es), protein\xc3\xbaria (aumento de prote\xc3\xadna na urina e/ou elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadnas na urina), dist\xc3\xbarbio menstrual [incluindo amenorreia (aus\xc3\xaancia de menstrua\xc3\xa7\xc3\xa3o) e menorragia (menstrua\xc3\xa7\xc3\xa3o longa ou intensa)], cicatriza\xc3\xa7\xc3\xa3o prejudicada, edema (incha\xc3\xa7o), edema perif\xc3\xa9rico (incha\xc3\xa7o nas extremidades do corpo), pirexia (febre), dor, teste de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica anormal (incluindo enzimas hep\xc3\xa1ticas: alanina aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada), creatinina sangu\xc3\xadnea aumentada (subst\xc3\xa2ncia eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que h\xc3\xa1 algum problema no funcionamento dos rins), lactato desidrogenase sangu\xc3\xadnea aumentado (DHL \xe2\x80\x93 enzima do f\xc3\xadgado e dos m\xc3\xbasculos).
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sepse (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o generalizada), pielonefrite (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o dos rins), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por citomegalov\xc3\xadrus, herpes zoster, carcinoma de c\xc3\xa9lulas escamosas da pele (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), carcinoma de c\xc3\xa9lulas basais (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), s\xc3\xadndrome hemol\xc3\xadtico-ur\xc3\xaamica (doen\xc3\xa7a grave caracterizada por diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o dos rins, anemia e diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o das plaquetas \xe2\x80\x93 respons\xc3\xa1veis pela coagula\xc3\xa7\xc3\xa3o do sangue), neutropenia (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o de um tipo de c\xc3\xa9lula de defesa no sangue: neutr\xc3\xb3filos), hipersensibilidade (incluindo angioedema [incha\xc3\xa7o das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem al\xc3\xa9rgica], rea\xc3\xa7\xc3\xa3o anafil\xc3\xa1tica e rea\xc3\xa7\xc3\xa3o anafilactoide), derrame peric\xc3\xa1rdico (ac\xc3\xbamulo de l\xc3\xadquido na membrana que envolve o cora\xc3\xa7\xc3\xa3o), trombose venosa (incluindo trombose venosa profunda), embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulm\xc3\xa3o por um co\xc3\xa1gulo), pneumonite, derrame pleural, epistaxe (sangramento nasal), pancreatite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o do p\xc3\xa2ncreas), estomatite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o da mucosa da boca), ascite (ac\xc3\xbamulo de l\xc3\xadquido no abd\xc3\xb4men), osteonecrose (morte de c\xc3\xa9lulas \xc3\xb3sseas), cisto ovariano.
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por micobact\xc3\xa9rias (incluindo tuberculose), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus Epstein-Barr, linfoma (c\xc3\xa2ncer que se origina nos linfonodos: g\xc3\xa2nglios), melanoma maligno (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), dist\xc3\xbarbio linfoproliferativo p\xc3\xb3s-transplante\xc2\xa0(tipo de c\xc3\xa2ncer do sistema linfoide), pancitopenia (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o de todas as c\xc3\xa9lulas do sangue), p\xc3\xbarpura trombocitop\xc3\xaanica tromb\xc3\xb3tica, linfedema (incha\xc3\xa7o causado por dist\xc3\xbarbio no sistema linfoide), hemorragia pulmonar (perda excessiva de sangue nos pulm\xc3\xb5es), dermatite esfoliativa (descama\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele), s\xc3\xadndrome nefr\xc3\xb3tica (doen\xc3\xa7a das c\xc3\xa9lulas renais que gera perda de prote\xc3\xadna), glomeruloesclerose segmentar focal (dist\xc3\xbarbio que acomete os glom\xc3\xa9rulos do rim).
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): proteinose alveolar, vasculite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o da parede de um vaso sangu\xc3\xadneo) de hipersensibilidade.
\r\n\t
Frequ\xc3\xaancia n\xc3\xa3o conhecida (n\xc3\xa3o pode ser estimada a partir dos dados dispon\xc3\xadveis): carcinoma neuroend\xc3\xb3crino da pele (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), s\xc3\xadndrome de encefalopatia posterior revers\xc3\xadvel*.
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): infec\xc3\xa7\xc3\xa3o viral; infec\xc3\xa7\xc3\xa3o bacteriana, leucopenia (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas de defesa no sangue: leuc\xc3\xb3citos), hiperlipidemia [incluindo hipercolesterolemia (n\xc3\xadvel de colesterol alto)], dor de cabe\xc3\xa7a, epistaxe (sangramento nasal), estomatite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o da mucosa da boca), diarreia, n\xc3\xa1usea, dor abdominal, acne, dermatite esfoliativa (descama\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele), dist\xc3\xbarbio menstrual [incluindo amenorreia (aus\xc3\xaancia de menstrua\xc3\xa7\xc3\xa3o) e menorragia (menstrua\xc3\xa7\xc3\xa3o longa ou intensa)], dor, edema perif\xc3\xa9rico (incha\xc3\xa7o nas extremidades do corpo), teste de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica anormal (incluindo enzimas hep\xc3\xa1ticas: alanina aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada), redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de peso n\xc3\xa3o intencional, fadiga (cansa\xc3\xa7o), dor no peito, tontura, dispneia (falta de ar), nasofaringite (resfriado), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o do trato respirat\xc3\xb3rio superior (gripe), mialgia (dor muscular) e tosse.
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infec\xc3\xa7\xc3\xa3o do trato urin\xc3\xa1rio, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o f\xc3\xbangica, herpes simples, herpes zoster, carcinoma de c\xc3\xa9lulas basais (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), anemia, hipertrigliceridemia (n\xc3\xadveis aumentados de triglic\xc3\xa9rides no sangue), hiperglicemia (n\xc3\xadveis altos de glicose no sangue), hipocalemia (n\xc3\xadveis baixos de pot\xc3\xa1ssio no sangue), efus\xc3\xa3o peric\xc3\xa1rdica (excesso de liquido em camada em volta do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o), taquicardia (acelera\xc3\xa7\xc3\xa3o dos batimentos card\xc3\xadacos), hipertens\xc3\xa3o (press\xc3\xa3o alta), trombose venosa (incluindo trombose venosa profunda), constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o (pris\xc3\xa3o de ventre), rash, protein\xc3\xbaria (aumento de prote\xc3\xadna na urina e/ou elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadnas na urina), pirexia (febre), edema (incha\xc3\xa7o), lactato desidrogenase sangu\xc3\xadnea aumentado (DHL \xe2\x80\x93 enzima do f\xc3\xadgado e dos m\xc3\xbasculos), doen\xc3\xa7a periodontal (gengivite), desordem dental (doen\xc3\xa7a nos dentes), gastrite, distens\xc3\xa3o abdominal (barriga inchada), dor abdominal superior (dor na barriga), queilite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o nos l\xc3\xa1bios), \xc3\xbalcera bucal (\xc3\xbalcera na boca), desordem oral (doen\xc3\xa7a na boca), dor oral (dor na boca), desordem na gl\xc3\xa2ndula salivar, desconforto no peito, dor no flanco (dor na parte superior da barriga), dor, n\xc3\xb3dulo, alergia mic\xc3\xb3tica (alergia por micose), alergia sazonal (alergia em determinada \xc3\xa9poca do ano), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por bact\xc3\xa9ria Clostridium, faringite bacteriana (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o de garganta por bact\xc3\xa9ria), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por bact\xc3\xa9ria Stafilococcus, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por fungo Candida, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por fungos, candid\xc3\xadase oral (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o na boca por fungo Candida), gastroenterite (diarreia infecciosa), carb\xc3\xbanculo (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o na pele), laringite (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o na laringe), otite externa (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o no ouvido externo), pneumonia (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o nos pulm\xc3\xb5es), herpes genital (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por Herpes nos genitais), herpes zoster (doen\xc3\xa7a causada por v\xc3\xadrus que causa bolhas dolorosas em uma \xc3\xa1rea localizada da pele), dermatite de contato (tipo de alergia de pele), mordida por animal, mordida por artr\xc3\xb3pode (mordida por animal invertebrado), queimadura t\xc3\xa9rmica (queimadura por calor), aumento da lactato desidrogenase no sangue (aumento de enzima DHL no sangue), colonoscopia anormal: aumento na contagem de eosin\xc3\xb3filos (aumento na contagem de c\xc3\xa9lulas de defesa eosin\xc3\xb3filos no sangue), volume m\xc3\xa9dio de c\xc3\xa9lula anormal, contagem de c\xc3\xa9lula de defesa neutr\xc3\xb3filo, redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na contagem de neutr\xc3\xb3filos (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na contagem de c\xc3\xa9lulas de\xc2\xa0defesa neutr\xc3\xb3filos no sangue), aumento na contagem de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue, aumento na bilirrubina no sangue, aumento no colesterol no sangue, aumento nas lipoprote\xc3\xadnas de baixa densidade (aumento do tipo de colesterol de baixa densidade no sangue), aumento no di\xc3\xb3xido de carbono, presen\xc3\xa7a da subst\xc3\xa2ncia de corpo cet\xc3\xb4nico na urina, aumento na creatinina no sangue, an\xc3\xa1lise anormal da urina (exame de urina alterado), volume expirat\xc3\xb3rio for\xc3\xa7ado, aumento na quantidade de ferro no sangue, acidose (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do pH do sangue), flutua\xc3\xa7\xc3\xa3o de peso (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de peso), hipernatremia (aumento do s\xc3\xb3dio no sangue), hipocalemia (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do pot\xc3\xa1ssio do sangue), hipoglicemia (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da glicose do sangue), hiperlipidemia (aumento do colesterol no sangue), defici\xc3\xaancia de vitamina D, osteoporose (doen\xc3\xa7a que reduz a densidade e massa dos ossos), artrite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o de articula\xc3\xa7\xc3\xa3o), artropatia (doen\xc3\xa7a articular), frouxid\xc3\xa3o nas articula\xc3\xa7\xc3\xb5es, rigidez nas articula\xc3\xa7\xc3\xb5es, dor no peitoral musculoesquel\xc3\xa9tico (dor muscular no peito), dor musculoesquel\xc3\xa9tica (dor muscular), dor no pesco\xc3\xa7o, p\xc3\xb3lipo no intestino grosso, dor de cabe\xc3\xa7a do sinus (dor de cabe\xc3\xa7a), comprometimento da mem\xc3\xb3ria, tremor, disgeusia (perda de paladar), neuralgia intercostal (dor devido les\xc3\xa3o do nervo intercostal), mucosa de parestesia (formigamento de mucosa), sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de ard\xc3\xaancia na pele, mononeuropatia (doen\xc3\xa7a que afeta um nervo), neuropatia sensorial perif\xc3\xa9rica (doen\xc3\xa7a que afeta os nervos de sensibilidade), agita\xc3\xa7\xc3\xa3o, dor renal, incontin\xc3\xaancia urin\xc3\xa1ria (perda involunt\xc3\xa1ria de urina), nefrolit\xc3\xadase (pedra nos rins), hemorragia uterina (sangramento do \xc3\xbatero), corrimento vaginal, hipertens\xc3\xa3o pulmonar (aumento da press\xc3\xa3o arterial pulmonar), aspira\xc3\xa7\xc3\xa3o, hipercapnia (aumento do g\xc3\xa1s carb\xc3\xb4nico no sangue arterial), descolora\xc3\xa7\xc3\xa3o de corrimento nasal, estertores (som anormal como roncos durante a respira\xc3\xa7\xc3\xa3o), rinorreia (secre\xc3\xa7\xc3\xa3o nasal), s\xc3\xadndrome da tosse das vias a\xc3\xa9reas superiores, faringite bacteriana (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o de garganta por bact\xc3\xa9ria), amigdalite (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o de garganta), congest\xc3\xa3o nasal, urtic\xc3\xa1ria (coceira), pele seca, escoria\xc3\xa7\xc3\xb5es, m\xc3\xa1cula (mancha na pele), p\xc3\xa1pula (bolha na pele), rea\xc3\xa7\xc3\xa3o fotossens\xc3\xadvel (rea\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele por sol), rash cut\xc3\xa2neo eritematoso (les\xc3\xa3o na pele vermelha), erup\xc3\xa7\xc3\xa3o papular (bolha), fibrose na pele, les\xc3\xa3o na pele, hemorragia de \xc3\xbalcera da pele, alopecia (calv\xc3\xadcie), varia\xc3\xa7\xc3\xb5es na cor do cabelo, telangiectasia (veias em formato de aranhas na pele), cirurgia ocular a laser, trombose (forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de co\xc3\xa1gulo em veia).
\r\n
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento que possui nova indica\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica no pa\xc3\xads e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula13\x05false\x0faccordionBula13\x1bApresenta\xc3\xa7\xc3\xb5es do Rapamune"\r\n \x0faccordionBula13\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x8a\x02
Dr\xc3\xa1gea
\r\n\r\n
\r\n\t
1 mg em embalagem contendo 60 dr\xc3\xa1geas;
\r\n\t
2 mg em embalagem contendo 30 dr\xc3\xa1geas.
\r\n
\r\n\r\n
Via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o: uso oral.
\r\n\r\n
Uso adulto e pedi\xc3\xa1trico acima de 13 anos.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula4\x05false\x0eaccordionBula4 Qual a composi\xc3\xa7\xc3\xa3o do Rapamune?"\r\n \x0eaccordionBula4\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xac\x06
Cada dr\xc3\xa1gea de Rapamune\xc2\xae 1 mg ou 2 mg cont\xc3\xa9m:
\r\n\r\n
1 mg ou 2 mg de sirolimo, respectivamente.
\r\n\r\n
Excipientes: lactose monoidratada, macrogol, estearato de magn\xc3\xa9sio, talco, monoleato de glicerila, goma laca, sulfato de c\xc3\xa1lcio anidro, celulose microcristalina, sacarose, di\xc3\xb3xido de tit\xc3\xa2nio, polox\xc3\xa2mer, povidona, racealfatocoferol (vitamina E), cera de carna\xc3\xbaba, ess\xc3\xaancias minerais inodoras, tinta Opacode vermelha, propilenoglicol, \xc3\xb3xido de ferro amarelo (para dr\xc3\xa1geas 2 mg) e \xc3\xb3xido de ferro marrom (para dr\xc3\xa1geas 2 mg).
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula9\x05false\x0eaccordionBula9SSuperdose: o que acontece se tomar uma dose do Rapamune maior do que a recomendada?"\r\n \x0eaccordionBula9\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xe7\x06
A experi\xc3\xaancia com superdose \xc3\xa9 limitada. Em geral, os efeitos adversos de superdose s\xc3\xa3o compat\xc3\xadveis com os anteriormente descritos. Com base nas caracter\xc3\xadsticas do Rapamune \xc2\xae \xc3\xa9 de se esperar que n\xc3\xa3o seja dialis\xc3\xa1vel (retirado do sangue pela t\xc3\xa9cnica de di\xc3\xa1lise) em grandes quantidades.
\r\n\r\n
Procure imediatamente seu m\xc3\xa9dico ou hospital se voc\xc3\xaa tomar acidentalmente mais Rapamune\xc2\xae do que o m\xc3\xa9dico prescreveu. Voc\xc3\xaa deve mostrar a caixa de Rapamune\xc2\xae. Um tratamento m\xc3\xa9dico pode ser necess\xc3\xa1rio.
\r\n\r\n
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula11\x05false\x0faccordionBula11SIntera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa: quais os efeitos de tomar Rapamune com outros rem\xc3\xa9dios?"\r\n \x0faccordionBula11\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x83/
Rapamune\xc2\xae pode interagir com outros medicamentos. Pode ser necess\xc3\xa1rio modificar a dose de Rapamune\xc2\xae . \xc3\x89 importante que voc\xc3\xaa mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos (com e sem prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica) que voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos diet\xc3\xa9ticos. Voc\xc3\xaa deve levar esta lista com voc\xc3\xaa cada vez que visitar o m\xc3\xa9dico ou se voc\xc3\xaa for internado em um hospital. Esta lista tamb\xc3\xa9m \xc3\xa9 uma informa\xc3\xa7\xc3\xa3o importante para levar com voc\xc3\xaa em caso de emerg\xc3\xaancias.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico antes de tomar Rapamune\xc2\xae se estiver tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, especialmente:
Esses medicamentos devem ser evitados durante seu tratamento com Rapamune\xc2\xae . Se estiver tomando qualquer um deles seu m\xc3\xa9dico pode ajustar a dose ou prescrever um medicamento diferente.
\r\n\r\n
Os pacientes que recebem Rapamune\xc2\xae e ciclosporina e/ ou inibidores de H MG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomi\xc3\xb3lise (quebra das fibras musculares).
\r\n\r\n
Os pacientes que recebem Rapamune\xc2\xae e inibidores de calcineurina podem desenvolver s\xc3\xadndrome hemol\xc3\xadtica ur\xc3\xaamica (SHU -insufici\xc3\xaancia renal progressiva, anemia por destrui\xc3\xa7\xc3\xa3o dos gl\xc3\xb3bulos vermelhos e pla queta s e les\xc3\xa3o das paredes dos vasos sangu\xc3\xadneos), purpura trombocitop\xc3\xaanica tromb\xc3\xb3tica (PTT - doen\xc3\xa7a dos capilares com aumento da agrega\xc3\xa7\xc3\xa3o plaquet\xc3\xa1ria) e microangiopatia tromb\xc3\xb3tica (MAT \xe2\x80\x93 trombose de a rter\xc3\xadolas e capilares associada a dano de endot\xc3\xa9lio).
\r\n\r\n
Vacina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Se voc\xc3\xaa precisar receber uma vacina enquanto estiver tomando Rapamune\xc2\xae , consulte seu m\xc3\xa9dico antes. Durante o tratamento com Rapamune\xc2\xae , a vacina\xc3\xa7\xc3\xa3o pode ser menos eficaz. O uso de vacinas com microrganismos vivos atenuados deve ser evitado, incluindo vacinas contra sarampo, caxumba, rub\xc3\xa9ola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela (catapora) e febre tifoide.
\r\n\r\n
Alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A ingest\xc3\xa3o concomitante (ao mesmo tempo) de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Rapamune\xc2\xae dr\xc3\xa1geas. Assim, deve-se escolher por administrar o Rapamune\xc2\xae sempre com ou sem alimentos. Desta forma, podemos manter o n\xc3\xadvel sangu\xc3\xadneo mais est\xc3\xa1vel.
\r\n\r\n
O suco de grapefruit (pomelo) interfere no metabolismo do medicamento. Esse suco n\xc3\xa3o deve ser administrado com Rapamune\xc2\xae dr\xc3\xa1geas.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para sua sa\xc3\xbade.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula15\x05false\x0faccordionBula15>Intera\xc3\xa7\xc3\xa3o Aliment\xc3\xadcia: posso usar o Rapamune com alimentos?"\r\n \x0faccordionBula15\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xaf\x04
A ingest\xc3\xa3o concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas. Portanto, deve-se optar pela administra\xc3\xa7\xc3\xa3o do Sirolimo consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de n\xc3\xadvel sangu\xc3\xadneo.
\r\n\r\n
O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do f\xc3\xa1rmaco dos enter\xc3\xb3citos do intestino delgado mediado pela P-gp. Esse suco n\xc3\xa3o deve ser administrado com Sirolimo dr\xc3\xa1geas.\xc2\xa0
\r\n\r\n\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula16\x05false\x0faccordionBula16)Qual a a\xc3\xa7\xc3\xa3o da subst\xc3\xa2ncia do Rapamune?"\r\n \x0faccordionBula16\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xc5\xc2\x03
Resultados de Efic\xc3\xa1cia
\r\n\r\n\r\n
Profilaxia da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os
\r\n\r\n
Avaliaram-se a seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Sirolimo na preven\xc3\xa7\xc3\xa3o de epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multic\xc3\xaantricos e controlados. Esses estudos compararam dois n\xc3\xadveis de dose de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou placebo, administrados em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o a ciclosporina e corticosteroides. O estudo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados setecentos e dezenove (719) pacientes ap\xc3\xb3s o transplante; 284 foram randomizados para receber Sirolimo 2 mg/dia, 274 para Sirolimo 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O estudo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao controle placebo foi conduzido na Austr\xc3\xa1lia, Canad\xc3\xa1, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados quinhentos e setenta e seis (576) pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Sirolimo 2 mg/dia, 219 para Sirolimo 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da efic\xc3\xa1cia como a primeira ocorr\xc3\xaancia de epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda (confirmada por bi\xc3\xb3psia), perda de enxerto ou \xc3\xb3bito.
