Seguimos rigorosamente todas as determina\xc3\xa7\xc3\xb5es da:
\n
\n
\n SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, PROCURE ORIENTA\xc3\x87\xc3\x83O DO FARMAC\xc3\x8aUTICO OU DE SEU M\xc3\x89DICO. LEIA A BULA.\n Todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es contidas neste site t\xc3\xaam a inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de informar e educar, n\xc3\xa3o pretendendo, de forma alguma, substituir as orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es de um profissional m\xc3\xa9dico ou servir como recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para qualquer tipo de tratamento. Decis\xc3\xb5es relacionadas ao tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as caracter\xc3\xadsticas particulares de cada pessoa. Farmac\xc3\xaautica Respons\xc3\xa1vel: Karime Halmenschlager Sleiman CRF/PR n\xc2\xba 39421 Hor\xc3\xa1rio de Atendimento: Seg. \xc3\xa0 Sex. das 08h \xc3\xa0s 18h. Os pre\xc3\xa7os e promo\xc3\xa7\xc3\xb5es divulgados no site s\xc3\xa3o v\xc3\xa1lidos apenas para compras feitas pela internet. A CR trabalha com as tecnologias mais avan\xc3\xa7adas de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o de dados, para que voc\xc3\xaa possa realizar suas compras com tranq\xc3\xbcilidade. A privacidade e a seguran\xc3\xa7a dos clientes s\xc3\xa3o compromissos da CR. Todos os pedidos efetuados est\xc3\xa3o sujeitos \xc3\xa0 confirma\xc3\xa7\xc3\xa3o da disponibilidade de produto no estoque dos vendedores.\n
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\n\n =col-sm-12 cr-typography-body-small-regular cr-color-secondary\x01p\x0cm-0 p-0 mb-1\x12Copyright \xc2\xa9 2000-\x042024N Drogarias On Line Ag\xc3\xaancia de Farm\xc3\xa1cias S.A. - Todos os direitos reservados.\t\n \xa1\x01
Epclusa \xc3\xa9 um medicamento que cont\xc3\xa9m as subst\xc3\xa2ncias ativas sofosbuvir e velpatasvir num \xc3\xbanico comprimido. \xc3\x89 indicado para tratar uma infe\xc3\xa7\xc3\xa3o viral cr\xc3\xb4nica (prolongada) do f\xc3\xadgado pelo v\xc3\xadrus da hepatite C em pacientes com idade igual ou superior a 12 anos ou pesando pelo menos 30 kg.
As subst\xc3\xa2ncias ativas presentes neste medicamento atuam em conjunto bloqueando duas prote\xc3\xadnas diferentes que o v\xc3\xadrus da hepatite C necessita para crescer e reproduzir-se, permitindo que a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o seja eliminada permanentemente do organismo.
\r\n\r\n
Epclusa \xc3\xa9 por vezes tomado com outro medicamento, a ribavirina.
\r\n\r\n
\xc3\x89 muito importante que tamb\xc3\xa9m leia a bula dos outros medicamentos que tomar\xc3\xa1 com Epclusa.
\r\n\r\n
Se tiver quaisquer d\xc3\xbavidas sobre os seus medicamentos, fale com o seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula3\x05false\x0eaccordionBula3\'Quais as contraindica\xc3\xa7\xc3\xb5es do Epclusa?"\r\n \x0eaccordionBula3\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x87\x0b
N\xc3\xa3o tome Epclusa:
\r\n\r\n
\r\n\t
Se tem alergia ao sofosbuvir, velpatasvir ou a qualquer outro componente deste medicamento;
\r\n\t
Se estiver utilizando qualquer um dos seguintes medicamentos:\r\n\t
\r\n\t\t
Rifampicina e rifabutina (antibi\xc3\xb3ticos utilizados para tratar infe\xc3\xa7\xc3\xb5es, incluindo a tuberculose);
\r\n\t\t
Erva de S\xc3\xa3o Jo\xc3\xa3o (Hypericum perforatum\xe2\x80\x93 medicamento \xc3\xa0 base de plantas utilizado para tratar a depress\xc3\xa3o);
O tratamento com Epclusa em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com ribavirina \xc3\xa9 contraindicado em mulheres gr\xc3\xa1vidas ou que possam ficar gr\xc3\xa1vidas durante o tratamento.
Engula o comprimido inteiro com ou sem alimentos. N\xc3\xa3o mastigue, esmague ou divida o comprimido porque este tem um sabor muito amargo.
\r\n\r\n
Se estiver tomando um anti\xc3\xa1cido, tome-o pelo menos 4 horas antes ou pelo menos 4 horas depois de Epclusa.
\r\n\r\n
Se estiver tomando um inibidor da bomba de pr\xc3\xb3tons, tome Epclusa com alimento.
\r\n\r\n
A dose recomendada de Epclusa \xc3\xa9 de um comprimido de 400 mg/100 mg, uma vez por dia, durante 12 semanas.
\r\n\r\n
Seu m\xc3\xa9dico vai orientar se voc\xc3\xaa precisa usar Epclusa em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com outro medicamento, ribavirina. Veja a tabela 1 para o tratamento recomendado e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Tabela 1: Tratamento recomendado e dura\xc3\xa7\xc3\xa3o para pacientes adultos e pedi\xc3\xa1tricos com 12 anos ou mais ou pesando pelo menos 30 kg
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientesa
\r\n\t\t\t
Tratamento e dura\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Pacientes sem cirrose e pacientes com cirrose compensada infectados com VHC gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5, 6
\r\n\t\t\t
Epclusa durante 12 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Pacientes sem cirrose e pacientes com cirrose compensada, coinfectados com o v\xc3\xadrus da imunodefici\xc3\xaancia humana (HIV) em um regime est\xc3\xa1vel de terapia antirretroviral (HIV RNA < 50 c\xc3\xb3pias/mL), com VHC gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3 e 4
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Pacientes com cirrose descompensada infectados com VHC gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3 e 4
\r\n\t\t\t
Epclusa + ribavirina durante 12 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Inclui pacientes com VHC recorrente p\xc3\xb3s-transplante hep\xc3\xa1tico.
\r\n\r\n
Quando utilizado em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com a ribavirina, consulte tamb\xc3\xa9m a bula da ribavirina.
\r\n\r\n
Se vomitar ap\xc3\xb3s tomar Epclusa, isto pode afetar a quantidade de Epclusa no seu sangue. Isto pode fazer com que Epclusa n\xc3\xa3o atue t\xc3\xa3o bem.
\r\n\r\n
\r\n\t
Se vomitar menos de 3 horas ap\xc3\xb3s tomar Epclusa, tome outro comprimido.
\r\n\t
Se vomitar mais de 3 horas ap\xc3\xb3s tomar Epclusa, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio tomar outro comprimido at\xc3\xa9 a hora prevista para tomar o pr\xc3\xb3ximo comprimido.
\r\n
\r\n\r\n
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula14\x05false\x0faccordionBula146O que devo fazer quando me esquecer de usar o Epclusa?"\r\n \x0faccordionBula14\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xf7\x07
\xc3\x89 importante que n\xc3\xa3o se esque\xc3\xa7a de tomar nenhuma dose deste medicamento.
\r\n\r\n
Caso se esque\xc3\xa7a de tomar uma dose, tente lembrar-se quanto tempo decorreu desde que tomou pela \xc3\xbaltima vez Epclusa:
\r\n\r\n
\r\n\t
Se perceber nas 18 horas ap\xc3\xb3s a hora a que habitualmente toma Epclusa, deve tomar o comprimido logo que lhe for poss\xc3\xadvel. Depois tome a dose seguinte \xc3\xa0 hora habitual.
\r\n\t
Se forem 18 horas ou mais ap\xc3\xb3s a hora a que habitualmente toma Epclusa, aguarde e tome a dose seguinte \xc3\xa0 hora habitual. N\xc3\xa3o tome uma dose dobrada (duas doses muito pr\xc3\xb3ximas).
\r\n
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o pare de tomar Epclusa
\r\n\r\n
\r\n\t
N\xc3\xa3o pare de tomar este medicamento a menos que o seu m\xc3\xa9dico lhe diga para o fazer. \xc3\x89 muito importante que termine o ciclo completo de tratamento para dar ao medicamento toda a possibilidade de tratar a sua infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus da hepatite C.
\r\n
\r\n\r\n
Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula5\x05false\x0eaccordionBula5*Quais cuidados devo ter ao usar o Epclusa?"\r\n \x0eaccordionBula5\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xf5\x1c
Se Epclusa foi prescrito para o seu filho, por favor, note que todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es nesta bula s\xc3\xa3o dirigidas ao seu filho (neste caso, leia \xe2\x80\x9cseu filho\xe2\x80\x9d em vez de \xe2\x80\x9cvoc\xc3\xaa\xe2\x80\x9d).
\r\n\r\n
Fale com o seu m\xc3\xa9dico se:
\r\n\r\n
\r\n\t
Tem problemas de f\xc3\xadgado que n\xc3\xa3o a hepatite C, por exemplo:\r\n\t
\r\n\t\t
Se voc\xc3\xaa estiver esperando por um transplante de f\xc3\xadgado;
\r\n\t\t
Se voc\xc3\xaa tem ou j\xc3\xa1 teve infec\xc3\xa7\xc3\xa3o com o v\xc3\xadrus da hepatite B, porque o seu m\xc3\xa9dico pode querer monitor\xc3\xa1-lo mais frequentemente.
\r\n\t
\r\n\t
\r\n\t
Est\xc3\xa1 recebendo tratamento para infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus de imunodefici\xc3\xaancia humana (HIV), porque o seu m\xc3\xa9dico pode querer control\xc3\xa1-lo mais frequentemente.
\r\n
\r\n\r\n
Fale com o seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico antes de tomar Epclusa se:
\r\n\r\n
\r\n\t
Toma atualmente, ou tomou nos \xc3\xbaltimos meses, o medicamento amiodarona para o tratamento de frequ\xc3\xaancias card\xc3\xadacas irregulares (o seu m\xc3\xa9dico pode considerar tratamentos alternativos no caso de ter tomado este medicamento).
\r\n
\r\n\r\n
Informe o seu m\xc3\xa9dico imediatamente se estiver utilizando quaisquer medicamentos para problemas card\xc3\xadacos e se, durante o tratamento, sofrer de:
O seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 solicitar exames de sangue antes, durante e depois do seu tratamento com Epclusa. Isto para que:
\r\n\r\n
\r\n\t
O seu m\xc3\xa9dico possa decidir se dever\xc3\xa1 tomar Epclusa;
\r\n\t
O seu m\xc3\xa9dico possa confirmar que o seu tratamento funcionou e que j\xc3\xa1 n\xc3\xa3o tem o v\xc3\xadrus da hepatite C.
\r\n
\r\n\r\n
Crian\xc3\xa7as e adolescentes
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o administre este medicamento a crian\xc3\xa7as com idade inferior a 12 anos e pesando menos de 30 kg. A utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de Epclusa em pacientes com menos de 12 anos de idade ainda n\xc3\xa3o foi estabelecida.
\r\n\r\n
Gravidez e amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Desconhecem-se quais s\xc3\xa3o os efeitos de Epclusa durante a gravidez. Se est\xc3\xa1 gr\xc3\xa1vida, se pensa estar gr\xc3\xa1vida ou planeja engravidar, consulte o seu m\xc3\xa9dico antes de tomar este medicamento.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o amamente durante o tratamento com Epclusa. N\xc3\xa3o se sabe se o sofosbuvir ou velpatasvir, as duas subst\xc3\xa2ncias ativas de Epclusa, passam para o leite humano.
\r\n\r\n
Epclusa \xc3\xa9 por vezes utilizado juntamente com ribavirina. A ribavirina pode prejudicar o feto. Por esse motivo, \xc3\xa9 muito importante que voc\xc3\xaa (ou a sua parceira) n\xc3\xa3o engravide durante o tratamento ou durante um per\xc3\xadodo de tempo ap\xc3\xb3s terminar o tratamento. Leia com muita aten\xc3\xa7\xc3\xa3o a se\xc3\xa7\xc3\xa3o \xe2\x80\x9cGravidez\xe2\x80\x9d da bula da ribavirina. Aconselhe-se junto do seu m\xc3\xa9dico sobre um m\xc3\xa9todo contraceptivo eficaz adequado para voc\xc3\xaa e para o seu parceiro ou parceira.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas ou que possam ficar gr\xc3\xa1vidas durante o tratamento se Epclusa for tomado em conjunto com a ribavirina. A ribavirina pode ser muito prejudicial para o feto. Portanto, voc\xc3\xaa e seu parceiro devem tomar precau\xc3\xa7\xc3\xb5es especiais na rela\xc3\xa7\xc3\xa3o sexual se houver qualquer possibilidade de ocorrer gravidez.
\r\n\r\n
Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar M\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
Epclusa n\xc3\xa3o deve afetar a sua capacidade de conduzir e utilizar m\xc3\xa1quinas.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula8\x05false\x0eaccordionBula8?Quais as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas e os efeitos colaterais do Epclusa?"\r\n \x0eaccordionBula8\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x9e\x14
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas, embora estas n\xc3\xa3o se manifestem em todas as pessoas.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos
\r\n\r\n
Em estudos cl\xc3\xadnicos, dor de cabe\xc3\xa7a e fadiga (cansa\xc3\xa7o extremo) foram as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas muito comuns (reportadas em mais de 10% dos pacientes) observadas com o tratamento com Epclusa por 12 semanas. Outras rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas comuns (reportadas entre 5 a 10% dos pacientes) foram n\xc3\xa1usea, astenia (fraqueza), ins\xc3\xb4nia (dificuldade para dormir e/ou permanecer dormindo) e irritabilidade.
\r\n\r\n
As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas muito comuns (reportadas em mais de 10% dos pacientes) observadas com o tratamento com Epclusa e ribavirina por 12 semanas em pacientes com cirrose descompensada foram fadiga (cansa\xc3\xa7o extremo), anemia, n\xc3\xa1usea, dor de cabe\xc3\xa7a, ins\xc3\xb4nia (dificuldade para dormir e/ou permanecer dormindo) e diarreia.
\r\n\r\n
Outras rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas comuns (reportadas por menos de 5% dos pacientes) observadas foram erup\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele (rash) e depress\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Algumas anormalidades laboratoriais (aumento na lipase, creatina quinase e bilirrubina indireta) foram observadas em pacientes recebendo Epclusa.
A frequ\xc3\xaancia das seguintes rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas \xc3\xa9 desconhecida:
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios card\xc3\xadacos
\r\n\r\n
\r\n\t
Bradicardia sintom\xc3\xa1tica grave (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da frequ\xc3\xaancia do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o) tem sido relatada em pacientes que tomam amiodarona com um regime contendo sofosbuvir.
\r\n
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios de pele
\r\n\r\n
\r\n\t
Erup\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele, \xc3\xa0s vezes com bolhas ou incha\xc3\xa7o.
\r\n\t
Angioedema (incha\xc3\xa7o da face, l\xc3\xa1bios, l\xc3\xadngua ou garganta).
\r\n
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula13\x05false\x0faccordionBula13\x1aApresenta\xc3\xa7\xc3\xb5es do Epclusa"\r\n \x0faccordionBula13\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xfe\x01
Comprimidos revestidos 400 mg + 100 mg
\r\n\r\n
Em frascos contendo 28 comprimidos revestidos.