\r\n\r\n
As an\xc3\xa1lises prim\xc3\xa1rias de efic\xc3\xa1cia desses estudos demonstraram que Sirolimo, em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incid\xc3\xaancia de falha da efic\xc3\xa1cia ap\xc3\xb3s 6 meses de transplante em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a azatioprina e placebo. A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da incid\xc3\xaancia de primeiro epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda (RA) confirmada por bi\xc3\xb3psia em pacientes tratados com Sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos grupos controle incluiu redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de todos os graus.
\r\n\r\n
As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram desfechos coprim\xc3\xa1rios, ap\xc3\xb3s 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Sirolimo e com o tratamento comparador.
\r\n\r\n
No estudo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por ra\xc3\xa7a dentro do centro, a falha da efic\xc3\xa1cia foi semelhante para Sirolimo 2 mg/dia e menor para Sirolimo 5 mg/dia em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), n\xc3\xa3o estratificado prospectivamente por ra\xc3\xa7a, a falha da efic\xc3\xa1cia foi semelhante para as duas doses de Sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo em pacientes negros.
\r\n\r\n
a: Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteroides.
\r\n\r\n
A m\xc3\xa9dia da taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular (TFG) um ano ap\xc3\xb3s o transplante foi calculada pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell para todos os indiv\xc3\xadduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina s\xc3\xa9rica no m\xc3\xaas 12. Nos dois estudos, a TFG m\xc3\xa9dia, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Sirolimo do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG m\xc3\xa9dia um ano ap\xc3\xb3s o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia do que nos que n\xc3\xa3o apresentaram nenhum epis\xc3\xb3dio.
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Sirolimo como esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o foram avaliadas ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses ap\xc3\xb3s o transplante renal. Em um estudo randomizado, multic\xc3\xaantrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austr\xc3\xa1lia, Canad\xc3\xa1 e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos. Todos os pacientes neste estudo receberam a formula\xc3\xa7\xc3\xa3o dr\xc3\xa1geas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Sirolimo, ciclosporina e corticosteroides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padr\xc3\xa3o nos primeiros 3 meses ap\xc3\xb3s o transplante (per\xc3\xadodo pr\xc3\xa9-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Sirolimo foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima de Sirolimo no sangue total (16 a 24 ng/mL at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 12, depois 12 a 20 ng/mL at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Sirolimo e ciclosporina ou terapia com Sirolimo em esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o incluiu aus\xc3\xaancia de epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda de Grau 3 dos crit\xc3\xa9rios de Banff ou rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o vascular nas 4 semanas anteriores \xc3\xa0 randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento; creatinina s\xc3\xa9rica < 4,5 mg/dL e fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opini\xc3\xa3o do investigador). O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi sobrevida do enxerto em 12 meses ap\xc3\xb3s o transplante. Os desfechos secund\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1cia foram a taxa de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia, sobrevida do paciente, incid\xc3\xaancia de falha de efic\xc3\xa1cia (definida como a primeira ocorr\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia, perda de enxerto ou \xc3\xb3bito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorr\xc3\xaancia de descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o, rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda, perda de enxerto ou \xc3\xb3bito).
\r\n\r\n
Com base na an\xc3\xa1lise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferen\xc3\xa7a crescente na sobrevida do enxerto e na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal, bem como uma press\xc3\xa3o arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indiv\xc3\xadduos do grupo tratado com Sirolimo e ciclosporina.
\r\n\r\n
Quando o protocolo foi alterado, todos os indiv\xc3\xadduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.
\r\n\r\n
A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas an\xc3\xa1lises (incluindo e excluindo a perda para seguimento):
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
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Sobrevida do paciente e do enxerto (%): Ap\xc3\xb3s retirada da Ciclosporinaa
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\r\n\t\t\t
Par\xc3\xa2metro
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\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo com ciclosporina (n = 215)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo ap\xc3\xb3s retirada da ciclosporina (n = 215)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida do Enxerto
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 12b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95,3c [95,3]d\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97,2 [97,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 24
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
91,6 [91,6]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
94,0 [94,0]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 36e
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
87,0 [88,4]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
91,6 [92,6]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 48
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
75,3 [84,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
86,0 [91,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 60
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
67,9 [83,3]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
80,0 [88,4]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida do Paciente
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97,2 [97,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
98,1 [98,1]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 24
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
94,4 [94,9]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95,8 [96,3]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 36e
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
91,6 [94,4]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
94,0 [96,3]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 48
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
78,6 [91,6]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
86,5 [95,3]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 60
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
68,8 [90,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
80,9 [93,0]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. \r\nb: Desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia. \r\nc: Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento. \r\nd: Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento \r\ne: Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o prevista inicial do estudo.
\r\n\r\n
A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia aos 12 e 60 meses. Houve uma diferen\xc3\xa7a significativa na primeira rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o comprovada por bi\xc3\xb3psia entre os dois grupos ap\xc3\xb3s a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o at\xc3\xa9 12 meses. No entanto, no m\xc3\xaas 60, a diferen\xc3\xa7a entre os dois grupos n\xc3\xa3o foi significativa (6,5% versus 10,2%, respectivamente). A maioria das rejei\xc3\xa7\xc3\xb5es agudas p\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o ocorreu nos primeiros 3 meses ap\xc3\xb3s a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Incid\xc3\xaancia de primeira rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia (%) por grupo de tratamento aos 60 meses: Ap\xc3\xb3s retirada da ciclosporinaa,b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Per\xc3\xadodo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo com ciclosporina (n = 215)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia Sirolimo ap\xc3\xb3s retirada da ciclosporina (n = 215)
P\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o de 12 a 60 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2,3
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
P\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o at\xc3\xa9 60 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6,5
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
10,2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Total aos 60 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15,8
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
20,5
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. \r\nb: Todos os pacientes receberam corticosteroides. \r\nc: A randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o ocorreu aos 3 meses + 2 semanas.
\r\n\r\n
A tabela a seguir resume a TFG m\xc3\xa9dia calculada ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxas de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular calculadas (mL/min) pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses. P\xc3\xb3s-transplante: ap\xc3\xb3s a retirada de ciclosporinaa,b,c
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Par\xc3\xa2metro
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo com ciclosporina
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo ap\xc3\xb3s retirada da ciclosporina
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 12
\r\n\t\t\t
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\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
53,2 + 1,5 n = 208
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
59,3 + 1,5 n = 203
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
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\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 24
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
48,4 + 1,7 n = 203
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
58,4 + 1,6 n = 201
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 36
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
47,0 + 1,8 n = 196
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
58,5 + 1,9 n = 199
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 48
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
43,5 + 2,0 n = 185
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
58,1 + 2,0 n = 187
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 60
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
42,7 + 2,2 n = 176
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
58,0 + 2,1 n = 193
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. \r\nb: Pacientes que apresentaram perda do enxerto foram inclu\xc3\xaddos na an\xc3\xa1lise com TFG ajustada em 0,0. \r\nc: Todos os pacientes receberam corticosteroides.
\r\n\r\n
A TFG m\xc3\xa9dia aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Sirolimo em esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o da ciclosporina. No m\xc3\xaas 60, os pacientes com rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda a qualquer momento ap\xc3\xb3s o transplante apresentaram TFG m\xc3\xa9dia calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Sirolimo em esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o a ciclosporina.
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia da convers\xc3\xa3o de inibidores de calcineurina (CNI) para Sirolimo foram avaliadas na manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes submetidos a transplante renal. Este estudo randomizado, multic\xc3\xaantrico e controlado, foi conduzido em 111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e trinta (830) pacientes foram inclu\xc3\xaddos e estratificados pela taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular calculada na baseline (TFG, 20-40 mL/min versus maior que 40 mL/min). A inclus\xc3\xa3o no grupo de pacientes com TFG calculado no baseline como menor de 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequil\xc3\xadbrio nos eventos de seguran\xc3\xa7a.
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Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal (6-120 meses ap\xc3\xb3s o transplante) que fizeram a convers\xc3\xa3o de inibidores de calcineurina para Sirolimo, com pacientes que continuaram a receber inibidores de calcineurina. Medicamentos imunossupressores concomitantes inclu\xc3\xadram micofenolato mofetil (MMF), azatioprina (AZA) e corticosteroides. Sirolimo foi iniciado com uma dose de ataque \xc3\xbanica de 12-20 mg, ap\xc3\xb3s o qual foi ajustada para atingir a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o alvo basal de 8-20 ng/mL (m\xc3\xa9todo cromatogr\xc3\xa1fico) de sirolimo no sangue total. O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi a TFG calculada 12 meses ap\xc3\xb3s a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o. Os desfechos secund\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1cia inclu\xc3\xadram rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia, perda do enxerto e morte. A inclus\xc3\xa3o no grupo de pacientes com TFG calculada na baseline como menor que 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequil\xc3\xadbrio nos eventos de seguran\xc3\xa7a. Os achados no grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min (Convers\xc3\xa3o para Sirolimo, n = 497; manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o do CNI, n = 246) est\xc3\xa3o resumidos abaixo: n\xc3\xa3o houve melhora significativa clinica ou estatisticamente na TFG de Nankivell em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 baseline.
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No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min (convers\xc3\xa3o para Sirolimo, n = 497; Manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o do CNI, n = 246), a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal e as taxas de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda, perdas do enxerto e morte foram semelhantes em 1 e 2 anos. Eventos adversos decorrentes do tratamento de emerg\xc3\xaancia ocorreram mais frequentemente durante os primeiros 6 meses ap\xc3\xb3s a convers\xc3\xa3o para Sirolimo. As taxas de pneumonia foram significativamente maiores no grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo.
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Embora os valores m\xc3\xa9dios e medianos da taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina tenham sido semelhantes entre os grupos de tratamento na baseline, foram observados n\xc3\xadveis m\xc3\xa9dios e medianos significativamente mais altos de protein\xc3\xbaria no grupo de convers\xc3\xa3o para Sirolimo em 1 e 2 anos, como demonstrado na tabela abaixo. Al\xc3\xa9m disso, quando comparado com pacientes que continuaram recebendo inibidores de calcineurina, uma porcentagem mais alta de pacientes apresentou taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina >1 em 1 e 2 anos ap\xc3\xb3s convers\xc3\xa3o para sirolimo. Essa diferen\xc3\xa7a foi observada tanto nos pacientes que apresentaram taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina \xe2\x89\xa4 1 quanto naqueles que apresentaram taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina >1 na baseline. Mais pacientes no grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo desenvolveram protein\xc3\xbaria de valores nefr\xc3\xb3ticos, definida como taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina > 3,5 (46/482 [9,5%] versus 9/239 [3,8%]), mesmo quando os pacientes com varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de protein\xc3\xbaria nefr\xc3\xb3tica na baselineforam exclu\xc3\xaddos. A taxa de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de protein\xc3\xbaria nefr\xc3\xb3tica foi significativamente maior no grupo de convers\xc3\xa3o de sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o com inibidores de calcineurina com prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria na baselinepara raz\xc3\xa3o de creatinina >1 (13/29 versus 1/14), excluindo os pacientes com varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de protein\xc3\xbaria nefr\xc3\xb3tica na baseline.
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Devem-se levar em conta as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es acima ao considerar a convers\xc3\xa3o de inibidores de calcineurina para Sirolimo em pacientes est\xc3\xa1veis submetidos a transplante renal devido \xc3\xa0 falta de evid\xc3\xaancia mostrando que a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal melhora ap\xc3\xb3s convers\xc3\xa3o, e o achado de maior incremento na excre\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria e aumento da incid\xc3\xaancia da protein\xc3\xbaria de valores nefr\xc3\xb3ticos emergente do tratamento ap\xc3\xb3s convers\xc3\xa3o para Sirolimo. Isso se mostrou particularmente verdadeiro entre os pacientes com excre\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria anormal existente antes da convers\xc3\xa3o.
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No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min, os valores m\xc3\xa9dios e medianos da taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina foram semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal (m\xc3\xa9dia: 0,35 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de convers\xc3\xa3o para Sirolimo e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI, respectivamente). Ap\xc3\xb3s 24 meses, as m\xc3\xa9dias e medianas da taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina foram significativamente maiores no grupo de convers\xc3\xa3o para Sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0queles no grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o (CNI) (m\xc3\xa9dia: 0,87 e 0,48, p<0,002; mediana: 0,33 e 0,13, p<0,001, para os grupos de convers\xc3\xa3o para Sirolimo e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de\xc2\xa0CNI, respectivamente). Nefrose (s\xc3\xadndrome nefr\xc3\xb3tica) como nova manifesta\xc3\xa7\xc3\xa3o tamb\xc3\xa9m foi relatada.
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Em 2 anos, a taxa de malignidade n\xc3\xa3o melanoma na pele foi significativamente menor no grupo de convers\xc3\xa3o para Sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI (1,8% e 6,9%, respectivamente, p<0,001). Essa diferen\xc3\xa7a nas taxas de malignidades de pele persistiu ap\xc3\xb3s a exclus\xc3\xa3o de pacientes com hist\xc3\xb3ria de malignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de convers\xc3\xa3o para Sirolimo e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI, respectivamente, p<0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 n\xc3\xa3o foi desenhado para considerar os fatores de risco de malignidade ou para selecionar pacientes sistematicamente quanto \xc3\xa0 malignidade.
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Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG basal maior que 40 mL/min e excre\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria normal, a TFG calculada foi maior em 1 e 2 anos em pacientes convertidos para Sirolimo (n = 197) do que o subconjunto correspondente de pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As taxas de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes, mas a protein\xc3\xbaria aumentou no grupo que recebeu o tratamento com Sirolimo do subconjunto.
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Em um estudo aberto, aleat\xc3\xb3rio, comparativo e multic\xc3\xaantrico em que os pacientes com transplante renal foram convertidos de tacrolimo para sirolimo 3 a 5 meses ap\xc3\xb3s o transplante ou permaneceram em tacrolimo, n\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7a significativa na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal aos 2 anos. Houve mais eventos adversos (99,2% versus 91,1%, p = 0,002) e mais descontinua\xc3\xa7\xc3\xb5es do tratamento devido a eventos adversos (26,7% versus 4,1%, p <0,001) no grupo convertido para sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com o grupo tacrolimo. A incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia foi maior (p = 0,020) para os pacientes do grupo sirolimo (11,8,4%) comparado ao grupo o tacrolimo (2, 1,6%) ao longo de 2 anos. A maioria das rejei\xc3\xa7\xc3\xb5es foi leve em gravidade (8 de 9 [89%] de c\xc3\xa9lulas T BCAR, 2 de 4 [50%] RA mediada por anticorpos) no grupo sirolimo. Os paciente que evolu\xc3\xadram com rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o mediada por anticorpos e rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o mediada por c\xc3\xa9lulas T na mesma bi\xc3\xb3psia foram contados uma vez para cada categoria. Mais pacientes convertidos ao sirolimo desenvolveram diabetes mellitus de in\xc3\xadcio recente definido como 30 dias ou mais de uso cont\xc3\xadnuo ou pelo menos 25 dias non-stop (sem intervalo) de uso de qualquer tratamento diab\xc3\xa9tico ap\xc3\xb3s randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o, uma glicemia de jejum \xe2\x89\xa5126 mg / dL ou uma glicemia aleat\xc3\xb3ria \xe2\x89\xa5200 mg / dL ap\xc3\xb3s randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o (18,3% versus 5,6%, p = 0,025). Uma menor incid\xc3\xaancia de carcinoma epiderm\xc3\xb3ide de pele foi observada no grupo com sirolimo (0% versus 4,9%).
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Sirolimo foi estudado em um estudo cl\xc3\xadnico de um ano, randomizado, aberto, controlado em pacientes de altorisco, que foram definidos como pacientes negros receptores de transplantes e/ou pacientes que foram submetidos a transplante renal mais de uma vez, que tiveram rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o do alotransplante por raz\xc3\xb5es imunol\xc3\xb3gicas e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (PRA; n\xc3\xadvel de pico de PRA > 80%). Os pacientes foram randomizados em um raz\xc3\xa3o 1:1 para sirolimo e tacrolimo de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o controlada ou sirolimo e ciclosporina de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o controlada (MODIFICADA), e ambos os grupos receberam corticosteroides de acordo com a pr\xc3\xa1tica local. A indu\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpo foi permitida de acordo com o protocolo como definido de maneira prospectiva em cada centro de transplante, e foi utilizada em 85,3% dos pacientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos Estados Unidos. A demografia basal foi bem balanceada em ambos os grupos; 77,7% daqueles que receberam sirolimo e tacrolimo eram negros, e 77,2% daqueles que receberam sirolimo e ciclosporina eram negros. A popula\xc3\xa7\xc3\xa3o com inten\xc3\xa7\xc3\xa3o-de-tratar avali\xc3\xa1vel (ITT \xe2\x80\x93 definida como todos os pacientes que foram randomizados e receberam transplante e pelo menos uma dose da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o em estudo) incluiu 224 pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo e 224 pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Os desfechos coprim\xc3\xa1rios, todos medidos em 12 meses na popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT avali\xc3\xa1vel, foram falhas de efic\xc3\xa1cia (definidas como a primeira ocorr\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia, perda do enxerto ou morte), primeira ocorr\xc3\xaancia de perda de enxerto ou morte, e fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal medida pela TFG calculada utilizando a f\xc3\xb3rmula de Nankivell. A tabela abaixo resume os desfechos coprim\xc3\xa1rios. As taxas gerais de falha de efic\xc3\xa1cia e a primeira ocorr\xc3\xaancia de perda de transplante ou morte foram semelhantes em ambos os grupos.
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Par\xc3\xa2metrios coprim\xc3\xa1rios de falha de efic\xc3\xa1cia, perda do enxerto ou morte e taxas de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular calculadas\xc2\xa0(mL/min) pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell 12 meses ap\xc3\xb3s o transplante: Estudo 5 Par\xc3\xa2metro
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Sirolimo com tacrolimo, corticosteroides (n=224)
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Sirolimo com ciclosporina, corticosteroides (n=224)
a: Taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular calculada pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell. \r\nb: Pacientes que tiveram perda de enxerto foram inclu\xc3\xaddos nessa an\xc3\xa1lise com TFG estabelecida em 0.
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A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 94,6% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia foi de 13,8% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 17,4% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Embora a rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda tenha sido numericamente menor nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, a gravidade da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estatisticamente maior em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com aqueles que receberam sirolimo e ciclosporina. A fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal sob terapia foi, de maneira consistente, mais alta em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina.
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Um estudo cl\xc3\xadnico em pacientes transplantados hep\xc3\xa1ticos randomizados para convers\xc3\xa3o de um regime baseado em CNI para um regime baseado em sirolimo versus manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de um regime baseado em CNI por 6-144 meses ap\xc3\xb3s transplante hep\xc3\xa1tico falhou ao demonstrar superioridade da TGF ajustada na baseline em 12 meses (- 4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo tamb\xc3\xa9m falhou ao demonstrar n\xc3\xa3o inferioridade da taxa de perda de enxerto combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte para o grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo comparado ao grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI. O n\xc3\xbamero de mortes no grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo foi maior que do grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI, embora a diferen\xc3\xa7a n\xc3\xa3o tenha sido estatisticamente significante. As taxas de descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o prematura do estudo, eventos adversos totais (e infec\xc3\xa7\xc3\xb5es, especificamente) e rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda de enxerto hep\xc3\xa1tico confirmada por bi\xc3\xb3psia em 12 meses foi significantemente maior no grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo comparado ao grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI.
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Pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM)
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A seguran\xc3\xa7a e efic\xc3\xa1cia de Sirolimo para o tratamento de LAM foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, multic\xc3\xaantrico, controlado. Este estudo comparou Sirolimo (dose ajustada para n\xc3\xadvel s\xc3\xa9rico 5 \xe2\x80\x93 15 ng/mL) com placebo por um per\xc3\xadodo de 12 meses de tratamento, seguido por um per\xc3\xadodo de observa\xc3\xa7\xc3\xa3o de 12 meses. Oitenta e nove (89) pacientes foram inclu\xc3\xaddos em 13 centros de estudos nos Estados Unidos, Canad\xc3\xa1 e Jap\xc3\xa3o; 43 pacientes foram randomizados para receber placebo e 46 para receber Sirolimo. O desfecho prim\xc3\xa1rio foi a diferen\xc3\xa7a entre os grupos na taxa de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o (curva) do volume expirat\xc3\xb3rio em 1 segundo (VEF1). Durante o per\xc3\xadodo de tratamento, a curva VEF1 foi -12 \xc2\xb1 2 mL por m\xc3\xaas no grupo placebo e 1 \xc2\xb1 2 por m\xc3\xaas no grupo Sirolimo (p < 0,0001). A diferen\xc3\xa7a absoluta entre grupos na altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da VEF1 durante o per\xc3\xadodo de tratamento foi 153 mL, ou aproximadamente 11% da VEF1 m\xc3\xa9dia no momento da inclus\xc3\xa3o. Ap\xc3\xb3s a descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo, o decl\xc3\xadnio da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o pulmonar retomado no grupo Sirolimo foi paralelo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo placebo.