\r\n\r\n
Uso oral.
\r\n\r\n
Uso adulto e pedi\xc3\xa1trico acima de 12 anos ou com peso corporal de pelo menos 30 kg.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula4\x05false\x0eaccordionBula4\x1fQual a composi\xc3\xa7\xc3\xa3o do Epclusa?"\r\n \x0eaccordionBula4\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xd1\x07
Cada comprimido revestido cont\xc3\xa9m:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sofosbuvir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
400 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Velpatasvir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
100 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Excipientes: copovidona, celulose microcristalina, croscarmelose s\xc3\xb3dica, estearato de magn\xc3\xa9sio. \r\nO filme de revestimento do comprimido cont\xc3\xa9m: \xc3\xa1lcool polivin\xc3\xadlico, di\xc3\xb3xido de tit\xc3\xa2nio, macrogol, talco, \xc3\xb3xido de ferro vermelho e \xc3\xb3xido de ferro amarelo.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula9\x05false\x0eaccordionBula9RSuperdose: o que acontece se tomar uma dose do Epclusa maior do que a recomendada?"\r\n \x0eaccordionBula9\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xde\x03
Se tomar acidentalmente mais do que a dose recomendada, dever\xc3\xa1 contatar imediatamente o seu m\xc3\xa9dico ou o hospital mais pr\xc3\xb3ximo para aconselhamento. Leve o frasco de comprimidos para que possa descrever facilmente o que tomou.
\r\n\r\n
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula11\x05false\x0faccordionBula11RIntera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa: quais os efeitos de tomar Epclusa com outros rem\xc3\xa9dios?"\r\n \x0faccordionBula11\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xea)
A varfarina e outros medicamentos similares chamados de antagonistas da vitamina K utilizados para \xe2\x80\x9cafinar\xe2\x80\x9d o sangue. Seu m\xc3\xa9dico dever\xc3\xa1 aumentar a frequ\xc3\xaancia dos seus exames de sangue para verificar o quanto pode coagular.
\r\n\r\n
Alguns medicamentos n\xc3\xa3o devem ser tomados com Epclusa.
\r\n\r\n
\r\n\t
N\xc3\xa3o tome nenhum outro medicamento que contenha sofosbuvir, uma das subst\xc3\xa2ncias ativas de Epclusa.
\r\n
\r\n\r\n
Informe o seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico se estiver utilizando qualquer um dos medicamentos abaixo:
\r\n\r\n
\r\n\t
Amiodarona utilizada para o tratamento de frequ\xc3\xaancias card\xc3\xadacas irregulares;
\r\n\t
Rifapentina (antibi\xc3\xb3tico utilizado para tratar infec\xc3\xa7\xc3\xb5es, incluindo a tuberculose);
\r\n\t
Oxcarbazepina (um medicamento utilizado para tratar a epilepsia e evitar convuls\xc3\xb5es);
\r\n\t
Fumarato de tenofovir desoproxila ou qualquer medicamento contendo fumarato de tenofovir desoproxila, utilizado para tratar a infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HIV;
\r\n\t
Efavirenz utilizado para tratar a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HIV;
\r\n\t
Tripanavir/ ritonavir utilizado para tratar a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HIV;
Dabigatrana utilizado para tornar o sangue mais fluido;
\r\n\t
Modafinil utilizado para tratar perturba\xc3\xa7\xc3\xb5es do sono;
\r\n\t
Atorvastatina, rosuvastatina ou outras estatinas utilizados para tratar colesterol alto;
\r\n\t
Topotecano utilizado para tratar certos tipos de c\xc3\xa2ncer.
\r\n
\r\n\r\n
A utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de Epclusa com qualquer um destes medicamentos pode impedir que os seus medicamentos atuem corretamente ou pode agravar quaisquer efeitos adversos. O seu m\xc3\xa9dico pode ter de lhe dar um medicamento diferente ou ter de ajustar as doses dos medicamentos que est\xc3\xa1 tomando. Esta altera\xc3\xa7\xc3\xa3o pode ser feita ao Epclusa ou a qualquer outro medicamento que esteja tomando.
\r\n\r\n
Pe\xc3\xa7a aconselhamento ao seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico se tomar medicamentos utilizados para tratar \xc3\xbalceras de est\xc3\xb4mago, azia ou refluxo \xc3\xa1cido, uma vez que podem reduzir a quantidade de velpatasvir no seu sangue. Estes medicamentos incluem:
\r\n\r\n
\r\n\t
Anti\xc3\xa1cidos (tais como hidr\xc3\xb3xido de alum\xc3\xadnio/hidr\xc3\xb3xido de magn\xc3\xa9sio ou carbonato de c\xc3\xa1lcio). Estes devem ser tomados pelo menos 4 horas antes ou 4 horas depois de Epclusa;
\r\n\t
Inibidores da bomba de pr\xc3\xb3tons (tais como omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol). Epclusa deve ser tomado com alimentos 4 horas antes se for utilizado um inibidor da bomba de pr\xc3\xb3tons;
\r\n\t
Antagonistas dos recetores H2 (tais como famotidina, cimetidina, nizatidina ou ranitidina). Se precisar de doses elevadas destes medicamentos, o seu m\xc3\xa9dico pode em vez disso dar-lhe um medicamento diferente ou ajustar a dose do medicamento que est\xc3\xa1 utilizando.
\r\n
\r\n\r\n
Estes medicamentos podem diminuir a quantidade de velpatasvir no seu sangue. Se estiver tomando um destes medicamentos, o seu m\xc3\xa9dico lhe dar\xc3\xa1 um medicamento diferente para \xc3\xbalceras de est\xc3\xb4mago, azia ou refluxo \xc3\xa1cido, ou lhe aconselhar\xc3\xa1 sobre como e quando tomar esse medicamento.
\r\n\r\n
Outras formas de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A melhora da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica como resultado do tratamento do v\xc3\xadrus da Hepatite C com antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta pode requerer a monitoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o de par\xc3\xa2metros laboratoriais relevantes em pacientes suscet\xc3\xadveis (por exemplo, \xc3\x8dndice Normalizado Internacional em pacientes que tomam antagonistas da vitamina K, n\xc3\xadveis de glicose no sangue em pacientes diab\xc3\xa9ticos). Medicamentos concomitantes que s\xc3\xa3o significativamente afetados por altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica (por exemplo, inibidores da calcineurina) podem requerer monitoramento ou modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose para assegurar efic\xc3\xa1cia continuada.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula16\x05false\x0faccordionBula16(Qual a a\xc3\xa7\xc3\xa3o da subst\xc3\xa2ncia do Epclusa?"\r\n \x0faccordionBula16\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xe0\x8e\x03
Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
\r\n\r\n\r\n
Propriedades farmacodin\xc3\xa2micas
\r\n\r\n
Grupo farmacoterap\xc3\xaautico: Antiv\xc3\xadrico de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta, c\xc3\xb3digo ATC: J05AX69.
\r\n\r\n
Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
O sofosbuvir \xc3\xa9 um inibidor pan-genot\xc3\xadpico da ARN polimerase NS5B do VHC, ARN-dependente, que \xc3\xa9 essencial para a replica\xc3\xa7\xc3\xa3o viral. O sofosbuvir \xc3\xa9 um pr\xc3\xb3-f\xc3\xa1rmaco nucle\xc3\xb3tido que \xc3\xa9 sujeito a metabolismo intracelular para formar o an\xc3\xa1logo farmacologicamente ativo da uridina trifosfato (GS-461203), que pode ser incorporado no ARN VHC pela polimerase NS5B e atua como terminador de cadeia. O GS-461203 (o metabolito ativo do sofosbuvir) n\xc3\xa3o \xc3\xa9 um inibidor das ADN e ARN polimerases humanas, nem \xc3\xa9 um inibidor da ARN polimerase mitocondrial.
\r\n\r\n
O velpatasvir \xc3\xa9 um inibidor do VHC dirigido \xc3\xa0 prote\xc3\xadna NS5A do VHC, que \xc3\xa9 essencial para a replica\xc3\xa7\xc3\xa3o do ARN e para a agrega\xc3\xa7\xc3\xa3o de viri\xc3\xb5es do VHC. Estudos in vitro de sele\xc3\xa7\xc3\xa3o de resist\xc3\xaancia e de resist\xc3\xaancia cruzada indicam que o modo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o do velpatasvir tem como alvo a NS5A.
\r\n\r\n
Atividade antiv\xc3\xadrica
\r\n\r\n
Os valores da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o efetiva 50% (CE50) de sofosbuvir e velpatasvir contra replic\xc3\xb5es de comprimento completo ou quim\xc3\xa9ricos que codificam sequ\xc3\xaancias da NS5B e NS5A das estirpes laboratoriais s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 4.
\r\n\r\n
Os valores da CE50 de sofosbuvir e velpatasvir contra isolados cl\xc3\xadnicos s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 5.
\r\n\r\n
Tabela 4: Atividade de sofosbuvir e velpatasvir contra replic\xc3\xb5es laboratoriais de comprimento completo ou quim\xc3\xa9ricos
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo dos replic\xc3\xb5es
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CE50 do sofosbuvir, nMa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CE50 do velpatasvir, nMa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
40
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,014
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
110
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,016
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
50
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,005-0,016c
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15b\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,002-0,006c
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
50
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,004
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
40
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,009
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ND
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,004
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15b\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,021-0,054d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
14b\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,006-0,009
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6e
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ND
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,130d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
ND = N\xc3\xa3o dispon\xc3\xadvel. \r\na\xc2\xa0Valor m\xc3\xa9dio de m\xc3\xbaltiplas experi\xc3\xaancias de replic\xc3\xb5es do mesmo laborat\xc3\xb3rio. \r\nb Para os testes, foram utilizados replic\xc3\xb5es quim\xc3\xa9ricos 1b est\xc3\xa1veis portadores de genes da NS5A dos gen\xc3\xb3tipos 2b, 5a ou 6a. \r\nc Dados de v\xc3\xa1rias estirpes de replic\xc3\xb5es de comprimento completo da NS5A ou replic\xc3\xb5es quim\xc3\xa9ricos da NS5A portadores de genes da NS5A de comprimento completo que cont\xc3\xaam polimorfismos L31 ou M31. \r\nd\xc2\xa0Dados de um replic\xc3\xa3o quim\xc3\xa9rico da NS5A portador dos amino\xc3\xa1cidos 9-184 da NS5A.
\r\n\r\n
Tabela 5: Atividade do sofosbuvir e velpatasvir contra replic\xc3\xb5es transit\xc3\xb3rios contendo NS5A ou NS5B de isolados cl\xc3\xadnicos
\r\n\r\n
\r\n\r\n
ND = N\xc3\xa3o dispon\xc3\xadvel.
\r\n\r\n
A presen\xc3\xa7a de 40% de soro humano n\xc3\xa3o teve qualquer efeito na atividade anti-VHC do sofosbuvir mas diminuiu 13 vezes a atividade anti-VHC do velpatasvir contra replic\xc3\xb5es do VHC de gen\xc3\xb3tipo 1a. A avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do sofosbuvir em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com velpatasvir n\xc3\xa3o apresentou qualquer efeito antagonista na redu\xc3\xa7\xc3\xa3o dos n\xc3\xadveis de ARN VHC em c\xc3\xa9lulas de replic\xc3\xb5es.
\r\n\r\n
Resist\xc3\xaancia
\r\n\r\n
Em cultura de c\xc3\xa9lulas
\r\n\r\n
Replic\xc3\xb5es do VHC de m\xc3\xbaltiplos gen\xc3\xb3tipos, incluindo os gen\xc3\xb3tipos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foram selecionados em cultura de c\xc3\xa9lulas. A sensibilidade\xc2\xa0reduzida ao sofosbuvir foi associada \xc3\xa0 substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o prim\xc3\xa1ria S282T da NS5B em todos os gen\xc3\xb3tipos de replic\xc3\xb5es examinados. A mutag\xc3\xa9nese s\xc3\xadtio-dirigida da substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o S282T em replic\xc3\xb5es de gen\xc3\xb3tipo 1 a 6 conferiu uma sensibilidade 2 a 18 vezes inferior ao sofosbuvir e diminuiu a capacidade de replica\xc3\xa7\xc3\xa3o viral em 89% a 99%, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com o tipo selvagem correspondente. Em ensaios bioqu\xc3\xadmicos, a capacidade do trifosfato ativo de sofosbuvir (GS-461203) em inibir a polimerase NS5B recombinante de gen\xc3\xb3tipos 1b, 2a, 3a e 4a que expressam a substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o de S282T foi reduzida comparativamente com a sua capacidade de inibir a polimerase NS5B recombinante de tipo selvagem, conforme indicado por um aumento de 8,5 a 24 vezes na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o inibit\xc3\xb3ria 50% (CI50).
\r\n\r\n
A sele\xc3\xa7\xc3\xa3o in vitro de replic\xc3\xb5es do VHC de m\xc3\xbaltiplos gen\xc3\xb3tipos, incluindo os gen\xc3\xb3tipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao velpatasvir foi efetuada em cultura de c\xc3\xa9lulas. Foram selecionadas variantes associadas a resist\xc3\xaancia da NS5A nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93. As variantes associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia (VARs) selecionadas em 2 ou mais gen\xc3\xb3tipos foram F28S, L31I/V e Y93H. A mutag\xc3\xa9nese s\xc3\xadtio-dirigida de VARs da NS5A conhecidas demonstrou que as substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es que conferem uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o > 100 vezes na sensibilidade a velpatasvir s\xc3\xa3o M28G, A92K e Y93H/N/R/W no gen\xc3\xb3tipo 1a, A92K no gen\xc3\xb3tipo 1b, C92T e Y93H/N no gen\xc3\xb3tipo 2b, Y93H no gen\xc3\xb3tipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R no gen\xc3\xb3tipo 6. Nenhuma substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o individual testada nos gen\xc3\xb3tipos 2a, 4a ou 5a conferiu uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o > 100 vezes na sensibilidade ao velpatasvir. As combina\xc3\xa7\xc3\xb5es destas variantes demonstraram frequentemente redu\xc3\xa7\xc3\xb5es superiores na sensibilidade ao velpatasvir do que as VARs \xc3\xbanicas isoladamente.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada
\r\n\r\n
Numa an\xc3\xa1lise agrupada de doentes sem cirrose ou com cirrose compensada que receberam Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas em tr\xc3\xaas estudos de Fase 3, 12 doentes (2 com gen\xc3\xb3tipo 1 e 10 com gen\xc3\xb3tipo 3) qualificaram-se para an\xc3\xa1lise da resist\xc3\xaancia resultante de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica. Um doente adicional com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 3 no in\xc3\xadcio do estudo foi novamente infetado com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1a no momento da fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica e foi exclu\xc3\xaddo da an\xc3\xa1lise virol\xc3\xb3gica. Nenhum doente com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2, 4, 5 ou 6 apresentou fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Dos 2 doentes de gen\xc3\xb3tipo 1 com fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica, um apresentou v\xc3\xadrus com VAR da NS5A emergente Y93N e o outro doente apresentou v\xc3\xadrus com VARs da NS5A emergente L31I/V e Y93H no momento da fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica. Ambos os doentes apresentaram no in\xc3\xadcio do estudo v\xc3\xadrus que inclu\xc3\xadam VARs da NS5A. N\xc3\xa3o foram observadas VARs do inibidor nucleos\xc3\xaddeo (IN) da NS5B no momento da fal\xc3\xaancia nos 2 doentes. Dos 10 doentes de gen\xc3\xb3tipo 3 com fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica, a VAR Y93H foi observada nos 10 doentes no momento da fal\xc3\xaancia (6 doentes tinham Y93H emergente no p\xc3\xb3s-tratamento e 4 doentes apresentaram Y93H no in\xc3\xadcio do estudo e no p\xc3\xb3s-tratamento). N\xc3\xa3o foram observadas VARs do IN da NS5B no momento da fal\xc3\xaancia nos 10 doentes.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes com cirrose descompensada
\r\n\r\n
Num estudo de Fase 3 em doentes com cirrose descompensada tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, 3 doentes (1 com gen\xc3\xb3tipo 1 e 2 com gen\xc3\xb3tipo 3) qualificaram-se para an\xc3\xa1lise da resist\xc3\xaancia resultante de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica. Nenhum doente com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2 ou 4, no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, apresentou fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
O doente com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 com fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica n\xc3\xa3o apresentou VARs da NS5A ou da NS5B no momento da fal\xc3\xaancia. Dos 2 doentes de gen\xc3\xb3tipo 3 com fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica, um apresentou VAR da NS5A Y93H emergente no momento da fal\xc3\xaancia. Outro doente apresentou v\xc3\xadrus com VAR Y93H no in\xc3\xadcio do estudo e no momento da fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica, tendo tamb\xc3\xa9m desenvolvido n\xc3\xadveis baixos (< 5%) de VARs do NI da NS5B N142T e E237G no momento da fal\xc3\xaancia. Os dados farmacocin\xc3\xa9ticos deste doente foram consistentes com falta de ades\xc3\xa3o ao tratamento.