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Figura 1 \xe2\x80\x93 Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume de expira\xc3\xa7\xc3\xa3o for\xc3\xa7ada em 1 segundo (VEF1) durante o tratamento e fases de observa\xc3\xa7\xc3\xa3o do estudo em pacientes com LAM
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Em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com o grupo placebo, o grupo sirolimo apresentou melhora da linha de base at\xc3\xa9 12 meses nas medidas de capacidade vital for\xc3\xa7ada, capacidade residual funcional, fator de crescimento endotelial vascular D (VEGF-D) s\xc3\xa9rico, e qualidade de vida e desempenho funcional. N\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7a significativa entre os grupos neste intervalo de tempo na altera\xc3\xa7\xc3\xa3o de 6 minutos de caminhada, capacidade de difus\xc3\xa3o pulmonar do mon\xc3\xb3xido de carbono, ou pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o geral de bem-estar.
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Efeito do sirolimo nas vari\xc3\xa1veis de desfecos prim\xc3\xa1rios e secund\xc3\xa1rios no per\xc3\xadodo de tratamento
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Dados s\xc3\xa3o expressos com m\xc3\xa9dia \xc2\xb1DP. \r\nN representa o n\xc3\xbamero de sujeitos com VEF1. \r\n\xc2\xa7: Wilcoxon rank sum 2 sided test valor de p <0,05 para nenhuma diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia nos 12 meses entre placebo e sirolimo. \r\n\xe2\x80\xa0: Wilcoxon signed rank sum 2 sided test valor de p <0,05 para mediana 0 entre placebo ou sirolimo: <0,05 (CVF, DTC6), <0,01 (DLCO), and <0,0001 (VEF1, VEGF-D). \r\n\xe2\x80\xa1: Modelo linear de efeitos mistos valor de p <0,05 para inclina\xc3\xa7\xc3\xa3o 0 entre placebo ou sirolimo: <0,05 (pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o FPI-total, DLCO, VAS-QOL), <0,01 (CVF em placebo e sirolimo), e <0,0001 (VEGF-D, VEF1). \r\nValor de p1 : Modelo linear geral valor de p para placebo vs. sirolimo, ap\xc3\xb3s ajuste para o n\xc3\xadvel basal. \r\nValor de p2 : Modelo linear de efeito misto valor de p para nenhuma diferen\xc3\xa7a de inclina\xc3\xa7\xc3\xa3o entre placebo e sirolimo.
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VEF1: Volume expirat\xc3\xb3rio for\xc3\xa7ado no primeiro segundo. \r\nCVF: Capacidade Vital obtida atrav\xc3\xa9s de manobras for\xc3\xa7adas. \r\nCPT: Capacidade Pulmonar Total. \r\nVR: Volume Residual. \r\nCPR: Capacidade Residual Funcional. \r\nDLCO: Difus\xc3\xa3o do Mon\xc3\xb3xido de Carbono. \r\nDTC6: Dist\xc3\xa2ncia Teste da Caminhada - 6 minutos. \r\nVAS-QOL: Visual analogue scale in Quality of Life (escalas anal\xc3\xb3gicas visuais em qualidade de vida). \r\nVEGF-D s\xc3\xa9rico: Vascular endothelial growth factor D (Fator de Crescimento Vascular Endotelial D). \r\nFPI total: Functional Performance Inventory (Question\xc3\xa1rio de Performance Funcional).
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Refer\xc3\xaancias Bibliogr\xc3\xa1ficas
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Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
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Propriedades Farmacodin\xc3\xa2micas
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Mecanismo de A\xc3\xa7\xc3\xa3o
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O sirolimo inibe a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o e a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de linf\xc3\xb3citos T que ocorrem em resposta ao est\xc3\xadmulo de ant\xc3\xadgenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) atrav\xc3\xa9s de um mecanismo diferente do observado com outros imunossupressores. O sirolimo tamb\xc3\xa9m inibe a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpos. Nas c\xc3\xa9lulas, o sirolimo liga-se \xc3\xa0 imunofilina, Prote\xc3\xadna de Liga\xc3\xa7\xc3\xa3o FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimo: FKBP-12 n\xc3\xa3o apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se \xc3\xa0 mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulat\xc3\xb3ria, inibindo sua atividade. Essa inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o suprime a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas T induzida por citocina, inibindo a progress\xc3\xa3o da fase G1 para a fase S do ciclo celular.
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Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim, cora\xc3\xa7\xc3\xa3o, pele, ilhotas, intestino delgado, p\xc3\xa2ncreas/duodeno e medula \xc3\xb3ssea) em camundongos, ratos, porcos, c\xc3\xa3es e/ou primatas. O sirolimo reverte a rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda de aloenxertos de cora\xc3\xa7\xc3\xa3o e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos pr\xc3\xa9-sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura at\xc3\xa9 6 meses ap\xc3\xb3s a descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o da terapia. Esse efeito de toler\xc3\xa2ncia \xc3\xa9 espec\xc3\xadfico do aloant\xc3\xadgeno.
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Em modelos de doen\xc3\xa7a autoimune em roedores, o sirolimo suprime os eventos com media\xc3\xa7\xc3\xa3o imunol\xc3\xb3gica associados a l\xc3\xbapus eritematoso sist\xc3\xaamico, artrite induzida por col\xc3\xa1geno, diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite al\xc3\xa9rgica experimental, doen\xc3\xa7a de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.
\r\n\r\n
LAM implica na infiltra\xc3\xa7\xc3\xa3o de tecido pulmonar por c\xc3\xa9lulas musculares lisas portadoras de muta\xc3\xa7\xc3\xb5es do gene do complexo da Esclerose Tuberosa (TSC) (C\xc3\xa9lulas LAM). A perda de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do gene TSC ativa a via de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de mTOR, resultando em proflifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular e libera\xc3\xa7\xc3\xa3o de fatores de crescimento linfangiog\xc3\xaanicos. O sirolimo inibe a via mTOR e assim a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas LAM.
\r\n\r\n
Propriedades Farmacocin\xc3\xa9ticas
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Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o
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Ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas, o tm\xc3\xa1x de sirolimo \xc3\xa9 de aproximadamente 3 horas ap\xc3\xb3s doses \xc3\xbanicas em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis e doses m\xc3\xbaltiplas em pacientes transplantados renais.
\r\n\r\n
Estima-se que a disponibilidade sist\xc3\xaamica (F) do sirolimo seja de aproximadamente 17% ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas. A bioequival\xc3\xaancia entre as dr\xc3\xa1geas de 1 mg, 2 mg e 5 mg foi, em geral, demonstrada nos volunt\xc3\xa1rios saud\xc3\xa1veis. A exce\xc3\xa7\xc3\xa3o foi que o tm\xc3\xa1x foi maior para as dr\xc3\xa1geas de 5 mg em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s outras dr\xc3\xa1geas.
\r\n\r\n
As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es do sirolimo s\xc3\xa3o proporcionais \xc3\xa0 dose e est\xc3\xa3o entre 5 e 40 mg ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis.
\r\n\r\n
Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A raz\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia (+ DP) de sangue/plasma do sirolimo foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal est\xc3\xa1vel ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, o que indica que o sirolimo \xc3\xa9 amplamente distribu\xc3\xaddo entre os elementos figurados do sangue. O volume m\xc3\xa9dio de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o do sirolimo (VEE/F) sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral \xc3\xa9 de 12 + 7,52 L/kg. O sirolimo apresenta alta taxa de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas humanas (aproximadamente 92%).
\r\n\r\n
No sangue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga-se principalmente \xc3\xa0 albumina s\xc3\xa9rica (97%), \xc3\xa0 \xce\xb11-glicoprote\xc3\xadna \xc3\xa1cida e \xc3\xa0s lipoprote\xc3\xadnas.
\r\n\r\n
Metabolismo
\r\n\r\n
O sirolimo \xc3\xa9 um substrato da CYP3A4 e da glicoprote\xc3\xadna-P. \xc3\x89 amplamente metabolizado por O-desmetila\xc3\xa7\xc3\xa3o e/ou hidroxila\xc3\xa7\xc3\xa3o. \xc3\x89 poss\xc3\xadvel identificar no sangue total sete metab\xc3\xb3litos principais, incluindo hidroxi-, desmetile hidroxidesmetil. Alguns desses metab\xc3\xb3litos tamb\xc3\xa9m s\xc3\xa3o detect\xc3\xa1veis em amostras de plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuron\xc3\xaddeo e sulfatados n\xc3\xa3o est\xc3\xa3o presentes em nenhuma matriz biol\xc3\xb3gica. O sirolimo \xc3\xa9 o principal componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.
\r\n\r\n
Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose \xc3\xbanica de [14C] sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral a indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina. Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a m\xc3\xa9dia + DP da meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o terminal (t1/2) do sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral ap\xc3\xb3s dose m\xc3\xbaltipla em pacientes transplantados renais est\xc3\xa1veis.
\r\n\r\n
Efeitos dos alimentos
\r\n\r\n
Em 22 indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis, a ingest\xc3\xa3o no caf\xc3\xa9 da manh\xc3\xa3 de alto teor de gorduras (860 kcal, 55% kcal de gordura) alterou as caracter\xc3\xadsticas da biodisponibilidade do sirolimo ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral. Em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao estado de jejum, observou-se diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o de 34% da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea m\xc3\xa1xima do sirolimo (Cm\xc3\xa1x), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa1xima (tm\xc3\xa1x) e aumento em m\xc3\xa9dia de 35% da exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o total (AUC). Em um estudo id\xc3\xaantico sob outros aspectos, Sirolimo dr\xc3\xa1geas foi administrado a 24 indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis. Os valores de Cm\xc3\xa1x, tm\xc3\xa1x e AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refei\xc3\xa7\xc3\xb5es ricas em gordura resultam em diferen\xc3\xa7as entre as duas formas farmac\xc3\xaauticas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 taxa de absor\xc3\xa7\xc3\xa3o, mas n\xc3\xa3o quanto a extens\xc3\xa3o da absor\xc3\xa7\xc3\xa3o. As evid\xc3\xaancias obtidas em um estudo de grande porte randomizado, multic\xc3\xaantrico, controlado e comparativo de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral com dr\xc3\xa1geas confirmam que as diferen\xc3\xa7as nas taxas de absor\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o influenciam a efic\xc3\xa1cia do medicamento.
\r\n\r\n
Para minimizar a variabilidade, Sirolimo dr\xc3\xa1geas deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos. Teste de bioequival\xc3\xaancia baseado em AUC and Cm\xc3\xa1x demonstrou que Sirolimo administrado com suco de laranja \xc3\xa9 equivalente a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o com \xc3\xa1gua. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do f\xc3\xa1rmaco dos enter\xc3\xb3citos do intestino delgado mediado pela P-gp e n\xc3\xa3o deve ser tomado junto com Sirolimo.
\r\n\r\n
Pacientes transplantados renais
\r\n\r\n
A m\xc3\xa9dia (\xc2\xb1 DP) dos par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos para o sirolimo administrado diariamente como sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o a ciclosporina e corticosteroides em pacientes transplantados renais foi avaliada com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses ap\xc3\xb3s o transplante. N\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7as significativas nos par\xc3\xa2metros Cm\xc3\xa1x, tm\xc3\xa1x, AUC ou CL/F em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo de tratamento ou ao m\xc3\xaas. Ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o di\xc3\xa1ria de Sirolimo dr\xc3\xa1geas em pacientes transplantados renais, estimou-se que Cm\xc3\xa1x, AUC e CL/F n\xc3\xa3o aparentam diferen\xc3\xa7as; por outro lado, tm\xc3\xa1x foi significativamente diferente.
\r\n\r\n
Com administra\xc3\xa7\xc3\xb5es repetidas de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral duas vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose m\xc3\xbaltipla, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima m\xc3\xa9dia do sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equil\xc3\xadbrio. A concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima m\xc3\xa9dia de sirolimo no sangue total em pacientes recebendo Sirolimo dr\xc3\xa1geas, com uma dose de ataque de 3 vezes a\xc2\xa0dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o, alcan\xc3\xa7ou a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o no estado de equil\xc3\xadbrio dentro de 24 horas ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose.
\r\n\r\n
Pacientes de alto risco
\r\n\r\n
Doses m\xc3\xa9dias de Sirolimo e concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es basais do sirolimo no sangue total em dr\xc3\xa1geas administradas diariamente em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com ciclosporina ou tacrolimo e corticosteroides em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal est\xc3\xa3o resumidos na tabela abaixo.
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Doses m\xc3\xa9dias de Sirolimo e concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es basais de sirolimo (m\xc3\xa9dia\xc2\xa0\xc2\xb1 DP) em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de dr\xc3\xa1geas em doses m\xc3\xbaltipla
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Sirolimo com terapia de tacrolimo
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Sirolimo com terapia de ciclosporina
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Dose de Sirolimo (mg/dia)
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Meses 3 a 6a
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6,5 \xc2\xb1 3,0
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5,1 \xc2\xb1 2,4
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Meses 9 a 12b
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6,5 \xc2\xb1 3,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5,0 \xc2\xb1 2,3
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Cmin(ng/mL) de sirolimoc
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Meses 3 a 6
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11,5 \xc2\xb1 6,2
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11,8 \xc2\xb1 4,2
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Meses 9 a 12
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10,7 \xc2\xb1 3,6
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11,2 \xc2\xb1 3,8
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\r\n\t\t
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a: n = 110 no grupo de Sirolimo/tacrolimo, n = 109 no grupo de Sirolimo/ciclosporina. \r\nb: n = 117 no grupo de Sirolimo/tacrolimo, n = 127 no grupo de Sirolimo/ciclosporina. \r\nc: Expresso por cromatografia.
\r\n\r\n
Os pacientes tratados com a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo e tacrolimo exigiram doses mais altas de Sirolimo para alcan\xc3\xa7ar as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5esalvo de sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos pacientes tratados com a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo e ciclosporina.
\r\n\r\n
Os par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos de sirolimo em pacientes adultos transplantados renais ap\xc3\xb3s dose m\xc3\xbaltipla com Sirolimo 2 mg diariamente, em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o a ciclosporina e corticosteroides, est\xc3\xa3o resumidos na tabela a seguir.
\r\n\r\n
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Par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos do sirolimo (m\xc3\xa9dia + DP) no estado de equil\xc3\xadbrio em pacientes adultos transplantados renais ap\xc3\xb3s Sirolimo 2 mg diariamentea,b
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\r\n\t\t
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-
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Dose M\xc3\xbaltipla (diariamente)
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Dr\xc3\xa1geas
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Cm\xc3\xa1x (ng/mL)
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15,0 + 4,9
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tm\xc3\xa1x (h)
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3,5 + 2,4
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AUC (ng\xe2\x80\xa2h/mL)
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230 + 67
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Cmin (ng/mL)c
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7,6 + 3,1
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CL/F (mL/h/kg)
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139 + 63
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\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a: Na presen\xc3\xa7a de ciclosporina administrada 4 horas antes da dose de Sirolimo. \r\nb: Baseado em dados coletados em 1 e 3 meses p\xc3\xb3s-transplante. \r\nc: Cmin m\xc3\xa9dia durante 6 meses.
\r\n\r\n
As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas do sirolimo no sangue total, medidas por LC/MS/MS em pacientes transplantados renais, foram correlacionadas significativamente com AUC\xcf\x84,SS. Com administra\xc3\xa7\xc3\xb5es repetidas 2 vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose m\xc3\xbaltipla, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima m\xc3\xa9dia do sirolimo aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equil\xc3\xadbrio. Uma dose de ataque 3 vezes mais alta que a dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o atingiu concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es pr\xc3\xb3ximas do estado de equil\xc3\xadbrio dentro de 1 dia na maioria dos pacientes.
\r\n\r\n
Pacientes com LAM
\r\n\r\n
Em um estudo cl\xc3\xadnico de pacientes com LAM, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana no sangue total de sirolimo ap\xc3\xb3s 3 semanas recebendo comprimidos de sirolimo na dose de 2 mg/dia foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 4,6 a 9,0 ng/mL; n = 37). Com o controle da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o (concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o alvo 5-15 ng/mL), a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de sirolimo no final de 12 meses de tratamento foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 5,9 a 8,9 ng/mL; n = 37).
\r\n\r\n
Pacientes com insufici\xc3\xaancia renal
\r\n\r\n
A excre\xc3\xa7\xc3\xa3o renal do f\xc3\xa1rmaco e de seus metab\xc3\xb3litos \xc3\xa9 m\xc3\xadnima. A farmacocin\xc3\xa9tica do sirolimo \xc3\xa9 muito semelhante em popula\xc3\xa7\xc3\xb5es variadas com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal \xc3\xa0 insufici\xc3\xaancia renal total (pacientes em di\xc3\xa1lise).
\r\n\r\n
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
Administrou-se sirolimo (15 mg) solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral como dose \xc3\xbanica oral a indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal e a pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica prim\xc3\xa1ria de classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (grave). Em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos valores obtidos no grupo de indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, os pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve, moderada e grave apresentaram 43%, 94% e 189% dos valores m\xc3\xa9dios mais altos de AUC e 22%, 78% e 159% dos valores m\xc3\xa9dios mais altos de t1/2 do sirolimo e valores m\xc3\xa9dios mais baixos de CL/F do sirolimo. A doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica n\xc3\xa3o alterou a taxa de absor\xc3\xa7\xc3\xa3o do sirolimo, conforme demonstrado pelos valores inalterados de Cm\xc3\xa1x e tm\xc3\xa1x. A dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o do Sirolimo deve ser reduzida em aproximadamente um ter\xc3\xa7o nos pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve a moderada e em aproximadamente metade nos pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave. Nos pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica, \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio que os n\xc3\xadveis do sirolimo no sangue total sejam monitorados. Nos pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave, deve-se considerar o acompanhamento a cada 5 a 7 dias por um per\xc3\xadodo de tempo mais prolongado ap\xc3\xb3s o ajuste de dose ou dose de ataque devido \xc3\xa0 demora em alcan\xc3\xa7ar o estado de equil\xc3\xadbrio devido \xc3\xa0 meia-vida prolongada.
\r\n\r\n
Crian\xc3\xa7as
\r\n\r\n
Os dados farmacocin\xc3\xa9ticos do sirolimo foram coletados nos estudos de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o controlada de pacientes pedi\xc3\xa1tricos transplantados renais que tamb\xc3\xa9m estavam recebendo ciclosporina e corticosteroides. Os intervalos pretendidos das concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas foram de 10-20 ng/mL nas 21 crian\xc3\xa7as que receberam dr\xc3\xa1geas ou 5-15 ng/mL para uma crian\xc3\xa7a que recebeu a solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral. As crian\xc3\xa7as de 6-11 anos (n = 8) receberam doses m\xc3\xa9dias + DP de 1,75 + 0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2 ). As crian\xc3\xa7as de 12-18 anos (n = 14) receberam doses m\xc3\xa9dias + DP de 2,79 + 1,25 mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 + 0,61 mg/m2 ). Na ocasi\xc3\xa3o da coleta de sangue para avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o farmacocin\xc3\xa9tica do sirolimo, a maioria (80%) desses pacientes pedi\xc3\xa1tricos recebeu a dose do sirolimo em 16 horas ap\xc3\xb3s a dose \xc3\xbanica di\xc3\xa1ria da ciclosporina.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a: sirolimo administrado concomitantemente \xc3\xa0 ciclosporina solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral\xc2\xae solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral) e/ou ciclosporina c\xc3\xa1psulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral\xc2\xae c\xc3\xa1psulas gelatinosas). \r\nb: Medido pelo M\xc3\xa9todo de Cromatografia L\xc3\xadquida/Espectrometria de Massa Tandem (LC/MS/MS). \r\nc: Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose oral ajustada por peso corp\xc3\xb3reo (kg) ou \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corp\xc3\xb3rea (m2 ).
\r\n\r\n
A tabela a seguir resume os dados farmacocin\xc3\xa9ticos obtidos em pacientes pedi\xc3\xa1tricos com insufici\xc3\xaancia renal cr\xc3\xb4nica mantidos em di\xc3\xa1lise recebendo sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Idosos
\r\n\r\n
Os estudos cl\xc3\xadnicos de sirolimo n\xc3\xa3o inclu\xc3\xadram n\xc3\xbamero suficiente de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se esses pacientes responder\xc3\xa3o de forma diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens.