\r\n\r\n
Neste estudo, 2 doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 ou 24 semanas sem ribavirina apresentaram S282T emergente da NS5B com n\xc3\xadveis baixos (< 5%) juntamente com L159F.
\r\n\r\n
Efeito das variantes do VHC associadas a resist\xc3\xaancia no in\xc3\xadcio do estudo sobre os resultados do tratamento
\r\n\r\n
Estudos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada
\r\n\r\n
Foram realizadas an\xc3\xa1lises para explorar a associa\xc3\xa7\xc3\xa3o entre VARs da NS5A pr\xc3\xa9-existentes, no in\xc3\xadcio do estudo, e os resultados do tratamento em doentes sem cirrose ou com cirrose compensada em tr\xc3\xaas estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dos 1.035 doentes tratados com sofosbuvir/velpatasvir nos tr\xc3\xaas estudos de Fase 3, 1.023 doentes foram inclu\xc3\xaddos na an\xc3\xa1lise de VARs da NS5A; 7 doentes foram exclu\xc3\xaddos pois n\xc3\xa3o obtiveram resposta virol\xc3\xb3gica sustentada (RVS12) nem apresentaram fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica e 5 doentes adicionais foram exclu\xc3\xaddos uma vez que ocorreu falha de sequencia\xc3\xa7\xc3\xa3o do gene da NS5A. Na an\xc3\xa1lise agrupada dos estudos de Fase 3, os v\xc3\xadrus de 380/1023 (37%) doentes apresentaram VARs da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo. Doentes infetados com VHC de gen\xc3\xb3tipo 2, 4 e 6 apresentaram uma maior preval\xc3\xaancia de VARs da NS5A (70%, 63% e 52%, respetivamente) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com doentes infetados com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 (23%), gen\xc3\xb3tipo 3 (16%) e gen\xc3\xb3tipo 5 (18%). As VARs no in\xc3\xadcio do estudo n\xc3\xa3o apresentaram impacto relevante nas taxas de RVS12 em doentes infetados com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 e 6, conforme resumido na Tabela 6.
\r\n\r\n
Doentes infetados com o gen\xc3\xb3tipo 3 com a VAR da NS5A Y93H no in\xc3\xadcio do estudo apresentaram uma taxa de RVS12 inferior aos doentes sem Y93H, ap\xc3\xb3s o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas, conforme resumido na Tabela 7. No estudo ASTRAL-3, a VAR Y93H foi detetada no in\xc3\xadcio do estudo em 9% dos doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir.
\r\n\r\n
Tabela 6: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo, por gen\xc3\xb3tipo de VHC (estudos ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Tabela 7: RVS12 em doentes com e sem Y93H no in\xc3\xadcio do estudo, Cut-off 1% (conjunto de popula\xc3\xa7\xc3\xa3o para an\xc3\xa1lise da resist\xc3\xaancia) ASTRAL-3
\r\n\r\n
\r\n\r\n
A VAR S282T do IN da NS5B n\xc3\xa3o foi detetada na sequ\xc3\xaancia da NS5B no in\xc3\xadcio do estudo em nenhum dos doentes nos estudos de Fase 3. Foi obtida RVS12 em todos os 77 doentes que apresentaram VARs do IN da NS5B no in\xc3\xadcio do estudo, incluindo N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes com cirrose descompensada (Classe B de CPT)
\r\n\r\n
Foram realizadas an\xc3\xa1lises para explorar a associa\xc3\xa7\xc3\xa3o entre VARs da NS5A pr\xc3\xa9-existentes no in\xc3\xadcio do estudo e o resultado do tratamento em doentes com cirrose descompensada num estudo de Fase 3 (ASTRAL-4). Dos 87 doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV, 85 doentes foram inclu\xc3\xaddos na an\xc3\xa1lise de VARs da NS5A; 2 doentes foram exclu\xc3\xaddos pois n\xc3\xa3o obtiveram RVS12 nem apresentaram fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica. Entre os doentes que receberam tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, 29% (25/85) dos doentes apresentaram v\xc3\xadrus no in\xc3\xadcio do estudo com VARs da NS5A: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) e 50% (1/2) nos doentes infetados com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3 e 4, respetivamente. A RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas para este estudo \xc3\xa9 apresentada na Tabela 8.
\r\n\r\n
Tabela 8: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A, no in\xc3\xadcio do estudo, por gen\xc3\xb3tipo de VHC (estudo ASTRAL-4)
\r\n\r\n
\r\n\r\n
O \xc3\xbanico doente com gen\xc3\xb3tipo 3 que apresentou VARs da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo e que n\xc3\xa3o obteve RVS12 apresentou substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o Y93H da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo; os dados farmacocin\xc3\xa9ticos deste doente foram consistentes com falta de ades\xc3\xa3o ao tratamento. Tr\xc3\xaas doentes no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas apresentaram VARs do IN da NS5B no in\xc3\xadcio do estudo (N142T e L159F) e todos obtiveram RVS12.
\r\n\r\n
Resist\xc3\xaancia cruzada
\r\n\r\n
Os dados in vitro sugerem que a maioria das VARs da NS5A que conferem resist\xc3\xaancia ao ledipasvir e ao daclatasvir permaneceram com sensibilidade ao velpatasvir. O velpatasvir apresentou uma atividade completa contra a substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o S282T na NS5B, associada a resist\xc3\xaancia ao sofosbuvir, e todas as substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es na NS5A associadas a resist\xc3\xaancia ao velpatasvir foram completamente sens\xc3\xadveis ao sofosbuvir. Tanto o sofosbuvir como o velpatasvir apresentaram uma atividade completa contra substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas a resist\xc3\xaancia a outras classes de antiv\xc3\xadricos de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta com diferentes mecanismos de a\xc3\xa7\xc3\xa3o, como os inibidores n\xc3\xa3o nucleos\xc3\xaddeos da NS5B e os inibidores da protease NS3. A efic\xc3\xa1cia de Velpatasvir + Sofosbuvir n\xc3\xa3o foi avaliada em doentes que tenham anteriormente falhado o tratamento com outros regimes que incluam um inibidor da NS5A.
\r\n\r\n
Efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a cl\xc3\xadnicas
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia de Velpatasvir + Sofosbuvir foi avaliada em tr\xc3\xaas estudos de Fase 3 em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 a 6 com ou sem cirrose compensada, um estudo de Fase 3 em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 a 6 com cirrose descompensada e um estudo de Fase 3 em doentes coinfetados por VHC/VIH-1 com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 a 6, conforme resumido na Tabela 9.
\r\n\r\n
Tabela 9: Estudos realizados com Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Estudo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Bra\xc3\xa7o do estudo (N\xc3\xbamero de doentes tratados)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ASTRAL-1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 e 6 - Doentes sem (TN) e com experi\xc3\xaancia (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada
Gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6 - Doentes sem (TN) e com experi\xc3\xaancia (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada, com coinfe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC/VIH-1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (106)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
TN = doentes sem experi\xc3\xaancia a tratamento; TE = doentes com experi\xc3\xaancia a tratamento (incluindo aqueles que falharam um regime \xc3\xa0 base de peg-interfer\xc3\xa3o alfa + ribavirina com ou sem inibidor da protease do VHC).
\r\n\r\n
A dose de ribavirina foi baseada no peso (1.000 mg di\xc3\xa1rios administrados em duas doses repartidas em doentes < 75 kg e 1.200 mg em doentes com \xe2\x89\xa5 75 kg) e administrada em duas doses repartidas quando utilizada em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com sofosbuvir nos estudos ASTRAL-2 e ASTRAL-3 ou em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com Velpatasvir + Sofosbuvir no estudo ASTRAL-4. Foram efetuados ajustes \xc3\xa0 dose de ribavirina de acordo com as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es de prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o da ribavirina. Os valores de ARN VHC no soro foram determinados durante os estudos cl\xc3\xadnicos utilizando o teste COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (vers\xc3\xa3o 2.0) com um limite inferior de quantifica\xc3\xa7\xc3\xa3o (LIQ) de 15 UI/ml. Utilizou-se a resposta virol\xc3\xb3gica sustentada (RVS12), definida como um valor de ARN VHC inferior ao LIQ \xc3\xa0s 12 semanas ap\xc3\xb3s terminar o tratamento, como crit\xc3\xa9rio de avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o prim\xc3\xa1rio para determinar a taxa de cura do VHC.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada
\r\n\r\n
Adultos infetados pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 e 6 \xe2\x80\x93 ASTRAL-1 (estudo 1138)
\r\n\r\n
ASTRAL-1 foi um estudo aleatorizado, em dupla oculta\xc3\xa7\xc3\xa3o, controlado com placebo, que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente a 12 semanas de placebo em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 ou 6. Doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4 ou 6 foram aleatorizados numa raz\xc3\xa3o de 5:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com placebo durante 12 semanas. Doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 5 foram inclu\xc3\xaddos no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir. A aleatoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada por gen\xc3\xb3tipo de VHC (1, 2, 4, 6 e indeterminado) e pela presen\xc3\xa7a ou aus\xc3\xaancia de cirrose. As caracter\xc3\xadsticas iniciais e demogr\xc3\xa1ficas eram equilibradas entre o grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir e o de placebo.
\r\n\r\n
Dos 740 doentes tratados, a idade mediana era de 56 anos (intervalo: 18 a 82); 60% dos doentes eram do sexo masculino; 79% eram de ra\xc3\xa7a branca, 9% eram de ra\xc3\xa7a negra; 21% apresentavam um \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 30 kg/m2; as propor\xc3\xa7\xc3\xb5es de doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 ou 6 eram de 53%, 17%, 19%, 5% e 7%, respetivamente; 69% tinham alelos IL28B n\xc3\xa3o CC (CT ou TT); 74% tinham n\xc3\xadveis de ARN VHC no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 19% tinham cirrose compensada; e 32% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento.
\r\n\r\n
A Tabela 10 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-1 por gen\xc3\xb3tipos de VHC. Nenhum doente no grupo de placebo obteve RVS12.
\r\n\r\n
Tabela 10: RVS12 no estudo ASTRAL-1 por gen\xc3\xb3tipo de VHC
\r\n\r\n
\r\n\r\n
GT = gen\xc3\xb3tipo. \r\na\xc2\xa0O denominador nas recidivas \xc3\xa9 o n\xc3\xbamero de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o sob tratamento. \r\nb Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Adultos infetados pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2 \xe2\x80\x93 ASTRAL-2 (estudo 1139)
\r\n\r\n
ASTRAL-2 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente com 12 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2. Os doentes foram aleatorizados numa raz\xc3\xa3o de 1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 12 semanas. A aleatoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da presen\xc3\xa7a ou aus\xc3\xaancia de cirrose e da experi\xc3\xaancia a tratamento (sem experi\xc3\xaancia a tratamento versus com experi\xc3\xaancia a tratamento).
\r\n\r\n
As caracter\xc3\xadsticas iniciais e demogr\xc3\xa1ficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 266 doentes tratados, a idade mediana era de 58 anos (intervalo: 23 a 81); 59% dos doentes eram do sexo masculino; 88% eram de ra\xc3\xa7a branca, 7% eram de ra\xc3\xa7a negra; 33% apresentavam um \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 30 kg/m2; 62% tinham alelos IL28B n\xc3\xa3o CC (CT ou TT); 80% tinham n\xc3\xadveis de ARN VHC no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 14% tinham cirrose compensada e 15% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento.
\r\n\r\n
A Tabela 11 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-2.
\r\n\r\n
Tabela 11: RVS12 no estudo ASTRAL-2 (VHC de gen\xc3\xb3tipo 2
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (n = 134)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
SOF+RBV 12 semanas (n = 132)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
99% (133/134)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
94% (124/132)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resultados em doentes sem RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/134
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/132
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recidivaa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/133
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5% (6/132)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Outrosb
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1% (1/134)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2% (2/132)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a O denominador nas recidivas \xc3\xa9 o n\xc3\xbamero de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o sob tratamento. \r\nb Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas demonstrou superioridade estat\xc3\xadstica (p = 0,018) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 12 semanas (diferen\xc3\xa7a entre tratamentos de +5,2%; intervalo de confian\xc3\xa7a de 95%: +0,2% a +10,3%).
\r\n\r\n
Adultos infetados pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 3 \xe2\x80\x93 ASTRAL-3 (estudo 1140)
\r\n\r\n
ASTRAL-3 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente com 24 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 3. Os doentes foram aleatorizados numa raz\xc3\xa3o de 1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 24 semanas. A aleatoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da presen\xc3\xa7a ou aus\xc3\xaancia de cirrose e de tratamento anterior (sem experi\xc3\xaancia a tratamento versus com experi\xc3\xaancia a tratamento). As caracter\xc3\xadsticas iniciais e demogr\xc3\xa1ficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 552 doentes tratados, a idade mediana era de 52 anos (intervalo: 19 a 76); 62% dos doentes eram do sexo masculino; 89% eram de ra\xc3\xa7a branca, 9% eram de ra\xc3\xa7a asi\xc3\xa1tica, 1% eram de ra\xc3\xa7a negra; 20% apresentavam um \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 30 kg/m2; 61% tinham alelos IL28B n\xc3\xa3o CC (CT ou TT); 70% tinham n\xc3\xadveis de ARN VHC no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 30% tinham cirrose compensada e 26% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento.
\r\n\r\n
A Tabela 12 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-3.