\r\n\r\n
Sexo
\r\n\r\n
Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, a clearance do sirolimo em homens foi 12% menor que o valor obtido em mulheres; os homens apresentaram t1/2 significativamente mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas). Os efeitos observados em ambos os sexos ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas foram semelhantes aos observados com sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral quanto ao clearance plasm\xc3\xa1tico e t1/2. Essas diferen\xc3\xa7as farmacocin\xc3\xa9ticas n\xc3\xa3o exigem ajuste posol\xc3\xb3gico com base no sexo da pessoa.
\r\n\r\n
Ra\xc3\xa7a
\r\n\r\n
Em estudos de Fase III de grande porte com Sirolimo e ciclosporina microemuls\xc3\xa3o [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], n\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7as significativas nas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas m\xc3\xa9dias ou AUC do sirolimo em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do tempo entre pacientes negros (n = 139) e n\xc3\xa3o negros (n = 724) nos 6 primeiros meses ap\xc3\xb3s o transplante nas doses de Sirolimosirolimo 2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral.
\r\n\r\n
Dados de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos
\r\n\r\n
Carcinogenicidade
\r\n\r\n
Os estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ratos. Num estudo de 86 semanas em ratos f\xc3\xaamea com 4 dosagens que eram aproximadamente 16 a 135 vezes as doses cl\xc3\xadnicas (ajustadas por \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal), houve um aumento estatisticamente significativo no linfoma maligno em todos os n\xc3\xadveis de dose em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com os controles. Em um segundo estudo com camundongo em doses que eram cerca de 3 a 16 vezes as doses cl\xc3\xadnicas (ajustadas por \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal), adenoma hepatocelular e carcinoma (machos) foram considerados relacionados ao sirolimo no estudo de 104 semanas com ratos em doses que foram aproximadamente 0,4 a 1 vezes as doses cl\xc3\xadnicas (ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal), houve um aumento da incid\xc3\xaancia estatisticamente significate de adenoma testicular no grupo de maior dose.
\r\n\r\n
Mutagenicidade
\r\n\r\n
O sirolimo n\xc3\xa3o foi genot\xc3\xb3xico no ensaio de muta\xc3\xa7\xc3\xa3o bacteriana reversa in vitro, no ensaio de c\xc3\xa9lulas de ov\xc3\xa1rio de hamster chin\xc3\xaas de aberra\xc3\xa7\xc3\xa3o cromoss\xc3\xb4mica, no ensaio de muta\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas de linfoma do rato, ou no ensaio in vivo de micron\xc3\xbacleos de rato.
\r\n\r\n
Toxicologia reprodutiva
\r\n\r\n
O sirolimo foi t\xc3\xb3xico em embri\xc3\xa3o/feto de ratos em doses de 0,1 mg/kg e acima (cerca de 0,2 a 0,5 das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal). A toxicidade embrion\xc3\xa1ria/fetal se manifestou pela mortalidade e diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pesos fetais (acompanhada de atrasos na ossifica\xc3\xa7\xc3\xa3o do esqueleto). No entanto, n\xc3\xa3o ficou evidente a teratogenicidade. Em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com CsA, os ratos aumentaram a mortalidade embri\xc3\xa3o/fetal em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com sirolimo isolado. N\xc3\xa3o houve efeitos no desenvolvimento de coelhos na dose t\xc3\xb3xica materna de 0,05 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,8 vezes das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal).
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o houve efeito sobre a fertilidade em ratos f\xc3\xaameas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de sirolimo em doses de at\xc3\xa9 0,5 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 vezes das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal). Em ratos machos, houve uma ligeira redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fertilidade em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos controles em um estudo com dosagem de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 vezes das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal). Um segundo estudo n\xc3\xa3o confirmou esses achados. Redu\xc3\xa7\xc3\xb5es do peso testicular e/ou les\xc3\xb5es histol\xc3\xb3gicas (por exemplo, atrofia tubular e c\xc3\xa9lulas tubulares gigantes) foram observados em ratos ap\xc3\xb3s doses de 0,65 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 vezes das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal) e superior em um estudo realizado com macacos a 0,1 mg/kg (aproximadamente 0,4 a 1 vez das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal) e acima. Contagens de esperma estavam reduzidas em ratos machos ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o do sirolimo durante 13 semanas a uma dosagem de 6 mg/kg (aproximadamente 12 a 32 vezes das\xc2\xa0doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal), mas n\xc3\xa3o demonstrou melhoria nos 3 meses ap\xc3\xb3s a dosagem ser interrompida.
Rapamune\xc2\xae deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30\xc2\xb0C), protegido da luz.
\r\n\r\n
N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas do produto
\r\n\r\n
Rapamune\xc2\xae 1 mg
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Dr\xc3\xa1gea triangular, branca, com impress\xc3\xa3o \xe2\x80\x9cRapamune\xc2\xa01 mg\xe2\x80\x9d em tinta vermelha.
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Rapamune\xc2\xae 2 mg
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Dr\xc3\xa1gea triangular, amarela a bege, com\xc2\xa0impress\xc3\xa3o \xe2\x80\x9cRapamune 2 mg\xe2\x80\x9d em tinta vermelha.
\r\n\r\n
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
\r\n\r\n
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.\xc2\xa0
A hist\xc3\xb3ria da Pfizer no Brasil vem sendo constru\xc3\xadda desde 1952. Com o objetivo de proporcionar sa\xc3\xbade e bem-estar \xc3\xa0s pessoas em todos os momentos da vida, seus tratamentos carregam o selo da seguran\xc3\xa7a, efic\xc3\xa1cia e qualidade.
\r\n\r\n
Atualmente, \xc3\xa9 uma das empresas mais completas e diversificadas do setor farmac\xc3\xaautico, pois oferece mais de 150 op\xc3\xa7\xc3\xb5es terap\xc3\xaauticas para v\xc3\xa1rias doen\xc3\xa7as.
\r\n\r\n
Seu portf\xc3\xb3lio contempla desde vacinas para beb\xc3\xaas e idosos at\xc3\xa9 medicamentos para doen\xc3\xa7as como dor, c\xc3\xa2ncer, tabagismo, Alzheimer etc.
\r\n\r\n
Al\xc3\xa9m do Brasil, est\xc3\xa1 presente em mais de 150 pa\xc3\xadses, investindo na descoberta de tratamentos para necessidades m\xc3\xa9dicas que ainda n\xc3\xa3o foram atendidas.
Rapamune\xc2\xae (sirolimo) \xc3\xa9 indicado para preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os em pacientes transplantados renais. Recomenda-se que seja utilizado inicialmente em regimes terap\xc3\xaauticos com a ciclosporina e corticosteroides para pacientes adultos e pedi\xc3\xa1tricos acima de 13 anos de idade.
\r\n\r\n
Rapamune\xc2\xae tamb\xc3\xa9m est\xc3\xa1 indicado para tratamento de pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM) em adultos acima de 18 anos de idade. A linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM) \xc3\xa9 uma doen\xc3\xa7a rara e progressiva, que basicamente afeta mulheres jovens no per\xc3\xadodo f\xc3\xa9rtil de sua vida. A doen\xc3\xa7a \xc3\xa9 caracterizada por um crescimento anormal de um tipo especial de c\xc3\xa9lula muscular que invade os tecidos pulmonares. Com o tempo, essas c\xc3\xa9lulas causam a obstru\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pulm\xc3\xb5es, levando a paciente \xc3\xa0 falta de ar e outros sintomas parecidos com os de outras doen\xc3\xa7as pulmonares. Consulte seu m\xc3\xa9dico em caso de d\xc3\xbavidas sobre como Rapamune\xc2\xae funciona ou por que este medicamento foi prescrito para voc\xc3\xaa.
\r\n\x0cdinamic-html\xa5\x04
O sirolimo \xc3\xa9 um imunossupressor (medicamento que inibe o sistema imunol\xc3\xb3gico) que, diferentemente de outros imunossupressores, inibe a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular e a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpos. O sirolimo liga-se a um a prote\xc3\xadna chamada mTOR (Mammalian Target of Rapamycin),inibindo sua atividade, e assim suprimindo a prolif era\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas.
\r\n\r\n
O tempo para o medicamento atingir a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa1xima no sangue \xc3\xa9 de aproximadamente 3 horas.
\r\n\x0cdinamic-html\xe2\x01
Rapamune\xc2\xae \xc3\xa9 contraindicado a pessoas com alergia conhecida ao sirolimo ou a qualquer um de seus componentes.
\r\n\r\n
Este medicamento \xc3\xa9 contraindicado para menores de 13 anos de idade.
\r\n\x0cdinamic-html\x8c(
Rapamune\xc2\xae deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Rapamune\xc2\xaepode ser ingerido com ou sem alimentos no entanto, os alimentos podem afetar a quantidade de medicamento que entra em sua corrente sangu\xc3\xadnea. Voc\xc3\xaa deve tomar Rapamune\xc2\xae da mesma forma todos os dias (com ou sem alimentos) aproximadamente no mesmo hor\xc3\xa1rio, conforme orientado por seu m\xc3\xa9dico, para que os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos do medicamento permane\xc3\xa7am est\xc3\xa1veis.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o tome Rapamune\xc2\xae com suco de grapefruit (pomelo).
\r\n\r\n
O m\xc3\xa9dico respons\xc3\xa1vel pela terapia de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o deve ter todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es necess\xc3\xa1rias para o acompanhamento do paciente.
\r\n\r\n
Pacientes com Risco Imunol\xc3\xb3gico Baixo a Moderado
\r\n\r\n
Terapia com Rapamune\xc2\xae combinado \xc3\xa0 ciclosporina
\r\n\r\n
\r\n\t
Em receptores de um primeiro transplante renal, deve-se administrar uma dose de ataque do Rapamune\xc2\xae de 6 mg, uma \xc3\xbanica vez, seguida de dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2 mg por dia, diariamente, juntamente com a ciclosporina e corticosteroides, dois medicamentos que s\xc3\xa3o usados de acordo com o m\xc3\xa9dico do paciente. Nesses pacientes a ciclosporina pode ser retirada entre 2 e 4 meses ap\xc3\xb3s o transplante renal em pacientes com risco imunol\xc3\xb3gico baixo a moderado e a dose de Rapamune\xc2\xae deve ser aumentada, de acordo com o m\xc3\xa9dico do paciente.
\r\n
\r\n\r\n
Rapamune\xc2\xae ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina [Referido como Esquema de Manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de Rapamune\xc2\xae]
\r\n\r\n
\r\n\t
Inicialmente, os pacientes devem receber uma terapia de Rapamune\xc2\xae em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ciclosporina. Entre 1 a 4 meses ap\xc3\xb3s o transplante, a ciclosporina deve progressivamente descontinuada por 4 a 8 semanas e a dose de deve ser ajustada a fim de obter n\xc3\xadveis de concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimos no sangue total. O m\xc3\xa9dico do paciente deve, a seu crit\xc3\xa9rio, ajustar essas doses.
\r\n
\r\n\r\n
Pacientes de Alto Risco Imunol\xc3\xb3gico
\r\n\r\n
Terapia com Rapamune\xc2\xae em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
\r\n\t
Recomenda-se que Rapamune\xc2\xae seja usado em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com tacrolimo e corticosteroides no primeiro ano ap\xc3\xb3s o transplante em pacientes de alto risco.
\r\n\t
Para pacientes que recebem Rapamune\xc2\xae com tacrolimo, a terapia com Rapamune\xc2\xae deve ser iniciada com uma dose de ataque de at\xc3\xa9 10 mg nos dias 1 e 2 ap\xc3\xb3s o transplante. Com in\xc3\xadcio no dia 3, uma dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o inicial de 5 mg/dia deve ser administrada.
\r\n\t
Para pacientes que recebem Rapamune\xc2\xae com ciclosporina, a terapia com Rapamune\xc2\xae deve ser iniciada com uma dose de ataque de at\xc3\xa9 15 mg no dia 1 ap\xc3\xb3s o transplante. Com in\xc3\xadcio no dia 2, uma dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o inicial de 5mg/dia deve ser administrada.
\r\n
\r\n\r\n
Recomenda-se que Rapamune\xc2\xae seja tomado 4 horas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da ciclosporina.
\r\n\r\n
Pacientes com LAM
\r\n\r\n
\r\n\t
Para pacientes com LAM, a dose inicial de Rapamune\xc2\xae deve ser 2 mg (2 comprimidos de 1 mg ou\xc2\xa01 comprimido de 2 mg) por via oral uma vez ao dia. Durante o tratamento, seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 ajustar a dose para manter as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es do medicamento no sangue entre 5-15 ng/mL. N\xc3\xa3o altere a dosagem sem conversar com seu m\xc3\xa9dico primeiro. Voc\xc3\xaa deve continuar tomando Rapamune\xc2\xae pelo tempo indicado pelo seu m\xc3\xa9dico.
\r\n
\r\n\r\n
Na maioria dos pacientes, os ajustes de dose podem ser baseados na simples propor\xc3\xa7\xc3\xa3o:
\r\n\r\n
\r\n\t
Nova dose de Rapamune\xc2\xae = dose atual x (concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o alvo/concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o atual).
\r\n
\r\n\r\n
Frequentes ajustes de dose de Rapamune\xc2\xae com base em concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de sirolimo no n\xc3\xa3o-estado de equil\xc3\xadbrio pode levar a superdose ou subdose porque o sirolimo tem meia-vida longa. Uma vez que a dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de Rapamune\xc2\xae \xc3\xa9 ajustada, os pacientes devem continuar na nova dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o por pelo menos 7 a 14 dias antes de um novo ajuste de dose com monitoramento da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o. Uma vez que uma dose est\xc3\xa1vel \xc3\xa9 alcan\xc3\xa7ada, a monitoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica deve ser realizada pelo menos a cada tr\xc3\xaas meses.
\r\n\r\n
\xc3\x89 importante que voc\xc3\xaa informe o seu m\xc3\xa9dico como voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 sentindo durante o seu tratamento com Rapamune\xc2\xae.
\r\n\r\n
Caso tenha tomado mais Rapamune\xc2\xae do que deveria, consulte seu m\xc3\xa9dico ou dirija-se a um hospital imediatamente. Leve sempre com voc\xc3\xaa o frasco do medicamento, mesmo que esteja vazio.
\r\n\r\n
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.
\r\n\x0cdinamic-html\x8f\x05
Caso tenha se esquecido de tomar Rapamune\xc2\xae, tome-o assim que se lembrar, a menos que precise tomar a sua dose de ciclosporina durante as pr\xc3\xb3ximas 4 horas. Neste caso, n\xc3\xa3o tome a dose em falta d o Rapamune\xc2\xae mas continue a tomar os seus medicamentos como de costume. N\xc3\xa3o tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida e tome sempre Rapamune\xc2\xae e a ciclosporina com um intervalo de aproximadamente 4 horas.
\r\n\r\n
Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico, ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
\r\n\x0cdinamic-html\x8f-
Este medicamento foi prescrito somente para voc\xc3\xaa. N\xc3\xa3o compartilhe Rapamune\xc2\xae (sirolimo) com ningu\xc3\xa9m, mesmo se eles apresentarem sintomas semelhantes aos seus.
\r\n\r\n
Antes de iniciar o tratamento com Rapamune\xc2\xae, informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa tem n\xc3\xadveis elevados de colesterol ou triglicer\xc3\xaddeos no sangue.
\r\n\r\n
Antes de iniciar o tratamento com Rapamune\xc2\xae, informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa ou algu\xc3\xa9m de sua fam\xc3\xadlia tem c\xc3\xa2ncer de pele.
\r\n\r\n
Informe seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa tem ou teve problemas no f\xc3\xadgado ou alguma doen\xc3\xa7a que possa ter afetado este \xc3\xb3rg\xc3\xa3o, j\xc3\xa1 que isto pode alterar a dose de Rapamune\xc2\xae.
\r\n\r\n
O uso de medica\xc3\xa7\xc3\xa3o imunossupressora (que diminui as defesas do corpo) pode causar um aumento na chance de desenvolver infec\xc3\xa7\xc3\xb5es e poss\xc3\xadvel risco de linfoma (um tipo de c\xc3\xa2ncer). Apenas os m\xc3\xa9dicos com experi\xc3\xaancia em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar Rapamune\xc2\xae. O m\xc3\xa9dico respons\xc3\xa1vel pela terapia de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o deve ter todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es necess\xc3\xa1rias p ara o acompanhamento do paciente.
\r\n\r\n
Medicamentos imunossupressores podem diminuir a capacidade de defesa do seu organismo, podendo aumentar o risco de desenvolver c\xc3\xa2ncer dos tecidos linfoides ou de pele.
\r\n\r\n
Os pacientes devem ser avisados que a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 luz do sol e aos raios UV somente deve ser feita se estiverem vestindo roupas que os protejam e se estiverem usando protetor solar com um alto fator de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o devido a o risco aumentado de c\xc3\xa2ncer de pele.
\r\n\r\n
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar M\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
Se voc\xc3\xaa apresentou tonturas durante o tratamento com Rapamune\xc2\xae , n\xc3\xa3o deve conduzir ve\xc3\xadculos ou operar m\xc3\xa1quinas, pois sua habilidade e aten\xc3\xa7\xc3\xa3o podem estar prejudicadas.
\r\n\r\n
Ainda n\xc3\xa3o foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar m\xc3\xa1quinas. Portanto, os pacientes em uso de Rapamune\xc2\xae devem ser advertidos para n\xc3\xa3o dirigir ve\xc3\xadculos ou operar m\xc3\xa1quinas.
\r\n\r\n
Gravidez e Lacta\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Informe seu m\xc3\xa9dico a ocorr\xc3\xaancia de gravidez na vig\xc3\xaancia do tratamento ou ap\xc3\xb3s o seu t\xc3\xa9rmino. Informe seu m\xc3\xa9dico se est\xc3\xa1 amamentando.
\r\n\r\n
\xc3\x89 necess\xc3\xa1rio usar m\xc3\xa9todos contraceptivos eficazes antes do in\xc3\xadcio, durante e por 12 semanas ap\xc3\xb3s o t\xc3\xa9rmino do tratamento com Rapamune\xc2\xae . Em caso de d\xc3\xbavida, consulte seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica ou do cirurgi\xc3\xa3o-dentista. Informe imediatamente o seu m\xc3\xa9dico em caso de suspeita de gravidez.
\r\n\r\n
Uso em pacientes pedi\xc3\xa1tricos
\r\n\r\n
O uso em pacientes pedi\xc3\xa1tricos acima de 13 anos de idade \xc3\xa9 permitido apenas para preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os em pacientes transplantados renais.
\r\n\r\n
Para o tratamento de pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM), o uso \xc3\xa9 permitido em adultos a partir de 18 anos de idade.
\r\n\r\n
Durante o tratamento com Rapamune\xc2\xae\n
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente se voc\xc3\xaa:
\r\n\r\n
\r\n\t
Apresentar qualquer um dos seguintes sintomas ou se algu\xc3\xa9m pr\xc3\xb3ximo a voc\xc3\xaa perceber que voc\xc3\xaa tem algum destes sintomas: incha\xc3\xa7o do rosto, olhos ou boca; dificuldade para respirar ou chiado; aperto na garganta; dor ou aperto no peito; tontura ou desmaio; erup\xc3\xa7\xc3\xa3o ou descama\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele (estes s\xc3\xa3o sinais de rea\xc3\xa7\xc3\xa3o al\xc3\xa9rgica grave);
\r\n\t
Apresentar qualquer um dos seguintes sintomas ou se algu\xc3\xa9m pr\xc3\xb3ximo a voc\xc3\xaa perceber que voc\xc3\xaa tem algum destes sintomas: confus\xc3\xa3o ou dificuldade de racioc\xc3\xadnio, perda de equil\xc3\xadbrio ou dificuldade ao andar, falta de jeito, dificuldade ao falar, diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da for\xc3\xa7a ou ter fraqueza em um lado do seu corpo, vis\xc3\xa3o turva e/ou perda da vis\xc3\xa3o (estes s\xc3\xa3o sinais de leucoencefalopatia multifocal progressiva);
\r\n\t
Apresentar tosse nova ou piorada, falta de ar, dificuldade para respirar ou quaisquer novos problemas respirat\xc3\xb3rios (nesse caso, seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 interromper o tratamento com Rapamune\xc2\xae ou diminuir sua dose);
\r\n\t
Apresentar hematomas e/ou sangramentos inesperados (sinais de problemas de coagula\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea).
\r\n
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: Este medicamento cont\xc3\xa9m A\xc3\xa7\xc3\xbacar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: Este medicamento cont\xc3\xa9m corantes que podem, eventualmente, causar rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas.
\r\n\r\n
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos prim\xc3\xa1rios de tuberculose. Os m\xc3\xa9dicos que acompanham pacientes sob imunossupress\xc3\xa3o devem estar alertas quanto \xc3\xa0 possibilidade de surgimento de doen\xc3\xa7a ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagn\xc3\xb3stico precoce e tratamento.