\r\n\r\n
Tabela 12: RVS12 no estudo ASTRAL-3 (VHC de gen\xc3\xb3tipo 3)
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (n = 277)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
SOF+RBV 24 semanas (n = 275)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95% (264/277)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
80% (221/275)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resultados em doentes sem RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/277
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
< 1% (1/275)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recidivaa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4% (11/276)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
14% (38/272)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Outrosb
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1% (2/277)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5% (15/275)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a O denominador nas recidivas \xc3\xa9 o n\xc3\xbamero de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o sob tratamento. \r\nb Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas demonstrou superioridade estat\xc3\xadstica (p < 0,001) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 24 semanas (diferen\xc3\xa7a entre tratamentos de +14,8%; intervalo de confian\xc3\xa7a de 95%: +9,6% a +20,0%).
\r\n\r\n
As RVS12 em subgrupos selecionados s\xc3\xa3o apresentadas na Tabela 13.
\r\n\r\n
Tabela 13: RVS12 para subgrupos selecionados no estudo ASTRAL-3 (VHC de gen\xc3\xb3tipo 3)
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Foram exclu\xc3\xaddos desta an\xc3\xa1lise de subgrupos cinco doentes em que faltava o estado de cirrose no grupo SOF+RBV 24 semanas.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes com cirrose descompensada\xe2\x80\x93 ASTRAL-4 (estudo 1137)
\r\n\r\n
ASTRAL-4 foi um estudo aberto, aleatorizado em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cirrose de Classe B de CPT. Os doentes foram aleatorizados numa raz\xc3\xa3o de 1:1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas, Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas ou Velpatasvir + Sofosbuvir durante 24 semanas. A aleatoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada por gen\xc3\xb3tipo de VHC (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminado). As caracter\xc3\xadsticas iniciais e demogr\xc3\xa1ficas eram equilibradas nos grupos de tratamento. Dos 267 doentes tratados, a idade mediana era de 59 anos (intervalo: 40 a 73); 70% dos doentes eram do sexo masculino; 90% eram de ra\xc3\xa7a branca; 6% eram de ra\xc3\xa7a negra; 42% tinham \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 30 kg/m2. As propor\xc3\xa7\xc3\xb5es de doentes com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3, 4 ou 6 eram de 78%, 4%, 15%, 3% e < 1% (1 doente), respetivamente. N\xc3\xa3o foram inclu\xc3\xaddos doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 5. 76% dos doentes tinham alelos IL28B n\xc3\xa3o CC\xc2\xa0(CT ou TT); 56% tinham n\xc3\xadveis de ARN VHC iniciais de pelo menos 800.000 UI/ml, 55% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento; 90% e 95% dos doentes tinham cirrose de Classe B de CPT e uma pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de modelo de doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica em fase terminal (MELD) \xe2\x89\xa4 15 no in\xc3\xadcio do estudo, respetivamente.
\r\n\r\n
A Tabela 14 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-4 por gen\xc3\xb3tipo de VHC.
\r\n\r\n
Tabela 14: RVS12 no estudo ASTRAL-4 por gen\xc3\xb3tipo de VHC
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a n = 4 com o gen\xc3\xb3tipo 2 e n = 4 com o gen\xc3\xb3tipo 4. \r\nb\xc2\xa0n = 4 com o gen\xc3\xb3tipo 2 e n = 2 com o gen\xc3\xb3tipo 4. \r\nc\xc2\xa0n = 4 com o gen\xc3\xb3tipo 2 e n = 2 com o gen\xc3\xb3tipo 4 e n =1 com o gen\xc3\xb3tipo 6.
\r\n\r\n
A Tabela 15 apresenta o resultado virol\xc3\xb3gico de doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 ou 3 no estudo ASTRAL-4. Nenhum doente com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2, 4 ou 6 apresentou fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Tabela 15: Resultado virol\xc3\xb3gico de doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 e 3 no estudo ASTRAL-4
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Nenhum doente com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 teve fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento. b. Um doente teve fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento; os dados farmacocin\xc3\xa9ticos deste doente eram consistentes com falta de ades\xc3\xa3o ao tratamento. c. Um doente teve fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento. \r\nd Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
As altera\xc3\xa7\xc3\xb5es observadas nos par\xc3\xa2metros no sistema de pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de CPT em doentes que obtiveram uma RVS12 no estudo ASTRAL-4 (todos os 3 regimes) s\xc3\xa3o apresentadas na Tabela 16.
\r\n\r\n
Tabela 16: Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nos par\xc3\xa2metros da pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de CPT desde o in\xc3\xadcio do estudo at\xc3\xa9 \xc3\xa0s semanas 12 e 24 p\xc3\xb3s-tratamento em doentes que obtiveram uma RVS12, no estudo ASTRAL-4
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Nota: A frequ\xc3\xaancia de ascite no in\xc3\xadcio do estudo era: 20% nenhuma, 77% ligeira/moderada, 3% grave A frequ\xc3\xaancia de encefalopatia no in\xc3\xadcio do estudo era: 38% nenhuma, 62% grau 1-2.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes com coinfe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC/VIH-1 \xe2\x80\x93 ASTRAL-5 (estudo 1202)
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O estudo ASTRAL-5 avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3 ou 4 coinfetados por VIH-1 (VHC de gen\xc3\xb3tipo 5 e 6 permitido, mas n\xc3\xa3o foram inclu\xc3\xaddos tais doentes). Os doentes estavam a receber terap\xc3\xaautica antirretroviral est\xc3\xa1vel para o VIH-1 que inclu\xc3\xada emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou abacavir/lamivudina administrado com um inibidor da protease potenciado com ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), rilpivirina, raltegravir ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/cobicistate. Dos 106 doentes tratados, a idade mediana era de 57 anos (intervalo: 25 a 72); 86% dos doentes eram do sexo masculino; 51% eram de ra\xc3\xa7a branca, 45% eram de ra\xc3\xa7a negra; 22% apresentavam um \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo \xe2\x89\xa5 30 kg/m2; 19 doentes (18%) tinham cirrose compensada; e 29% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento. A contagem de CD4+ m\xc3\xa9dia global era 598 c\xc3\xa9lulas/\xce\xbcl (intervalo: 183\xe2\x88\x921.513 c\xc3\xa9lulas/\xce\xbcl).
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A Tabela 17 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-5 por gen\xc3\xb3tipo de VHC.
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Tabela 17: RVS12 no estudo ASTRAL-5 por gen\xc3\xb3tipo de VHC
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GT = gen\xc3\xb3tipo. \r\na\xc2\xa0O denominador nas recidivas \xc3\xa9 o n\xc3\xbamero de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o sob tratamento. \r\nb Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
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Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica
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A Ag\xc3\xaancia Europeia de Medicamentos dispensou a obriga\xc3\xa7\xc3\xa3o de apresenta\xc3\xa7\xc3\xa3o dos resultados dos estudos com Velpatasvir + Sofosbuvir em todos os subgrupos da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica no tratamento da hepatite C cr\xc3\xb3nica.
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Idosos
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Estudos cl\xc3\xadnicos de Velpatasvir + Sofosbuvir inclu\xc3\xadram 156 doentes com idade igual ou superior a 65 (12% do n\xc3\xbamero total de doentes nos estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 3). As taxas de resposta observadas em doentes com idade \xe2\x89\xa5 65 anos foram semelhantes \xc3\xa0s dos doentes com < 65 nos grupos de tratamento.