\r\n\x0cdinamic-html\x9d\x82\x01
Como os demais medicamentos, Rapamune\xc2\xae pode ter efeitos adversos. Por\xc3\xa9m, uma vez que o Rapamune \xc2\xae \xc3\xa9 tomado em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com outros medicamentos, os efeitos adversos n\xc3\xa3o podem ser sempre atribu\xc3\xaddos, com absoluta certeza, ao Rapamune\xc2\xae .
\r\n\r\n
Eventos adversos na profilaxia da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os em pacientes transplantados renais
\r\n\r\n
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o f\xc3\xbangica, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o viral, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o bacteriana, herpes simples, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o do trato urin\xc3\xa1rio, trombocitopenia (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas de coagula\xc3\xa7\xc3\xa3o do sangue: plaquetas), anemia (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da quantidade de c\xc3\xa9lulas vermelhas do sangue: hem\xc3\xa1cias), leucopenia (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas de defesa no sangue: leuc\xc3\xb3citos), hipocalemia (n\xc3\xadveis baixos de pot\xc3\xa1ssio no sangue), hipofosfatemia (n\xc3\xadveis baixos de fosfato no sangue), hiperlipidemia [incluindo hipercolesterolemia (n\xc3\xadvel de colesterol alto)], hiperglicemia (n\xc3\xadveis altos de glicose no sangue), hipertrigliceridemia (n\xc3\xadveis aumentados de triglic\xc3\xa9rides no sangue), reten\xc3\xa7\xc3\xa3o de l\xc3\xadquidos, diabetes mellitus, dor de cabe\xc3\xa7a, taquicardia (acelera\xc3\xa7\xc3\xa3o dos batimentos card\xc3\xadacos), hipertens\xc3\xa3o (press\xc3\xa3o alta), linfocele, dor abdominal, constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o (pris\xc3\xa3o de ventre), diarreia, n\xc3\xa1usea, rash (erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea), acne, artralgia (dor nas articula\xc3\xa7\xc3\xb5es), protein\xc3\xbaria (aumento de prote\xc3\xadna na urina e/ou elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadnas na urina), dist\xc3\xbarbio menstrual [incluindo amenorreia (aus\xc3\xaancia de menstrua\xc3\xa7\xc3\xa3o) e menorragia (menstrua\xc3\xa7\xc3\xa3o longa ou intensa)], cicatriza\xc3\xa7\xc3\xa3o prejudicada, edema (incha\xc3\xa7o), edema perif\xc3\xa9rico (incha\xc3\xa7o nas extremidades do corpo), pirexia (febre), dor, teste de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica anormal (incluindo enzimas hep\xc3\xa1ticas: alanina aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada), creatinina sangu\xc3\xadnea aumentada (subst\xc3\xa2ncia eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que h\xc3\xa1 algum problema no funcionamento dos rins), lactato desidrogenase sangu\xc3\xadnea aumentado (DHL \xe2\x80\x93 enzima do f\xc3\xadgado e dos m\xc3\xbasculos).
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sepse (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o generalizada), pielonefrite (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o dos rins), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por citomegalov\xc3\xadrus, herpes zoster, carcinoma de c\xc3\xa9lulas escamosas da pele (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), carcinoma de c\xc3\xa9lulas basais (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), s\xc3\xadndrome hemol\xc3\xadtico-ur\xc3\xaamica (doen\xc3\xa7a grave caracterizada por diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o dos rins, anemia e diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o das plaquetas \xe2\x80\x93 respons\xc3\xa1veis pela coagula\xc3\xa7\xc3\xa3o do sangue), neutropenia (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o de um tipo de c\xc3\xa9lula de defesa no sangue: neutr\xc3\xb3filos), hipersensibilidade (incluindo angioedema [incha\xc3\xa7o das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem al\xc3\xa9rgica], rea\xc3\xa7\xc3\xa3o anafil\xc3\xa1tica e rea\xc3\xa7\xc3\xa3o anafilactoide), derrame peric\xc3\xa1rdico (ac\xc3\xbamulo de l\xc3\xadquido na membrana que envolve o cora\xc3\xa7\xc3\xa3o), trombose venosa (incluindo trombose venosa profunda), embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulm\xc3\xa3o por um co\xc3\xa1gulo), pneumonite, derrame pleural, epistaxe (sangramento nasal), pancreatite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o do p\xc3\xa2ncreas), estomatite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o da mucosa da boca), ascite (ac\xc3\xbamulo de l\xc3\xadquido no abd\xc3\xb4men), osteonecrose (morte de c\xc3\xa9lulas \xc3\xb3sseas), cisto ovariano.
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por micobact\xc3\xa9rias (incluindo tuberculose), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus Epstein-Barr, linfoma (c\xc3\xa2ncer que se origina nos linfonodos: g\xc3\xa2nglios), melanoma maligno (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), dist\xc3\xbarbio linfoproliferativo p\xc3\xb3s-transplante\xc2\xa0(tipo de c\xc3\xa2ncer do sistema linfoide), pancitopenia (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o de todas as c\xc3\xa9lulas do sangue), p\xc3\xbarpura trombocitop\xc3\xaanica tromb\xc3\xb3tica, linfedema (incha\xc3\xa7o causado por dist\xc3\xbarbio no sistema linfoide), hemorragia pulmonar (perda excessiva de sangue nos pulm\xc3\xb5es), dermatite esfoliativa (descama\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele), s\xc3\xadndrome nefr\xc3\xb3tica (doen\xc3\xa7a das c\xc3\xa9lulas renais que gera perda de prote\xc3\xadna), glomeruloesclerose segmentar focal (dist\xc3\xbarbio que acomete os glom\xc3\xa9rulos do rim).
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): proteinose alveolar, vasculite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o da parede de um vaso sangu\xc3\xadneo) de hipersensibilidade.
\r\n\t
Frequ\xc3\xaancia n\xc3\xa3o conhecida (n\xc3\xa3o pode ser estimada a partir dos dados dispon\xc3\xadveis): carcinoma neuroend\xc3\xb3crino da pele (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), s\xc3\xadndrome de encefalopatia posterior revers\xc3\xadvel*.
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): infec\xc3\xa7\xc3\xa3o viral; infec\xc3\xa7\xc3\xa3o bacteriana, leucopenia (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas de defesa no sangue: leuc\xc3\xb3citos), hiperlipidemia [incluindo hipercolesterolemia (n\xc3\xadvel de colesterol alto)], dor de cabe\xc3\xa7a, epistaxe (sangramento nasal), estomatite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o da mucosa da boca), diarreia, n\xc3\xa1usea, dor abdominal, acne, dermatite esfoliativa (descama\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele), dist\xc3\xbarbio menstrual [incluindo amenorreia (aus\xc3\xaancia de menstrua\xc3\xa7\xc3\xa3o) e menorragia (menstrua\xc3\xa7\xc3\xa3o longa ou intensa)], dor, edema perif\xc3\xa9rico (incha\xc3\xa7o nas extremidades do corpo), teste de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica anormal (incluindo enzimas hep\xc3\xa1ticas: alanina aminotransferase aumentada e aspartato aminotransferase aumentada), redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de peso n\xc3\xa3o intencional, fadiga (cansa\xc3\xa7o), dor no peito, tontura, dispneia (falta de ar), nasofaringite (resfriado), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o do trato respirat\xc3\xb3rio superior (gripe), mialgia (dor muscular) e tosse.
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infec\xc3\xa7\xc3\xa3o do trato urin\xc3\xa1rio, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o f\xc3\xbangica, herpes simples, herpes zoster, carcinoma de c\xc3\xa9lulas basais (tipo de c\xc3\xa2ncer de pele), anemia, hipertrigliceridemia (n\xc3\xadveis aumentados de triglic\xc3\xa9rides no sangue), hiperglicemia (n\xc3\xadveis altos de glicose no sangue), hipocalemia (n\xc3\xadveis baixos de pot\xc3\xa1ssio no sangue), efus\xc3\xa3o peric\xc3\xa1rdica (excesso de liquido em camada em volta do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o), taquicardia (acelera\xc3\xa7\xc3\xa3o dos batimentos card\xc3\xadacos), hipertens\xc3\xa3o (press\xc3\xa3o alta), trombose venosa (incluindo trombose venosa profunda), constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o (pris\xc3\xa3o de ventre), rash, protein\xc3\xbaria (aumento de prote\xc3\xadna na urina e/ou elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadnas na urina), pirexia (febre), edema (incha\xc3\xa7o), lactato desidrogenase sangu\xc3\xadnea aumentado (DHL \xe2\x80\x93 enzima do f\xc3\xadgado e dos m\xc3\xbasculos), doen\xc3\xa7a periodontal (gengivite), desordem dental (doen\xc3\xa7a nos dentes), gastrite, distens\xc3\xa3o abdominal (barriga inchada), dor abdominal superior (dor na barriga), queilite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o nos l\xc3\xa1bios), \xc3\xbalcera bucal (\xc3\xbalcera na boca), desordem oral (doen\xc3\xa7a na boca), dor oral (dor na boca), desordem na gl\xc3\xa2ndula salivar, desconforto no peito, dor no flanco (dor na parte superior da barriga), dor, n\xc3\xb3dulo, alergia mic\xc3\xb3tica (alergia por micose), alergia sazonal (alergia em determinada \xc3\xa9poca do ano), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por bact\xc3\xa9ria Clostridium, faringite bacteriana (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o de garganta por bact\xc3\xa9ria), infec\xc3\xa7\xc3\xa3o infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por bact\xc3\xa9ria Stafilococcus, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por fungo Candida, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por fungos, candid\xc3\xadase oral (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o na boca por fungo Candida), gastroenterite (diarreia infecciosa), carb\xc3\xbanculo (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o na pele), laringite (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o na laringe), otite externa (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o no ouvido externo), pneumonia (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o nos pulm\xc3\xb5es), herpes genital (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por Herpes nos genitais), herpes zoster (doen\xc3\xa7a causada por v\xc3\xadrus que causa bolhas dolorosas em uma \xc3\xa1rea localizada da pele), dermatite de contato (tipo de alergia de pele), mordida por animal, mordida por artr\xc3\xb3pode (mordida por animal invertebrado), queimadura t\xc3\xa9rmica (queimadura por calor), aumento da lactato desidrogenase no sangue (aumento de enzima DHL no sangue), colonoscopia anormal: aumento na contagem de eosin\xc3\xb3filos (aumento na contagem de c\xc3\xa9lulas de defesa eosin\xc3\xb3filos no sangue), volume m\xc3\xa9dio de c\xc3\xa9lula anormal, contagem de c\xc3\xa9lula de defesa neutr\xc3\xb3filo, redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na contagem de neutr\xc3\xb3filos (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na contagem de c\xc3\xa9lulas de\xc2\xa0defesa neutr\xc3\xb3filos no sangue), aumento na contagem de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue, aumento na bilirrubina no sangue, aumento no colesterol no sangue, aumento nas lipoprote\xc3\xadnas de baixa densidade (aumento do tipo de colesterol de baixa densidade no sangue), aumento no di\xc3\xb3xido de carbono, presen\xc3\xa7a da subst\xc3\xa2ncia de corpo cet\xc3\xb4nico na urina, aumento na creatinina no sangue, an\xc3\xa1lise anormal da urina (exame de urina alterado), volume expirat\xc3\xb3rio for\xc3\xa7ado, aumento na quantidade de ferro no sangue, acidose (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do pH do sangue), flutua\xc3\xa7\xc3\xa3o de peso (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de peso), hipernatremia (aumento do s\xc3\xb3dio no sangue), hipocalemia (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do pot\xc3\xa1ssio do sangue), hipoglicemia (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da glicose do sangue), hiperlipidemia (aumento do colesterol no sangue), defici\xc3\xaancia de vitamina D, osteoporose (doen\xc3\xa7a que reduz a densidade e massa dos ossos), artrite (inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o de articula\xc3\xa7\xc3\xa3o), artropatia (doen\xc3\xa7a articular), frouxid\xc3\xa3o nas articula\xc3\xa7\xc3\xb5es, rigidez nas articula\xc3\xa7\xc3\xb5es, dor no peitoral musculoesquel\xc3\xa9tico (dor muscular no peito), dor musculoesquel\xc3\xa9tica (dor muscular), dor no pesco\xc3\xa7o, p\xc3\xb3lipo no intestino grosso, dor de cabe\xc3\xa7a do sinus (dor de cabe\xc3\xa7a), comprometimento da mem\xc3\xb3ria, tremor, disgeusia (perda de paladar), neuralgia intercostal (dor devido les\xc3\xa3o do nervo intercostal), mucosa de parestesia (formigamento de mucosa), sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de ard\xc3\xaancia na pele, mononeuropatia (doen\xc3\xa7a que afeta um nervo), neuropatia sensorial perif\xc3\xa9rica (doen\xc3\xa7a que afeta os nervos de sensibilidade), agita\xc3\xa7\xc3\xa3o, dor renal, incontin\xc3\xaancia urin\xc3\xa1ria (perda involunt\xc3\xa1ria de urina), nefrolit\xc3\xadase (pedra nos rins), hemorragia uterina (sangramento do \xc3\xbatero), corrimento vaginal, hipertens\xc3\xa3o pulmonar (aumento da press\xc3\xa3o arterial pulmonar), aspira\xc3\xa7\xc3\xa3o, hipercapnia (aumento do g\xc3\xa1s carb\xc3\xb4nico no sangue arterial), descolora\xc3\xa7\xc3\xa3o de corrimento nasal, estertores (som anormal como roncos durante a respira\xc3\xa7\xc3\xa3o), rinorreia (secre\xc3\xa7\xc3\xa3o nasal), s\xc3\xadndrome da tosse das vias a\xc3\xa9reas superiores, faringite bacteriana (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o de garganta por bact\xc3\xa9ria), amigdalite (infec\xc3\xa7\xc3\xa3o de garganta), congest\xc3\xa3o nasal, urtic\xc3\xa1ria (coceira), pele seca, escoria\xc3\xa7\xc3\xb5es, m\xc3\xa1cula (mancha na pele), p\xc3\xa1pula (bolha na pele), rea\xc3\xa7\xc3\xa3o fotossens\xc3\xadvel (rea\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele por sol), rash cut\xc3\xa2neo eritematoso (les\xc3\xa3o na pele vermelha), erup\xc3\xa7\xc3\xa3o papular (bolha), fibrose na pele, les\xc3\xa3o na pele, hemorragia de \xc3\xbalcera da pele, alopecia (calv\xc3\xadcie), varia\xc3\xa7\xc3\xb5es na cor do cabelo, telangiectasia (veias em formato de aranhas na pele), cirurgia ocular a laser, trombose (forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de co\xc3\xa1gulo em veia).
\r\n
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento que possui nova indica\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica no pa\xc3\xads e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\x0cdinamic-html\x8a\x02
Dr\xc3\xa1gea
\r\n\r\n
\r\n\t
1 mg em embalagem contendo 60 dr\xc3\xa1geas;
\r\n\t
2 mg em embalagem contendo 30 dr\xc3\xa1geas.
\r\n
\r\n\r\n
Via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o: uso oral.
\r\n\r\n
Uso adulto e pedi\xc3\xa1trico acima de 13 anos.
\r\n\x0cdinamic-html\xac\x06
Cada dr\xc3\xa1gea de Rapamune\xc2\xae 1 mg ou 2 mg cont\xc3\xa9m:
\r\n\r\n
1 mg ou 2 mg de sirolimo, respectivamente.
\r\n\r\n
Excipientes: lactose monoidratada, macrogol, estearato de magn\xc3\xa9sio, talco, monoleato de glicerila, goma laca, sulfato de c\xc3\xa1lcio anidro, celulose microcristalina, sacarose, di\xc3\xb3xido de tit\xc3\xa2nio, polox\xc3\xa2mer, povidona, racealfatocoferol (vitamina E), cera de carna\xc3\xbaba, ess\xc3\xaancias minerais inodoras, tinta Opacode vermelha, propilenoglicol, \xc3\xb3xido de ferro amarelo (para dr\xc3\xa1geas 2 mg) e \xc3\xb3xido de ferro marrom (para dr\xc3\xa1geas 2 mg).
\r\n\x0cdinamic-html\xe7\x06
A experi\xc3\xaancia com superdose \xc3\xa9 limitada. Em geral, os efeitos adversos de superdose s\xc3\xa3o compat\xc3\xadveis com os anteriormente descritos. Com base nas caracter\xc3\xadsticas do Rapamune \xc2\xae \xc3\xa9 de se esperar que n\xc3\xa3o seja dialis\xc3\xa1vel (retirado do sangue pela t\xc3\xa9cnica de di\xc3\xa1lise) em grandes quantidades.
\r\n\r\n
Procure imediatamente seu m\xc3\xa9dico ou hospital se voc\xc3\xaa tomar acidentalmente mais Rapamune\xc2\xae do que o m\xc3\xa9dico prescreveu. Voc\xc3\xaa deve mostrar a caixa de Rapamune\xc2\xae. Um tratamento m\xc3\xa9dico pode ser necess\xc3\xa1rio.
\r\n\r\n
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0cdinamic-html\x83/
Rapamune\xc2\xae pode interagir com outros medicamentos. Pode ser necess\xc3\xa1rio modificar a dose de Rapamune\xc2\xae . \xc3\x89 importante que voc\xc3\xaa mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos (com e sem prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica) que voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos diet\xc3\xa9ticos. Voc\xc3\xaa deve levar esta lista com voc\xc3\xaa cada vez que visitar o m\xc3\xa9dico ou se voc\xc3\xaa for internado em um hospital. Esta lista tamb\xc3\xa9m \xc3\xa9 uma informa\xc3\xa7\xc3\xa3o importante para levar com voc\xc3\xaa em caso de emerg\xc3\xaancias.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico antes de tomar Rapamune\xc2\xae se estiver tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, especialmente:
Esses medicamentos devem ser evitados durante seu tratamento com Rapamune\xc2\xae . Se estiver tomando qualquer um deles seu m\xc3\xa9dico pode ajustar a dose ou prescrever um medicamento diferente.
\r\n\r\n
Os pacientes que recebem Rapamune\xc2\xae e ciclosporina e/ ou inibidores de H MG-CoA redutase e/ou fibratos devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de rabdomi\xc3\xb3lise (quebra das fibras musculares).
\r\n\r\n
Os pacientes que recebem Rapamune\xc2\xae e inibidores de calcineurina podem desenvolver s\xc3\xadndrome hemol\xc3\xadtica ur\xc3\xaamica (SHU -insufici\xc3\xaancia renal progressiva, anemia por destrui\xc3\xa7\xc3\xa3o dos gl\xc3\xb3bulos vermelhos e pla queta s e les\xc3\xa3o das paredes dos vasos sangu\xc3\xadneos), purpura trombocitop\xc3\xaanica tromb\xc3\xb3tica (PTT - doen\xc3\xa7a dos capilares com aumento da agrega\xc3\xa7\xc3\xa3o plaquet\xc3\xa1ria) e microangiopatia tromb\xc3\xb3tica (MAT \xe2\x80\x93 trombose de a rter\xc3\xadolas e capilares associada a dano de endot\xc3\xa9lio).
\r\n\r\n
Vacina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Se voc\xc3\xaa precisar receber uma vacina enquanto estiver tomando Rapamune\xc2\xae , consulte seu m\xc3\xa9dico antes. Durante o tratamento com Rapamune\xc2\xae , a vacina\xc3\xa7\xc3\xa3o pode ser menos eficaz. O uso de vacinas com microrganismos vivos atenuados deve ser evitado, incluindo vacinas contra sarampo, caxumba, rub\xc3\xa9ola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela (catapora) e febre tifoide.
\r\n\r\n
Alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A ingest\xc3\xa3o concomitante (ao mesmo tempo) de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Rapamune\xc2\xae dr\xc3\xa1geas. Assim, deve-se escolher por administrar o Rapamune\xc2\xae sempre com ou sem alimentos. Desta forma, podemos manter o n\xc3\xadvel sangu\xc3\xadneo mais est\xc3\xa1vel.
\r\n\r\n
O suco de grapefruit (pomelo) interfere no metabolismo do medicamento. Esse suco n\xc3\xa3o deve ser administrado com Rapamune\xc2\xae dr\xc3\xa1geas.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para sua sa\xc3\xbade.
\r\n\x0cdinamic-html\xaf\x04
A ingest\xc3\xa3o concomitante de alimentos altera a biodisponibilidade do sirolimo ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas. Portanto, deve-se optar pela administra\xc3\xa7\xc3\xa3o do Sirolimo consistentemente com ou sem alimentos para minimizar a variabilidade de n\xc3\xadvel sangu\xc3\xadneo.
\r\n\r\n
O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do f\xc3\xa1rmaco dos enter\xc3\xb3citos do intestino delgado mediado pela P-gp. Esse suco n\xc3\xa3o deve ser administrado com Sirolimo dr\xc3\xa1geas.\xc2\xa0
\r\n\r\n\r\n\x0cdinamic-html\xc5\xc2\x03
Resultados de Efic\xc3\xa1cia
\r\n\r\n\r\n
Profilaxia da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os
\r\n\r\n
Avaliaram-se a seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Sirolimo na preven\xc3\xa7\xc3\xa3o de epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s transplante renal em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multic\xc3\xaantricos e controlados. Esses estudos compararam dois n\xc3\xadveis de dose de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com a azatioprina ou placebo, administrados em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o a ciclosporina e corticosteroides. O estudo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 azatioprina foi conduzido nos Estados Unidos em 38 centros. Neste estudo, foram admitidos e randomizados setecentos e dezenove (719) pacientes ap\xc3\xb3s o transplante; 284 foram randomizados para receber Sirolimo 2 mg/dia, 274 para Sirolimo 5 mg/dia e 161 para azatioprina 2-3 mg/kg/dia. O estudo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao controle placebo foi conduzido na Austr\xc3\xa1lia, Canad\xc3\xa1, Europa e Estados Unidos em um total de 34 centros. Nesse estudo, foram admitidos e randomizados quinhentos e setenta e seis (576) pacientes antes do transplante; 227 foram randomizados para receber Sirolimo 2 mg/dia, 219 para Sirolimo 5 mg/dia e 130 para placebo. Definiu-se falha da efic\xc3\xa1cia como a primeira ocorr\xc3\xaancia de epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda (confirmada por bi\xc3\xb3psia), perda de enxerto ou \xc3\xb3bito.
\r\n\r\n
As an\xc3\xa1lises prim\xc3\xa1rias de efic\xc3\xa1cia desses estudos demonstraram que Sirolimo, em doses de 2 mg/dia e 5 mg/dia, reduziu significantemente a incid\xc3\xaancia de falha da efic\xc3\xa1cia ap\xc3\xb3s 6 meses de transplante em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a azatioprina e placebo. A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da incid\xc3\xaancia de primeiro epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda (RA) confirmada por bi\xc3\xb3psia em pacientes tratados com Sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos grupos controle incluiu redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de todos os graus.
\r\n\r\n
As taxas de sobrevida do enxerto e do paciente, as quais foram desfechos coprim\xc3\xa1rios, ap\xc3\xb3s 1 ano foram semelhantes entre os pacientes tratados com Sirolimo e com o tratamento comparador.
\r\n\r\n
No estudo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia) com o comparador azatioprina, estratificado prospectivamente por ra\xc3\xa7a dentro do centro, a falha da efic\xc3\xa1cia foi semelhante para Sirolimo 2 mg/dia e menor para Sirolimo 5 mg/dia em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 falha observada com a azatioprina em pacientes negros. No estudo controlado por placebo de Sirolimo (2 mg e 5 mg, uma vez por dia), n\xc3\xa3o estratificado prospectivamente por ra\xc3\xa7a, a falha da efic\xc3\xa1cia foi semelhante para as duas doses de Sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo em pacientes negros.
\r\n\r\n
a: Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteroides.
\r\n\r\n
A m\xc3\xa9dia da taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular (TFG) um ano ap\xc3\xb3s o transplante foi calculada pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell para todos os indiv\xc3\xadduos em cada estudo nos quais se determinou a creatinina s\xc3\xa9rica no m\xc3\xaas 12. Nos dois estudos, a TFG m\xc3\xa9dia, em um ano, foi menor nos pacientes tratados com a ciclosporina e Sirolimo do que nos tratados com a ciclosporina e os respectivos controles com azatioprina ou placebo. Em cada grupo de tratamento nesses dois estudos, a TFG m\xc3\xa9dia um ano ap\xc3\xb3s o transplante foi menor em pacientes que apresentaram, pelo menos, um epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia do que nos que n\xc3\xa3o apresentaram nenhum epis\xc3\xb3dio.
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Sirolimo como esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o foram avaliadas ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina aos 3 a 4 meses ap\xc3\xb3s o transplante renal. Em um estudo randomizado, multic\xc3\xaantrico e controlado, conduzido em 57 centros na Austr\xc3\xa1lia, Canad\xc3\xa1 e Europa, quinhentos e vinte e cinco (525) pacientes foram admitidos. Todos os pacientes neste estudo receberam a formula\xc3\xa7\xc3\xa3o dr\xc3\xa1geas. Este estudo comparou os pacientes que receberam Sirolimo, ciclosporina e corticosteroides continuamente, com os pacientes que receberam a mesma terapia padr\xc3\xa3o nos primeiros 3 meses ap\xc3\xb3s o transplante (per\xc3\xadodo pr\xc3\xa9-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o) seguido de retirada da ciclosporina. Durante a retirada da ciclosporina, as doses de Sirolimo foram ajustadas para atingir o intervalo pretendido de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima de Sirolimo no sangue total (16 a 24 ng/mL at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 12, depois 12 a 20 ng/mL at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 60). Aos 3 meses, 430 pacientes foram igualmente randomizados para terapia com Sirolimo e ciclosporina ou terapia com Sirolimo em esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina. A elegibilidade para randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o incluiu aus\xc3\xaancia de epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda de Grau 3 dos crit\xc3\xa9rios de Banff ou rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o vascular nas 4 semanas anteriores \xc3\xa0 randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento; creatinina s\xc3\xa9rica < 4,5 mg/dL e fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal adequada para suportar a retirada da ciclosporina (na opini\xc3\xa3o do investigador). O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi sobrevida do enxerto em 12 meses ap\xc3\xb3s o transplante. Os desfechos secund\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1cia foram a taxa de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia, sobrevida do paciente, incid\xc3\xaancia de falha de efic\xc3\xa1cia (definida como a primeira ocorr\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia, perda de enxerto ou \xc3\xb3bito) e falha de tratamento (definida como a primeira ocorr\xc3\xaancia de descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o, rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda, perda de enxerto ou \xc3\xb3bito).
\r\n\r\n
Com base na an\xc3\xa1lise dos dados de 36 meses ou mais, que demonstrou uma diferen\xc3\xa7a crescente na sobrevida do enxerto e na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal, bem como uma press\xc3\xa3o arterial significativamente menor no grupo de retirada da ciclosporina, o patrocinador decidiu descontinuar os indiv\xc3\xadduos do grupo tratado com Sirolimo e ciclosporina.
\r\n\r\n
Quando o protocolo foi alterado, todos os indiv\xc3\xadduos haviam atingido os 48 meses e alguns haviam completado os 60 meses do estudo.
\r\n\r\n
A tabela a seguir resume a sobrevida do paciente e do enxerto resultante em 12, 24, 36, 48 e 60 meses para este estudo. Aos 48 meses, houve uma diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa da sobrevida do enxerto entre os dois grupos nas duas an\xc3\xa1lises (incluindo e excluindo a perda para seguimento):
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida do paciente e do enxerto (%): Ap\xc3\xb3s retirada da Ciclosporinaa
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\r\n\t\t\t
Par\xc3\xa2metro
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\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo com ciclosporina (n = 215)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo ap\xc3\xb3s retirada da ciclosporina (n = 215)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida do Enxerto
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\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 12b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95,3c [95,3]d\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97,2 [97,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 24
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
91,6 [91,6]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
94,0 [94,0]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 36e
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
87,0 [88,4]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
91,6 [92,6]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 48
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
75,3 [84,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
86,0 [91,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 60
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
67,9 [83,3]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
80,0 [88,4]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida do Paciente
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\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97,2 [97,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
98,1 [98,1]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 24
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
94,4 [94,9]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95,8 [96,3]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 36e
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
91,6 [94,4]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
94,0 [96,3]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 48
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
78,6 [91,6]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
86,5 [95,3]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 60
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
68,8 [90,2]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
80,9 [93,0]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. \r\nb: Desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia. \r\nc: Sobrevida incluindo a perda para seguimento como evento. \r\nd: Sobrevida excluindo a perda para seguimento como evento \r\ne: Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o prevista inicial do estudo.
\r\n\r\n
A tabela a seguir resume os resultados da primeira rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia aos 12 e 60 meses. Houve uma diferen\xc3\xa7a significativa na primeira rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o comprovada por bi\xc3\xb3psia entre os dois grupos ap\xc3\xb3s a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o at\xc3\xa9 12 meses. No entanto, no m\xc3\xaas 60, a diferen\xc3\xa7a entre os dois grupos n\xc3\xa3o foi significativa (6,5% versus 10,2%, respectivamente). A maioria das rejei\xc3\xa7\xc3\xb5es agudas p\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o ocorreu nos primeiros 3 meses ap\xc3\xb3s a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Incid\xc3\xaancia de primeira rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia (%) por grupo de tratamento aos 60 meses: Ap\xc3\xb3s retirada da ciclosporinaa,b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Per\xc3\xadodo
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\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo com ciclosporina (n = 215)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia Sirolimo ap\xc3\xb3s retirada da ciclosporina (n = 215)
P\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o de 12 a 60 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2,3
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
P\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o at\xc3\xa9 60 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6,5
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
10,2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Total aos 60 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15,8
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
20,5
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. \r\nb: Todos os pacientes receberam corticosteroides. \r\nc: A randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o ocorreu aos 3 meses + 2 semanas.
\r\n\r\n
A tabela a seguir resume a TFG m\xc3\xa9dia calculada ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxas de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular calculadas (mL/min) pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses. P\xc3\xb3s-transplante: ap\xc3\xb3s a retirada de ciclosporinaa,b,c
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Par\xc3\xa2metro
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo com ciclosporina
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia de Sirolimo ap\xc3\xb3s retirada da ciclosporina
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 12
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\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
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\r\n\t\t\t
53,2 + 1,5 n = 208
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
59,3 + 1,5 n = 203
\r\n\t\t\t
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M\xc3\xaas 24
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\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
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\r\n\t\t\t
48,4 + 1,7 n = 203
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
58,4 + 1,6 n = 201
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 36
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\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
47,0 + 1,8 n = 196
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
58,5 + 1,9 n = 199
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 48
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
43,5 + 2,0 n = 185
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
58,1 + 2,0 n = 187
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xaas 60
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\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M\xc3\xa9dia + EPM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
42,7 + 2,2 n = 176
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
58,0 + 2,1 n = 193
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a: Inclui pacientes que descontinuaram precocemente o tratamento. \r\nb: Pacientes que apresentaram perda do enxerto foram inclu\xc3\xaddos na an\xc3\xa1lise com TFG ajustada em 0,0. \r\nc: Todos os pacientes receberam corticosteroides.
\r\n\r\n
A TFG m\xc3\xa9dia aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses, calculada pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell, foi significativamente maior para os pacientes que receberam Sirolimo em esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o da ciclosporina. No m\xc3\xaas 60, os pacientes com rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda a qualquer momento ap\xc3\xb3s o transplante apresentaram TFG m\xc3\xa9dia calculada significativamente maior entre os pacientes que receberam Sirolimo em esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a retirada da ciclosporina do que os do grupo Sirolimo em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o a ciclosporina.
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia da convers\xc3\xa3o de inibidores de calcineurina (CNI) para Sirolimo foram avaliadas na manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes submetidos a transplante renal. Este estudo randomizado, multic\xc3\xaantrico e controlado, foi conduzido em 111 centros ao redor do mundo, incluindo EUA e Europa. Oitocentos e trinta (830) pacientes foram inclu\xc3\xaddos e estratificados pela taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular calculada na baseline (TFG, 20-40 mL/min versus maior que 40 mL/min). A inclus\xc3\xa3o no grupo de pacientes com TFG calculado no baseline como menor de 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequil\xc3\xadbrio nos eventos de seguran\xc3\xa7a.
\r\n\r\n
Esse estudo comparou os pacientes submetidos a transplante renal (6-120 meses ap\xc3\xb3s o transplante) que fizeram a convers\xc3\xa3o de inibidores de calcineurina para Sirolimo, com pacientes que continuaram a receber inibidores de calcineurina. Medicamentos imunossupressores concomitantes inclu\xc3\xadram micofenolato mofetil (MMF), azatioprina (AZA) e corticosteroides. Sirolimo foi iniciado com uma dose de ataque \xc3\xbanica de 12-20 mg, ap\xc3\xb3s o qual foi ajustada para atingir a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o alvo basal de 8-20 ng/mL (m\xc3\xa9todo cromatogr\xc3\xa1fico) de sirolimo no sangue total. O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi a TFG calculada 12 meses ap\xc3\xb3s a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o. Os desfechos secund\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1cia inclu\xc3\xadram rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia, perda do enxerto e morte. A inclus\xc3\xa3o no grupo de pacientes com TFG calculada na baseline como menor que 40 mL/min foi descontinuada devido ao desequil\xc3\xadbrio nos eventos de seguran\xc3\xa7a. Os achados no grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min (Convers\xc3\xa3o para Sirolimo, n = 497; manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o do CNI, n = 246) est\xc3\xa3o resumidos abaixo: n\xc3\xa3o houve melhora significativa clinica ou estatisticamente na TFG de Nankivell em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 baseline.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min (convers\xc3\xa3o para Sirolimo, n = 497; Manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o do CNI, n = 246), a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal e as taxas de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda, perdas do enxerto e morte foram semelhantes em 1 e 2 anos. Eventos adversos decorrentes do tratamento de emerg\xc3\xaancia ocorreram mais frequentemente durante os primeiros 6 meses ap\xc3\xb3s a convers\xc3\xa3o para Sirolimo. As taxas de pneumonia foram significativamente maiores no grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo.
\r\n\r\n
Embora os valores m\xc3\xa9dios e medianos da taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina tenham sido semelhantes entre os grupos de tratamento na baseline, foram observados n\xc3\xadveis m\xc3\xa9dios e medianos significativamente mais altos de protein\xc3\xbaria no grupo de convers\xc3\xa3o para Sirolimo em 1 e 2 anos, como demonstrado na tabela abaixo. Al\xc3\xa9m disso, quando comparado com pacientes que continuaram recebendo inibidores de calcineurina, uma porcentagem mais alta de pacientes apresentou taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina >1 em 1 e 2 anos ap\xc3\xb3s convers\xc3\xa3o para sirolimo. Essa diferen\xc3\xa7a foi observada tanto nos pacientes que apresentaram taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina \xe2\x89\xa4 1 quanto naqueles que apresentaram taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina >1 na baseline. Mais pacientes no grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo desenvolveram protein\xc3\xbaria de valores nefr\xc3\xb3ticos, definida como taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina > 3,5 (46/482 [9,5%] versus 9/239 [3,8%]), mesmo quando os pacientes com varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de protein\xc3\xbaria nefr\xc3\xb3tica na baselineforam exclu\xc3\xaddos. A taxa de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de protein\xc3\xbaria nefr\xc3\xb3tica foi significativamente maior no grupo de convers\xc3\xa3o de sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o com inibidores de calcineurina com prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria na baselinepara raz\xc3\xa3o de creatinina >1 (13/29 versus 1/14), excluindo os pacientes com varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de protein\xc3\xbaria nefr\xc3\xb3tica na baseline.
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Devem-se levar em conta as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es acima ao considerar a convers\xc3\xa3o de inibidores de calcineurina para Sirolimo em pacientes est\xc3\xa1veis submetidos a transplante renal devido \xc3\xa0 falta de evid\xc3\xaancia mostrando que a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal melhora ap\xc3\xb3s convers\xc3\xa3o, e o achado de maior incremento na excre\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria e aumento da incid\xc3\xaancia da protein\xc3\xbaria de valores nefr\xc3\xb3ticos emergente do tratamento ap\xc3\xb3s convers\xc3\xa3o para Sirolimo. Isso se mostrou particularmente verdadeiro entre os pacientes com excre\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria anormal existente antes da convers\xc3\xa3o.
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No grupo de pacientes com TFG calculada na baseline maior que 40 mL/min, os valores m\xc3\xa9dios e medianos da taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina foram semelhantes entre os grupos de tratamento na fase basal (m\xc3\xa9dia: 0,35 e 0,28; mediana: 0,13 e 0,11 nos grupos de convers\xc3\xa3o para Sirolimo e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI, respectivamente). Ap\xc3\xb3s 24 meses, as m\xc3\xa9dias e medianas da taxa de protein\xc3\xbaria para creatinina foram significativamente maiores no grupo de convers\xc3\xa3o para Sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0queles no grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o (CNI) (m\xc3\xa9dia: 0,87 e 0,48, p<0,002; mediana: 0,33 e 0,13, p<0,001, para os grupos de convers\xc3\xa3o para Sirolimo e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de\xc2\xa0CNI, respectivamente). Nefrose (s\xc3\xadndrome nefr\xc3\xb3tica) como nova manifesta\xc3\xa7\xc3\xa3o tamb\xc3\xa9m foi relatada.
\r\n\r\n
Em 2 anos, a taxa de malignidade n\xc3\xa3o melanoma na pele foi significativamente menor no grupo de convers\xc3\xa3o para Sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI (1,8% e 6,9%, respectivamente, p<0,001). Essa diferen\xc3\xa7a nas taxas de malignidades de pele persistiu ap\xc3\xb3s a exclus\xc3\xa3o de pacientes com hist\xc3\xb3ria de malignidades de pele (0,7% e 4,1% para os grupos de convers\xc3\xa3o para Sirolimo e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI, respectivamente, p<0,002). Deve-se observar que o Estudo 4 n\xc3\xa3o foi desenhado para considerar os fatores de risco de malignidade ou para selecionar pacientes sistematicamente quanto \xc3\xa0 malignidade.
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Em um subconjunto de pacientes do estudo com TFG basal maior que 40 mL/min e excre\xc3\xa7\xc3\xa3o de prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria normal, a TFG calculada foi maior em 1 e 2 anos em pacientes convertidos para Sirolimo (n = 197) do que o subconjunto correspondente de pacientes que mantiveram o CNI (n = 102). As taxas de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes, mas a protein\xc3\xbaria aumentou no grupo que recebeu o tratamento com Sirolimo do subconjunto.
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Em um estudo aberto, aleat\xc3\xb3rio, comparativo e multic\xc3\xaantrico em que os pacientes com transplante renal foram convertidos de tacrolimo para sirolimo 3 a 5 meses ap\xc3\xb3s o transplante ou permaneceram em tacrolimo, n\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7a significativa na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal aos 2 anos. Houve mais eventos adversos (99,2% versus 91,1%, p = 0,002) e mais descontinua\xc3\xa7\xc3\xb5es do tratamento devido a eventos adversos (26,7% versus 4,1%, p <0,001) no grupo convertido para sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com o grupo tacrolimo. A incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia foi maior (p = 0,020) para os pacientes do grupo sirolimo (11,8,4%) comparado ao grupo o tacrolimo (2, 1,6%) ao longo de 2 anos. A maioria das rejei\xc3\xa7\xc3\xb5es foi leve em gravidade (8 de 9 [89%] de c\xc3\xa9lulas T BCAR, 2 de 4 [50%] RA mediada por anticorpos) no grupo sirolimo. Os paciente que evolu\xc3\xadram com rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o mediada por anticorpos e rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o mediada por c\xc3\xa9lulas T na mesma bi\xc3\xb3psia foram contados uma vez para cada categoria. Mais pacientes convertidos ao sirolimo desenvolveram diabetes mellitus de in\xc3\xadcio recente definido como 30 dias ou mais de uso cont\xc3\xadnuo ou pelo menos 25 dias non-stop (sem intervalo) de uso de qualquer tratamento diab\xc3\xa9tico ap\xc3\xb3s randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o, uma glicemia de jejum \xe2\x89\xa5126 mg / dL ou uma glicemia aleat\xc3\xb3ria \xe2\x89\xa5200 mg / dL ap\xc3\xb3s randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o (18,3% versus 5,6%, p = 0,025). Uma menor incid\xc3\xaancia de carcinoma epiderm\xc3\xb3ide de pele foi observada no grupo com sirolimo (0% versus 4,9%).
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Sirolimo foi estudado em um estudo cl\xc3\xadnico de um ano, randomizado, aberto, controlado em pacientes de altorisco, que foram definidos como pacientes negros receptores de transplantes e/ou pacientes que foram submetidos a transplante renal mais de uma vez, que tiveram rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o do alotransplante por raz\xc3\xb5es imunol\xc3\xb3gicas e/ou pacientes com alta reatividade no painel de anticorpos (PRA; n\xc3\xadvel de pico de PRA > 80%). Os pacientes foram randomizados em um raz\xc3\xa3o 1:1 para sirolimo e tacrolimo de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o controlada ou sirolimo e ciclosporina de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o controlada (MODIFICADA), e ambos os grupos receberam corticosteroides de acordo com a pr\xc3\xa1tica local. A indu\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpo foi permitida de acordo com o protocolo como definido de maneira prospectiva em cada centro de transplante, e foi utilizada em 85,3% dos pacientes. O estudo foi conduzido em 35 centros nos Estados Unidos. A demografia basal foi bem balanceada em ambos os grupos; 77,7% daqueles que receberam sirolimo e tacrolimo eram negros, e 77,2% daqueles que receberam sirolimo e ciclosporina eram negros. A popula\xc3\xa7\xc3\xa3o com inten\xc3\xa7\xc3\xa3o-de-tratar avali\xc3\xa1vel (ITT \xe2\x80\x93 definida como todos os pacientes que foram randomizados e receberam transplante e pelo menos uma dose da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o em estudo) incluiu 224 pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo e 224 pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Os desfechos coprim\xc3\xa1rios, todos medidos em 12 meses na popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT avali\xc3\xa1vel, foram falhas de efic\xc3\xa1cia (definidas como a primeira ocorr\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia, perda do enxerto ou morte), primeira ocorr\xc3\xaancia de perda de enxerto ou morte, e fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal medida pela TFG calculada utilizando a f\xc3\xb3rmula de Nankivell. A tabela abaixo resume os desfechos coprim\xc3\xa1rios. As taxas gerais de falha de efic\xc3\xa1cia e a primeira ocorr\xc3\xaancia de perda de transplante ou morte foram semelhantes em ambos os grupos.
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Par\xc3\xa2metrios coprim\xc3\xa1rios de falha de efic\xc3\xa1cia, perda do enxerto ou morte e taxas de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular calculadas\xc2\xa0(mL/min) pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell 12 meses ap\xc3\xb3s o transplante: Estudo 5 Par\xc3\xa2metro
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Sirolimo com tacrolimo, corticosteroides (n=224)
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Sirolimo com ciclosporina, corticosteroides (n=224)
a: Taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular calculada pela equa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Nankivell. \r\nb: Pacientes que tiveram perda de enxerto foram inclu\xc3\xaddos nessa an\xc3\xa1lise com TFG estabelecida em 0.
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A sobrevida dos pacientes em 12 meses foi de 95,1% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 94,6% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. A incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia foi de 13,8% em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo versus 17,4% em pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina. Embora a rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda tenha sido numericamente menor nos pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, a gravidade da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estatisticamente maior em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com aqueles que receberam sirolimo e ciclosporina. A fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal sob terapia foi, de maneira consistente, mais alta em pacientes que receberam sirolimo e tacrolimo, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos pacientes que receberam sirolimo e ciclosporina.
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Um estudo cl\xc3\xadnico em pacientes transplantados hep\xc3\xa1ticos randomizados para convers\xc3\xa3o de um regime baseado em CNI para um regime baseado em sirolimo versus manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de um regime baseado em CNI por 6-144 meses ap\xc3\xb3s transplante hep\xc3\xa1tico falhou ao demonstrar superioridade da TGF ajustada na baseline em 12 meses (- 4,45 mL/min e -3,07 mL/min, respectivamente). O estudo tamb\xc3\xa9m falhou ao demonstrar n\xc3\xa3o inferioridade da taxa de perda de enxerto combinada, dados de sobrevida faltantes ou morte para o grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo comparado ao grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI. O n\xc3\xbamero de mortes no grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo foi maior que do grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI, embora a diferen\xc3\xa7a n\xc3\xa3o tenha sido estatisticamente significante. As taxas de descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o prematura do estudo, eventos adversos totais (e infec\xc3\xa7\xc3\xb5es, especificamente) e rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda de enxerto hep\xc3\xa1tico confirmada por bi\xc3\xb3psia em 12 meses foi significantemente maior no grupo de convers\xc3\xa3o para sirolimo comparado ao grupo de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de CNI.
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Pacientes com linfangioleiomiomatose (LAM)
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e efic\xc3\xa1cia de Sirolimo para o tratamento de LAM foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, multic\xc3\xaantrico, controlado. Este estudo comparou Sirolimo (dose ajustada para n\xc3\xadvel s\xc3\xa9rico 5 \xe2\x80\x93 15 ng/mL) com placebo por um per\xc3\xadodo de 12 meses de tratamento, seguido por um per\xc3\xadodo de observa\xc3\xa7\xc3\xa3o de 12 meses. Oitenta e nove (89) pacientes foram inclu\xc3\xaddos em 13 centros de estudos nos Estados Unidos, Canad\xc3\xa1 e Jap\xc3\xa3o; 43 pacientes foram randomizados para receber placebo e 46 para receber Sirolimo. O desfecho prim\xc3\xa1rio foi a diferen\xc3\xa7a entre os grupos na taxa de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o (curva) do volume expirat\xc3\xb3rio em 1 segundo (VEF1). Durante o per\xc3\xadodo de tratamento, a curva VEF1 foi -12 \xc2\xb1 2 mL por m\xc3\xaas no grupo placebo e 1 \xc2\xb1 2 por m\xc3\xaas no grupo Sirolimo (p < 0,0001). A diferen\xc3\xa7a absoluta entre grupos na altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da VEF1 durante o per\xc3\xadodo de tratamento foi 153 mL, ou aproximadamente 11% da VEF1 m\xc3\xa9dia no momento da inclus\xc3\xa3o. Ap\xc3\xb3s a descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo, o decl\xc3\xadnio da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o pulmonar retomado no grupo Sirolimo foi paralelo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo placebo.
\r\n\r\n
Figura 1 \xe2\x80\x93 Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume de expira\xc3\xa7\xc3\xa3o for\xc3\xa7ada em 1 segundo (VEF1) durante o tratamento e fases de observa\xc3\xa7\xc3\xa3o do estudo em pacientes com LAM
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Em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com o grupo placebo, o grupo sirolimo apresentou melhora da linha de base at\xc3\xa9 12 meses nas medidas de capacidade vital for\xc3\xa7ada, capacidade residual funcional, fator de crescimento endotelial vascular D (VEGF-D) s\xc3\xa9rico, e qualidade de vida e desempenho funcional. N\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7a significativa entre os grupos neste intervalo de tempo na altera\xc3\xa7\xc3\xa3o de 6 minutos de caminhada, capacidade de difus\xc3\xa3o pulmonar do mon\xc3\xb3xido de carbono, ou pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o geral de bem-estar.
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Efeito do sirolimo nas vari\xc3\xa1veis de desfecos prim\xc3\xa1rios e secund\xc3\xa1rios no per\xc3\xadodo de tratamento
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Dados s\xc3\xa3o expressos com m\xc3\xa9dia \xc2\xb1DP. \r\nN representa o n\xc3\xbamero de sujeitos com VEF1. \r\n\xc2\xa7: Wilcoxon rank sum 2 sided test valor de p <0,05 para nenhuma diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia nos 12 meses entre placebo e sirolimo. \r\n\xe2\x80\xa0: Wilcoxon signed rank sum 2 sided test valor de p <0,05 para mediana 0 entre placebo ou sirolimo: <0,05 (CVF, DTC6), <0,01 (DLCO), and <0,0001 (VEF1, VEGF-D). \r\n\xe2\x80\xa1: Modelo linear de efeitos mistos valor de p <0,05 para inclina\xc3\xa7\xc3\xa3o 0 entre placebo ou sirolimo: <0,05 (pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o FPI-total, DLCO, VAS-QOL), <0,01 (CVF em placebo e sirolimo), e <0,0001 (VEGF-D, VEF1). \r\nValor de p1 : Modelo linear geral valor de p para placebo vs. sirolimo, ap\xc3\xb3s ajuste para o n\xc3\xadvel basal. \r\nValor de p2 : Modelo linear de efeito misto valor de p para nenhuma diferen\xc3\xa7a de inclina\xc3\xa7\xc3\xa3o entre placebo e sirolimo.
\r\n\r\n
VEF1: Volume expirat\xc3\xb3rio for\xc3\xa7ado no primeiro segundo. \r\nCVF: Capacidade Vital obtida atrav\xc3\xa9s de manobras for\xc3\xa7adas. \r\nCPT: Capacidade Pulmonar Total. \r\nVR: Volume Residual. \r\nCPR: Capacidade Residual Funcional. \r\nDLCO: Difus\xc3\xa3o do Mon\xc3\xb3xido de Carbono. \r\nDTC6: Dist\xc3\xa2ncia Teste da Caminhada - 6 minutos. \r\nVAS-QOL: Visual analogue scale in Quality of Life (escalas anal\xc3\xb3gicas visuais em qualidade de vida). \r\nVEGF-D s\xc3\xa9rico: Vascular endothelial growth factor D (Fator de Crescimento Vascular Endotelial D). \r\nFPI total: Functional Performance Inventory (Question\xc3\xa1rio de Performance Funcional).
\r\n\r\n
Refer\xc3\xaancias Bibliogr\xc3\xa1ficas
\r\n\r\n
1. Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. Lancet. 2000 Jul 15;356(9225):194-202 e 2. \r\n2. Oberbauer R et al Early cyclosporine withdrawal from a sirolimus-based regimen results in better renal allograft survival and renal function at 48 months after transplantation. Transpl Int. (2005). \r\n3. Russ G et al. Superior outcomes in renal transplantation after early cyclosporine withdrawal and sirolimus maintenance therapy, regardless of baseline renal function. Transplantation (2005). \r\n4. Schena FP, et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplantation. 2009 Jan 27;87(2):233-42. \r\n5. Alber\xc3\xba J, et al. Lower malignancy rates in renal allograft recipients converted to sirolimus-based, calcineurin inhibitor-free immunotherapy: 24-month results from the CONVERT trial. Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):303-10. \r\n6. Gaber AO et al. Comparison of sirolimus plus tacrolimus versus sirolimus plus cyclosporine in high-risk renal allograft recipients: results from an open-label, randomized trial. Transplantation. 2008 Nov 15;86(9):1187-95. \r\n7. McCormack FX et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011 Apr 28;364(17):1595-606.
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
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Propriedades Farmacodin\xc3\xa2micas
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Mecanismo de A\xc3\xa7\xc3\xa3o
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O sirolimo inibe a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o e a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de linf\xc3\xb3citos T que ocorrem em resposta ao est\xc3\xadmulo de ant\xc3\xadgenos e de citocinas (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) atrav\xc3\xa9s de um mecanismo diferente do observado com outros imunossupressores. O sirolimo tamb\xc3\xa9m inibe a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpos. Nas c\xc3\xa9lulas, o sirolimo liga-se \xc3\xa0 imunofilina, Prote\xc3\xadna de Liga\xc3\xa7\xc3\xa3o FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor. O complexo sirolimo: FKBP-12 n\xc3\xa3o apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se \xc3\xa0 mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulat\xc3\xb3ria, inibindo sua atividade. Essa inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o suprime a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas T induzida por citocina, inibindo a progress\xc3\xa3o da fase G1 para a fase S do ciclo celular.
\r\n\r\n
Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimo prolonga a sobrevida do aloenxerto (rim, cora\xc3\xa7\xc3\xa3o, pele, ilhotas, intestino delgado, p\xc3\xa2ncreas/duodeno e medula \xc3\xb3ssea) em camundongos, ratos, porcos, c\xc3\xa3es e/ou primatas. O sirolimo reverte a rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda de aloenxertos de cora\xc3\xa7\xc3\xa3o e rim em ratos e prolonga a sobrevida do enxerto em ratos pr\xc3\xa9-sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor do sirolimo dura at\xc3\xa9 6 meses ap\xc3\xb3s a descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o da terapia. Esse efeito de toler\xc3\xa2ncia \xc3\xa9 espec\xc3\xadfico do aloant\xc3\xadgeno.
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Em modelos de doen\xc3\xa7a autoimune em roedores, o sirolimo suprime os eventos com media\xc3\xa7\xc3\xa3o imunol\xc3\xb3gica associados a l\xc3\xbapus eritematoso sist\xc3\xaamico, artrite induzida por col\xc3\xa1geno, diabetes Tipo I autoimune, miocardite autoimune, encefalomielite al\xc3\xa9rgica experimental, doen\xc3\xa7a de enxerto versus hospedeiro e uveoretinite autoimune.
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LAM implica na infiltra\xc3\xa7\xc3\xa3o de tecido pulmonar por c\xc3\xa9lulas musculares lisas portadoras de muta\xc3\xa7\xc3\xb5es do gene do complexo da Esclerose Tuberosa (TSC) (C\xc3\xa9lulas LAM). A perda de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do gene TSC ativa a via de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de mTOR, resultando em proflifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular e libera\xc3\xa7\xc3\xa3o de fatores de crescimento linfangiog\xc3\xaanicos. O sirolimo inibe a via mTOR e assim a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas LAM.
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Propriedades Farmacocin\xc3\xa9ticas
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Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o
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Ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas, o tm\xc3\xa1x de sirolimo \xc3\xa9 de aproximadamente 3 horas ap\xc3\xb3s doses \xc3\xbanicas em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis e doses m\xc3\xbaltiplas em pacientes transplantados renais.
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Estima-se que a disponibilidade sist\xc3\xaamica (F) do sirolimo seja de aproximadamente 17% ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas. A bioequival\xc3\xaancia entre as dr\xc3\xa1geas de 1 mg, 2 mg e 5 mg foi, em geral, demonstrada nos volunt\xc3\xa1rios saud\xc3\xa1veis. A exce\xc3\xa7\xc3\xa3o foi que o tm\xc3\xa1x foi maior para as dr\xc3\xa1geas de 5 mg em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s outras dr\xc3\xa1geas.
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As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es do sirolimo s\xc3\xa3o proporcionais \xc3\xa0 dose e est\xc3\xa3o entre 5 e 40 mg ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis.
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Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A raz\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia (+ DP) de sangue/plasma do sirolimo foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal est\xc3\xa1vel ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, o que indica que o sirolimo \xc3\xa9 amplamente distribu\xc3\xaddo entre os elementos figurados do sangue. O volume m\xc3\xa9dio de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o do sirolimo (VEE/F) sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral \xc3\xa9 de 12 + 7,52 L/kg. O sirolimo apresenta alta taxa de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas humanas (aproximadamente 92%).
\r\n\r\n
No sangue total em humanos, demonstrou-se que o sirolimo liga-se principalmente \xc3\xa0 albumina s\xc3\xa9rica (97%), \xc3\xa0 \xce\xb11-glicoprote\xc3\xadna \xc3\xa1cida e \xc3\xa0s lipoprote\xc3\xadnas.
\r\n\r\n
Metabolismo
\r\n\r\n
O sirolimo \xc3\xa9 um substrato da CYP3A4 e da glicoprote\xc3\xadna-P. \xc3\x89 amplamente metabolizado por O-desmetila\xc3\xa7\xc3\xa3o e/ou hidroxila\xc3\xa7\xc3\xa3o. \xc3\x89 poss\xc3\xadvel identificar no sangue total sete metab\xc3\xb3litos principais, incluindo hidroxi-, desmetile hidroxidesmetil. Alguns desses metab\xc3\xb3litos tamb\xc3\xa9m s\xc3\xa3o detect\xc3\xa1veis em amostras de plasma, fezes e urina. Os conjugados glicuron\xc3\xaddeo e sulfatados n\xc3\xa3o est\xc3\xa3o presentes em nenhuma matriz biol\xc3\xb3gica. O sirolimo \xc3\xa9 o principal componente no sangue total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.
\r\n\r\n
Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose \xc3\xbanica de [14C] sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral a indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina. Estimou-se em aproximadamente 62 + 16 horas a m\xc3\xa9dia + DP da meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o terminal (t1/2) do sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral ap\xc3\xb3s dose m\xc3\xbaltipla em pacientes transplantados renais est\xc3\xa1veis.
\r\n\r\n
Efeitos dos alimentos
\r\n\r\n
Em 22 indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis, a ingest\xc3\xa3o no caf\xc3\xa9 da manh\xc3\xa3 de alto teor de gorduras (860 kcal, 55% kcal de gordura) alterou as caracter\xc3\xadsticas da biodisponibilidade do sirolimo ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral. Em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao estado de jejum, observou-se diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o de 34% da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea m\xc3\xa1xima do sirolimo (Cm\xc3\xa1x), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa1xima (tm\xc3\xa1x) e aumento em m\xc3\xa9dia de 35% da exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o total (AUC). Em um estudo id\xc3\xaantico sob outros aspectos, Sirolimo dr\xc3\xa1geas foi administrado a 24 indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis. Os valores de Cm\xc3\xa1x, tm\xc3\xa1x e AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Portanto, refei\xc3\xa7\xc3\xb5es ricas em gordura resultam em diferen\xc3\xa7as entre as duas formas farmac\xc3\xaauticas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 taxa de absor\xc3\xa7\xc3\xa3o, mas n\xc3\xa3o quanto a extens\xc3\xa3o da absor\xc3\xa7\xc3\xa3o. As evid\xc3\xaancias obtidas em um estudo de grande porte randomizado, multic\xc3\xaantrico, controlado e comparativo de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral com dr\xc3\xa1geas confirmam que as diferen\xc3\xa7as nas taxas de absor\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o influenciam a efic\xc3\xa1cia do medicamento.
\r\n\r\n
Para minimizar a variabilidade, Sirolimo dr\xc3\xa1geas deve ser tomado consistentemente com ou sem alimentos. Teste de bioequival\xc3\xaancia baseado em AUC and Cm\xc3\xa1x demonstrou que Sirolimo administrado com suco de laranja \xc3\xa9 equivalente a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o com \xc3\xa1gua. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo do medicamento mediado pela CYP3A4 e potencialmente aumenta o contra-fluxo do f\xc3\xa1rmaco dos enter\xc3\xb3citos do intestino delgado mediado pela P-gp e n\xc3\xa3o deve ser tomado junto com Sirolimo.
\r\n\r\n
Pacientes transplantados renais
\r\n\r\n
A m\xc3\xa9dia (\xc2\xb1 DP) dos par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos para o sirolimo administrado diariamente como sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o a ciclosporina e corticosteroides em pacientes transplantados renais foi avaliada com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses ap\xc3\xb3s o transplante. N\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7as significativas nos par\xc3\xa2metros Cm\xc3\xa1x, tm\xc3\xa1x, AUC ou CL/F em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo de tratamento ou ao m\xc3\xaas. Ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o di\xc3\xa1ria de Sirolimo dr\xc3\xa1geas em pacientes transplantados renais, estimou-se que Cm\xc3\xa1x, AUC e CL/F n\xc3\xa3o aparentam diferen\xc3\xa7as; por outro lado, tm\xc3\xa1x foi significativamente diferente.
\r\n\r\n
Com administra\xc3\xa7\xc3\xb5es repetidas de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral duas vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose m\xc3\xbaltipla, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima m\xc3\xa9dia do sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equil\xc3\xadbrio. A concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima m\xc3\xa9dia de sirolimo no sangue total em pacientes recebendo Sirolimo dr\xc3\xa1geas, com uma dose de ataque de 3 vezes a\xc2\xa0dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o, alcan\xc3\xa7ou a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o no estado de equil\xc3\xadbrio dentro de 24 horas ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose.
\r\n\r\n
Pacientes de alto risco
\r\n\r\n
Doses m\xc3\xa9dias de Sirolimo e concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es basais do sirolimo no sangue total em dr\xc3\xa1geas administradas diariamente em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com ciclosporina ou tacrolimo e corticosteroides em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal est\xc3\xa3o resumidos na tabela abaixo.
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Doses m\xc3\xa9dias de Sirolimo e concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es basais de sirolimo (m\xc3\xa9dia\xc2\xa0\xc2\xb1 DP) em pacientes de alto risco submetidos a transplante renal ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de dr\xc3\xa1geas em doses m\xc3\xbaltipla
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Sirolimo com terapia de tacrolimo
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Sirolimo com terapia de ciclosporina
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Dose de Sirolimo (mg/dia)
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Meses 3 a 6a
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6,5 \xc2\xb1 3,0
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5,1 \xc2\xb1 2,4
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Meses 9 a 12b
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\r\n\t\t\t
6,5 \xc2\xb1 3,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5,0 \xc2\xb1 2,3
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Cmin(ng/mL) de sirolimoc
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Meses 3 a 6
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11,5 \xc2\xb1 6,2
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11,8 \xc2\xb1 4,2
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Meses 9 a 12
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\r\n\t\t\t
10,7 \xc2\xb1 3,6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
11,2 \xc2\xb1 3,8
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a: n = 110 no grupo de Sirolimo/tacrolimo, n = 109 no grupo de Sirolimo/ciclosporina. \r\nb: n = 117 no grupo de Sirolimo/tacrolimo, n = 127 no grupo de Sirolimo/ciclosporina. \r\nc: Expresso por cromatografia.
\r\n\r\n
Os pacientes tratados com a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo e tacrolimo exigiram doses mais altas de Sirolimo para alcan\xc3\xa7ar as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5esalvo de sirolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos pacientes tratados com a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo e ciclosporina.
\r\n\r\n
Os par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos de sirolimo em pacientes adultos transplantados renais ap\xc3\xb3s dose m\xc3\xbaltipla com Sirolimo 2 mg diariamente, em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o a ciclosporina e corticosteroides, est\xc3\xa3o resumidos na tabela a seguir.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos do sirolimo (m\xc3\xa9dia + DP) no estado de equil\xc3\xadbrio em pacientes adultos transplantados renais ap\xc3\xb3s Sirolimo 2 mg diariamentea,b
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-
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Dose M\xc3\xbaltipla (diariamente)
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Dr\xc3\xa1geas
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Cm\xc3\xa1x (ng/mL)
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15,0 + 4,9
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tm\xc3\xa1x (h)
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3,5 + 2,4
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AUC (ng\xe2\x80\xa2h/mL)
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230 + 67
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Cmin (ng/mL)c
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7,6 + 3,1
\r\n\t\t\t
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CL/F (mL/h/kg)
\r\n\t\t\t
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139 + 63
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a: Na presen\xc3\xa7a de ciclosporina administrada 4 horas antes da dose de Sirolimo. \r\nb: Baseado em dados coletados em 1 e 3 meses p\xc3\xb3s-transplante. \r\nc: Cmin m\xc3\xa9dia durante 6 meses.
\r\n\r\n
As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas do sirolimo no sangue total, medidas por LC/MS/MS em pacientes transplantados renais, foram correlacionadas significativamente com AUC\xcf\x84,SS. Com administra\xc3\xa7\xc3\xb5es repetidas 2 vezes por dia sem uma dose inicial de ataque em um estudo de dose m\xc3\xbaltipla, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima m\xc3\xa9dia do sirolimo aumentou aproximadamente 2 a 3 vezes nos 6 primeiros dias da terapia, quando se atingiu o estado de equil\xc3\xadbrio. Uma dose de ataque 3 vezes mais alta que a dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o atingiu concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es pr\xc3\xb3ximas do estado de equil\xc3\xadbrio dentro de 1 dia na maioria dos pacientes.
\r\n\r\n
Pacientes com LAM
\r\n\r\n
Em um estudo cl\xc3\xadnico de pacientes com LAM, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana no sangue total de sirolimo ap\xc3\xb3s 3 semanas recebendo comprimidos de sirolimo na dose de 2 mg/dia foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 4,6 a 9,0 ng/mL; n = 37). Com o controle da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o (concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o alvo 5-15 ng/mL), a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de sirolimo no final de 12 meses de tratamento foi 6,8 ng/mL (intervalo interquartil 5,9 a 8,9 ng/mL; n = 37).
\r\n\r\n
Pacientes com insufici\xc3\xaancia renal
\r\n\r\n
A excre\xc3\xa7\xc3\xa3o renal do f\xc3\xa1rmaco e de seus metab\xc3\xb3litos \xc3\xa9 m\xc3\xadnima. A farmacocin\xc3\xa9tica do sirolimo \xc3\xa9 muito semelhante em popula\xc3\xa7\xc3\xb5es variadas com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal \xc3\xa0 insufici\xc3\xaancia renal total (pacientes em di\xc3\xa1lise).
\r\n\r\n
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
Administrou-se sirolimo (15 mg) solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral como dose \xc3\xbanica oral a indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal e a pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica prim\xc3\xa1ria de classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o Child-Pugh A (leve), B (moderada) ou C (grave). Em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos valores obtidos no grupo de indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, os pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve, moderada e grave apresentaram 43%, 94% e 189% dos valores m\xc3\xa9dios mais altos de AUC e 22%, 78% e 159% dos valores m\xc3\xa9dios mais altos de t1/2 do sirolimo e valores m\xc3\xa9dios mais baixos de CL/F do sirolimo. A doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica n\xc3\xa3o alterou a taxa de absor\xc3\xa7\xc3\xa3o do sirolimo, conforme demonstrado pelos valores inalterados de Cm\xc3\xa1x e tm\xc3\xa1x. A dose de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o do Sirolimo deve ser reduzida em aproximadamente um ter\xc3\xa7o nos pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve a moderada e em aproximadamente metade nos pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave. Nos pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica, \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio que os n\xc3\xadveis do sirolimo no sangue total sejam monitorados. Nos pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave, deve-se considerar o acompanhamento a cada 5 a 7 dias por um per\xc3\xadodo de tempo mais prolongado ap\xc3\xb3s o ajuste de dose ou dose de ataque devido \xc3\xa0 demora em alcan\xc3\xa7ar o estado de equil\xc3\xadbrio devido \xc3\xa0 meia-vida prolongada.
\r\n\r\n
Crian\xc3\xa7as
\r\n\r\n
Os dados farmacocin\xc3\xa9ticos do sirolimo foram coletados nos estudos de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o controlada de pacientes pedi\xc3\xa1tricos transplantados renais que tamb\xc3\xa9m estavam recebendo ciclosporina e corticosteroides. Os intervalos pretendidos das concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas foram de 10-20 ng/mL nas 21 crian\xc3\xa7as que receberam dr\xc3\xa1geas ou 5-15 ng/mL para uma crian\xc3\xa7a que recebeu a solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral. As crian\xc3\xa7as de 6-11 anos (n = 8) receberam doses m\xc3\xa9dias + DP de 1,75 + 0,71 mg/dia (0,064 + 0,018 mg/kg, 1,65 + 0,43 mg/m2 ). As crian\xc3\xa7as de 12-18 anos (n = 14) receberam doses m\xc3\xa9dias + DP de 2,79 + 1,25 mg/dia (0,053 + 0,0150 mg/kg, 1,86 + 0,61 mg/m2 ). Na ocasi\xc3\xa3o da coleta de sangue para avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o farmacocin\xc3\xa9tica do sirolimo, a maioria (80%) desses pacientes pedi\xc3\xa1tricos recebeu a dose do sirolimo em 16 horas ap\xc3\xb3s a dose \xc3\xbanica di\xc3\xa1ria da ciclosporina.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a: sirolimo administrado concomitantemente \xc3\xa0 ciclosporina solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral (MODIFICADA) (p. ex., Neoral\xc2\xae solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral) e/ou ciclosporina c\xc3\xa1psulas (MODIFICADA) (p. ex., Neoral\xc2\xae c\xc3\xa1psulas gelatinosas). \r\nb: Medido pelo M\xc3\xa9todo de Cromatografia L\xc3\xadquida/Espectrometria de Massa Tandem (LC/MS/MS). \r\nc: Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose oral ajustada por peso corp\xc3\xb3reo (kg) ou \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corp\xc3\xb3rea (m2 ).
\r\n\r\n
A tabela a seguir resume os dados farmacocin\xc3\xa9ticos obtidos em pacientes pedi\xc3\xa1tricos com insufici\xc3\xaancia renal cr\xc3\xb4nica mantidos em di\xc3\xa1lise recebendo sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Idosos
\r\n\r\n
Os estudos cl\xc3\xadnicos de sirolimo n\xc3\xa3o inclu\xc3\xadram n\xc3\xbamero suficiente de pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se esses pacientes responder\xc3\xa3o de forma diferente da resposta apresentada por pacientes mais jovens.
\r\n\r\n
Sexo
\r\n\r\n
Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, a clearance do sirolimo em homens foi 12% menor que o valor obtido em mulheres; os homens apresentaram t1/2 significativamente mais longa que as mulheres (72,3 horas versus 61,3 horas). Os efeitos observados em ambos os sexos ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Sirolimo dr\xc3\xa1geas foram semelhantes aos observados com sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral quanto ao clearance plasm\xc3\xa1tico e t1/2. Essas diferen\xc3\xa7as farmacocin\xc3\xa9ticas n\xc3\xa3o exigem ajuste posol\xc3\xb3gico com base no sexo da pessoa.
\r\n\r\n
Ra\xc3\xa7a
\r\n\r\n
Em estudos de Fase III de grande porte com Sirolimo e ciclosporina microemuls\xc3\xa3o [(ciclosporina, USP) MODIFICADA], n\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7as significativas nas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas m\xc3\xa9dias ou AUC do sirolimo em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do tempo entre pacientes negros (n = 139) e n\xc3\xa3o negros (n = 724) nos 6 primeiros meses ap\xc3\xb3s o transplante nas doses de Sirolimosirolimo 2 mg/dia e 5 mg/dia do sirolimo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o oral.
\r\n\r\n
Dados de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos
\r\n\r\n
Carcinogenicidade
\r\n\r\n
Os estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ratos. Num estudo de 86 semanas em ratos f\xc3\xaamea com 4 dosagens que eram aproximadamente 16 a 135 vezes as doses cl\xc3\xadnicas (ajustadas por \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal), houve um aumento estatisticamente significativo no linfoma maligno em todos os n\xc3\xadveis de dose em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com os controles. Em um segundo estudo com camundongo em doses que eram cerca de 3 a 16 vezes as doses cl\xc3\xadnicas (ajustadas por \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal), adenoma hepatocelular e carcinoma (machos) foram considerados relacionados ao sirolimo no estudo de 104 semanas com ratos em doses que foram aproximadamente 0,4 a 1 vezes as doses cl\xc3\xadnicas (ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal), houve um aumento da incid\xc3\xaancia estatisticamente significate de adenoma testicular no grupo de maior dose.
\r\n\r\n
Mutagenicidade
\r\n\r\n
O sirolimo n\xc3\xa3o foi genot\xc3\xb3xico no ensaio de muta\xc3\xa7\xc3\xa3o bacteriana reversa in vitro, no ensaio de c\xc3\xa9lulas de ov\xc3\xa1rio de hamster chin\xc3\xaas de aberra\xc3\xa7\xc3\xa3o cromoss\xc3\xb4mica, no ensaio de muta\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas de linfoma do rato, ou no ensaio in vivo de micron\xc3\xbacleos de rato.
\r\n\r\n
Toxicologia reprodutiva
\r\n\r\n
O sirolimo foi t\xc3\xb3xico em embri\xc3\xa3o/feto de ratos em doses de 0,1 mg/kg e acima (cerca de 0,2 a 0,5 das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal). A toxicidade embrion\xc3\xa1ria/fetal se manifestou pela mortalidade e diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pesos fetais (acompanhada de atrasos na ossifica\xc3\xa7\xc3\xa3o do esqueleto). No entanto, n\xc3\xa3o ficou evidente a teratogenicidade. Em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com CsA, os ratos aumentaram a mortalidade embri\xc3\xa3o/fetal em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com sirolimo isolado. N\xc3\xa3o houve efeitos no desenvolvimento de coelhos na dose t\xc3\xb3xica materna de 0,05 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,8 vezes das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal).
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o houve efeito sobre a fertilidade em ratos f\xc3\xaameas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de sirolimo em doses de at\xc3\xa9 0,5 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 vezes das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal). Em ratos machos, houve uma ligeira redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fertilidade em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos controles em um estudo com dosagem de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 vezes das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal). Um segundo estudo n\xc3\xa3o confirmou esses achados. Redu\xc3\xa7\xc3\xb5es do peso testicular e/ou les\xc3\xb5es histol\xc3\xb3gicas (por exemplo, atrofia tubular e c\xc3\xa9lulas tubulares gigantes) foram observados em ratos ap\xc3\xb3s doses de 0,65 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 vezes das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal) e superior em um estudo realizado com macacos a 0,1 mg/kg (aproximadamente 0,4 a 1 vez das doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal) e acima. Contagens de esperma estavam reduzidas em ratos machos ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o do sirolimo durante 13 semanas a uma dosagem de 6 mg/kg (aproximadamente 12 a 32 vezes das\xc2\xa0doses cl\xc3\xadnicas ajustadas para a \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal), mas n\xc3\xa3o demonstrou melhoria nos 3 meses ap\xc3\xb3s a dosagem ser interrompida.
\r\n\r\n\r\n\x0cdinamic-html\xb8\x07
Rapamune\xc2\xae deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30\xc2\xb0C), protegido da luz.
\r\n\r\n
N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas do produto
\r\n\r\n
Rapamune\xc2\xae 1 mg
\r\n\r\n
Dr\xc3\xa1gea triangular, branca, com impress\xc3\xa3o \xe2\x80\x9cRapamune\xc2\xa01 mg\xe2\x80\x9d em tinta vermelha.
\r\n\r\n
Rapamune\xc2\xae 2 mg
\r\n\r\n
Dr\xc3\xa1gea triangular, amarela a bege, com\xc2\xa0impress\xc3\xa3o \xe2\x80\x9cRapamune 2 mg\xe2\x80\x9d em tinta vermelha.
\r\n\r\n
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
\r\n\r\n
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.\xc2\xa0
\r\n\x0cdinamic-html\xba\x05
M.S -\xc2\xa01.2110.0453
\r\n\r\n
Farmac\xc3\xaautica Respons\xc3\xa1vel: \r\nAndrea T. Nichele \r\nCRF-SP n\xc2\xba 44063
\r\n\r\n
Registrado por: \r\nPfizer Brasil Ltda. \r\nRua Alexandre Dumas, 1860 \r\nCEP 04717-904 \xe2\x80\x93 S\xc3\xa3o Paulo \xe2\x80\x93 SP \r\nCNPJ n\xc2\xba 61.072.393/0001-33
Importado e Embalado por: \r\nPfizer Brasil Ltda. \r\nRodovia Presidente Castelo Branco, n\xc2\xba 32501, km 32,5 \r\nCEP 06696-270 \xe2\x80\x93 Itapevi \xe2\x80\x93 SP \r\nCNPJ n\xc2\xba 61.072.393/0039-06 \r\nInd\xc3\xbastria Brasileira
\r\n\r\n
Venda sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.
\r\n6cr-typography-heading-h2 cr-color-body-text-body-color\x19Especifica\xc3\xa7\xc3\xb5es sobre o \x08Rapamune\x01\ni
Caracteristicas Principais
\n\n\'cr-theme-border my-4 cr-border-radius-4\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0bFabricante:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x04Novo\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x15Necessita de Receita:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color-Branca Comum (Venda Sob Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica)\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x10Principio Ativo:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x12PMC/SP R$ 3.645,18\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x13Pre\xc3\xa7o de F\xc3\xa1brica:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x11PF/SP R$ 2.636,77\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color"Registro no Minist\xc3\xa9rio da Sa\xc3\xbade:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r1211004530024\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x12C\xc3\xb3digo de Barras:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r7891045009676\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x1dTemperatura de Armazenamento:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x14Temperatura ambiente\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x14Produto Refrigerado:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Este produto n\xc3\xa3o precisa ser refrigerado\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x16Doen\xc3\xa7as Relacionadas:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2Lcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated&doenca/transplante-de-orgaos-e-tecidos!Transplante de \xc3\x93rg\xc3\xa3os e TecidosLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated&doenca/rejeicao-de-transplante-de-rins!Rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de Transplante de RinsLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\x1ddoenca/linfangioleiomiomatose\x16Linfangioleiomiomatose\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x11Bula do Paciente:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x08Uso oral\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0cPode partir:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Esta apresenta\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o pode ser partida%cr-see-leaflet p-3 cr-border-radius-4>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x08RAPAMUNE\xd9\x01 \xc3\x89 UM MEDICAMENTO. SEU USO PODE TRAZER RISCOS. PROCURE UM M\xc3\x89DICO OU UM FARMAC\xc3\x8aUTICO. LEIA A BULA. MEDICAMENTOS PODEM CAUSAR EFEITOS INDESEJADOS. EVITE A AUTOMEDICA\xc3\x87\xc3\x83O: INFORME-SE COM SEU M\xc3\x89DICO OU FARMAC\xc3\x8aUTICO.\x0cdinamic-html\xbc\t
Sobre a Pfizer
\r\n\r\n
A hist\xc3\xb3ria da Pfizer no Brasil vem sendo constru\xc3\xadda desde 1952. Com o objetivo de proporcionar sa\xc3\xbade e bem-estar \xc3\xa0s pessoas em todos os momentos da vida, seus tratamentos carregam o selo da seguran\xc3\xa7a, efic\xc3\xa1cia e qualidade.
\r\n\r\n
Atualmente, \xc3\xa9 uma das empresas mais completas e diversificadas do setor farmac\xc3\xaautico, pois oferece mais de 150 op\xc3\xa7\xc3\xb5es terap\xc3\xaauticas para v\xc3\xa1rias doen\xc3\xa7as.
\r\n\r\n
Seu portf\xc3\xb3lio contempla desde vacinas para beb\xc3\xaas e idosos at\xc3\xa9 medicamentos para doen\xc3\xa7as como dor, c\xc3\xa2ncer, tabagismo, Alzheimer etc.
\r\n\r\n
Al\xc3\xa9m do Brasil, est\xc3\xa1 presente em mais de 150 pa\xc3\xadses, investindo na descoberta de tratamentos para necessidades m\xc3\xa9dicas que ainda n\xc3\xa3o foram atendidas.
\r\n Qd-flex align-items-center p-2 cr-theme-border cr-border-radius-8 cr-hidden-scroll\x01p\x06button2p-0 btn btn-sm waves-effect waves-light text-start\x0edata-bs-toggle\toffcanvas\x04href\x0f#ocOfferCompare\x04spanQcr-color-theme-primary cr-typography-body-small-regular text-decoration-underlineJ\r\n Compare todas as ofertas a partir de R$ \x082.742,65* (Sem frete)\r\n 9\x05w-1001cr-theme-border mt-3 py-3 px-2 cr-border-radius-4\x19d-flex align-items-center\xcb2\r\n Bcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color m-06\r\n Op\xc3\xa7\xc3\xb5es de Gen\xc3\xa9ricos: \x01a\x17/b/generico-do-rapamune0cr-color-theme-primary text-decoration-underline\x0bClique Aqui& e economize\r\n e
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R$
\n "cr-typography-heading-h3 ms-1 me-2\x082.742,65\x03p-0Kcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color m-0 d-inline#\n Chegar\xc3\xa1\n\n\x1dcr-typography-body-small-bold\x0bsexta-feira2 ,\n \x1dcr-typography-body-small-bold\x0c4 de outubroGcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color d-inline#\n por R$\x0524,72\x04form\x06method\x04post\x11SearchButtonEvent\x08onsubmit\x12CurrentEditContext\x07IsFixed\x05Value\x04me-2D_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/star-circule-icon.svg\x06Oferta\x0424px\x0424px$80c4e3cc-5fe9-4a77-8398-1cddea742f0a\x14cr-container-tooltip\x05titleyMelhor oferta selecionada com base no custo total, qualidade da loja e pre\xc3\xa7o. Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x07tooltip\x11data-bs-placement\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'80c4e3cc-5fe9-4a77-8398-1cddea742f0a\')\x02-1\x87\x01\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x04role\x06button\x08dropdown\raria-expanded\x05false\x011\x01 \x07unidadek
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(+99 Dispon\xc3\xadveis)
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flex-column$660bcec8-117f-4701-b898-93375e7aae78$660bcec8-117f-4701-b898-93375e7aae78$660bcec8-117f-4701-b898-93375e7aae78$d29811b0-ce68-414a-8152-e9f68fde6a31\x14cr-container-tooltipZOferta com o tempo de entrega mais r\xc3\xa1pido, avaliada pelo custo total e qualidade da loja.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'d29811b0-ce68-414a-8152-e9f68fde6a31\')\x02-1\x87\x01\x05input\x04type\x06hidden\x04name\x1a__RequestVerificationToken\x05value\x9b\x01CfDJ8Aanr9LESJtHjIJBbZChUj6ITdiMlcSoAMD0Xl8oZJPZ5Hl2Z3U2pYbxSAEgcN-uZtMTqB4PFDm04AURG8uMtpG71GPeuiikxOArwZ-m642y3i1CkiVqmxytxrJup-Qm89LLHHWXGHZ6DHYSC0sM0I0(offcanvas-header border-bottom ps-2 pe-3 offcanvas-title fs-5 fw-semibold\x18offcanvasResponsiveLabel\x1aOutras op\xc3\xa7\xc3\xb5es de ofertas\x11\n \x06button\tbtn-close\x0fdata-bs-dismiss\toffcanvas\x0edata-bs-target\x0f#ocOfferComparecoffcanvas-body offcanvas-body-scroll offcanvas-custom-size cr-offcanvas-body-scroll-without-padding9d-flex align-items-center cr-border-bottom 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\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
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a: Todos os pacientes receberam ciclosporina e corticosteroides.
Dados s\xc3\xa3o expressos com m\xc3\xa9dia \xc2\xb1DP.
\n \x0bsirolimo/paXms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color text-decoration-none\x08Sirolimo\x1ed-flex align-items-center mt-1\x9c\x01
\n Cms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color-Branca Comum (Venda Sob Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica)\x1ed-flex align-items-center mt-1\x88\x01
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\n Cms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x14Temperatura ambiente\x0cdinamic-html\xa3\x0b
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