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Propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas
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Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o
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As propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas do sofosbuvir, GS-331007 e do velpatasvir foram avaliadas em indiv\xc3\xadduos adultos saud\xc3\xa1veis e em doentes com hepatite C cr\xc3\xb3nica. Ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral de Velpatasvir + Sofosbuvir, o sofosbuvir foi rapidamente absorvido e a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima mediana foi observada 1 hora p\xc3\xb3s-dose. A concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima mediana de GS-331007 foi observada 3 horas p\xc3\xb3s-dose. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa1ximas medianas de velpatasvir foram observadas 3 horas p\xc3\xb3s-dose. Com base na an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em doentes infetados pelo VHC, a m\xc3\xa9dia das AUC0-24 no estado estacion\xc3\xa1rio do sofosbuvir (n = 982), do GS-331007 (n = 1.428) e do velpatasvir (n = 1.425) foram, respetivamente, de 1.260, 13.970 e 2.970 ng\xe2\x80\xa2h/ml. As Cmax no estado estacion\xc3\xa1rio do sofosbuvir, do GS-331007 e do velpatasvir foram respetivamente de 566, 868 e 259 ng/ml. As AUC0-24 e Cmax do sofosbuvir e do GS-331007 foram semelhantes em indiv\xc3\xadduos adultos saud\xc3\xa1veis e em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC. Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis (n = 331), a AUC0-24 e Cmax do velpatasvir foram respetivamente 37% e 41% mais baixas em doentes infetados pelo VHC.
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Efeito dos alimentos
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Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s condi\xc3\xa7\xc3\xb5es de jejum, a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma dose \xc3\xbanica de Velpatasvir + Sofosbuvir com uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o com um teor moderado em gorduras (~600 kcal, 30% de gordura) ou uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o de teor elevado em gorduras (~800 kcal, 50% de gordura) resultou num aumento de 34% e 21% na AUC0-inf do\xc2\xa0velpatasvir, respetivamente, e num aumento de 31% e 5% na Cmax do velpatasvir, respetivamente. A refei\xc3\xa7\xc3\xa3o de teor moderado ou elevado em gorduras aumentou a AUC0-inf do sofosbuvir em 60% e 78%, respetivamente, mas n\xc3\xa3o afetou substancialmente a Cmax do sofosbuvir. A refei\xc3\xa7\xc3\xa3o de teor moderado ou elevado em gorduras n\xc3\xa3o alterou a AUC0-inf do GS-331007, mas resultou numa diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o de 25% e 37% na sua Cmax, respetivamente. As taxas de resposta em estudos de Fase 3 foram semelhantes em doentes infetados pelo VHC que receberam Velpatasvir + Sofosbuvir com alimentos ou sem alimentos. Velpatasvir + Sofosbuvir pode ser administrado independentemente dos alimentos.
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Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
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A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o do sofosbuvir \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas humanas \xc3\xa9 de aproximadamente 61-65% e esta liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 independente da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o do f\xc3\xa1rmaco no intervalo de 1 \xce\xbcg/ml a 20 \xce\xbcg/ml. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas de GS-331007 foi m\xc3\xadnima no plasma humano. Ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 400 mg de [ 14C]-sofosbuvir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis, a raz\xc3\xa3o de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma foi aproximadamente de 0,7. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o do velpatasvir \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas humanas \xc3\xa9 de > 99,5% e esta liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 independente da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o do f\xc3\xa1rmaco no intervalo de 0,09 \xce\xbcg/ml a 1,8 \xce\xbcg/ml. Ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 100 mg de [14C]-velpatasvir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis, a raz\xc3\xa3o de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma variou entre 0,52 e 0,67.
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Biotransforma\xc3\xa7\xc3\xa3o
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O sofosbuvir \xc3\xa9 extensivamente metabolizado no f\xc3\xadgado para formar o an\xc3\xa1logo nucleos\xc3\xaddeo trifosfatado GS-461203 farmacologicamente ativo. A via de ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o metab\xc3\xb3lica envolve a hidr\xc3\xb3lise sequencial da fra\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9ster de carboxilo catalisada pela catepsina A (CatA) humana ou pela carboxilesterase 1 (CES1) e a clivagem do fosforamidato pela prote\xc3\xadna 1 da tr\xc3\xadade de histidinas de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o a nucle\xc3\xb3tidos (HINT1), seguida de fosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o pela via de bioss\xc3\xadntese do nucle\xc3\xb3tido pirimidina. A desfosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o resulta na forma\xc3\xa7\xc3\xa3o do metabolito nucleos\xc3\xaddeo GS-331007 que n\xc3\xa3o pode ser eficientemente refosforilado e n\xc3\xa3o possui atividade anti-VHC in vitro. O sofosbuvir e o GS-331007 n\xc3\xa3o s\xc3\xa3o substratos nem inibidores das enzimas UGT1A1 ou CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Ap\xc3\xb3s uma dose oral \xc3\xbanica de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, o GS-331007 foi respons\xc3\xa1vel por aproximadamente > 90% de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xa9mica total. O velpatasvir \xc3\xa9 um substrato de CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 com lenta convers\xc3\xa3o. Ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 100 mg de [14C]-velpatasvir, a maioria (> 98%) de radioatividade no plasma era de f\xc3\xa1rmaco original. O velpatasvir mono-hidroxilado e desmetilado foram os metabolitos identificados no plasma humano. O velpatasvir inalterado \xc3\xa9 a principal esp\xc3\xa9cie presente nas fezes.
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Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
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Ap\xc3\xb3s uma dose oral \xc3\xbanica de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, a recupera\xc3\xa7\xc3\xa3o total m\xc3\xa9dia da radioatividade de [14C] foi superior a 92%, consistindo aproximadamente em 80%, 14% e 2,5% recuperada, respetivamente, na urina, fezes e ar expirado. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina correspondeu a GS-331007 (78%) enquanto que 3,5% foi recuperado como sofosbuvir. Estes dados indicam que a depura\xc3\xa7\xc3\xa3o renal \xc3\xa9 a principal via de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o do GS-331007. As semividas terminais medianas de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o do sofosbuvir e do GS-331007 ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Velpatasvir + Sofosbuvir foram, respetivamente, de 0,5 e 25 horas.
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Ap\xc3\xb3s uma dose oral \xc3\xbanica de 100 mg de [14C]-velpatasvir, a recupera\xc3\xa7\xc3\xa3o total m\xc3\xa9dia da radioatividade de [14C] foi de 95%, consistindo aproximadamente em 94% e 0,4%, recuperada, respetivamente, nas fezes e urina. O velpatasvir inalterado foi a principal esp\xc3\xa9cie presente nas fezes, respons\xc3\xa1vel por uma m\xc3\xa9dia de 77% da dose administrada, seguida de velpatasvir mono-hidroxilado (5,9%) e de velpatasvir desmetilado (3,0%). Estes dados indicam que a excre\xc3\xa7\xc3\xa3o biliar de f\xc3\xa1rmaco original foi uma via de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o principal de velpatasvir. A semivida terminal mediana do velpatasvir ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Velpatasvir + Sofosbuvir foi de aproximadamente 15 horas.
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Linearidade/n\xc3\xa3o linearidade
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A AUC de velpatasvir aumenta de forma quase proporcional \xc3\xa0 dose no intervalo de doses de 25 mg a 150 mg. As AUC do sofosbuvir e do GS-331007 foram quase proporcionais \xc3\xa0 dose num intervalo de doses de 200 mg a 1.200 mg.
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Potencial para intera\xc3\xa7\xc3\xb5es medicamentosas de sofosbuvir/velpatasvir in vitro\n
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O sofosbuvir e o velpatasvir s\xc3\xa3o substratos dos transportadores de f\xc3\xa1rmacos P-gp e BCRP, enquanto o GS-331007 n\xc3\xa3o \xc3\xa9. O velpatasvir \xc3\xa9 tamb\xc3\xa9m um substrato do OATP1B. Foi observada in vitro uma convers\xc3\xa3o metab\xc3\xb3lica lenta de velpatasvir pelo CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. O velpatasvir \xc3\xa9 um inibidor dos transportadores de f\xc3\xa1rmacos P-gp, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 e o seu envolvimento em intera\xc3\xa7\xc3\xb5es medicamentosas com estes transportadores \xc3\xa9 principalmente limitado ao processo de absor\xc3\xa7\xc3\xa3o. Na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica clinicamente relevante, o velpatasvir n\xc3\xa3o \xc3\xa9 um inibidor dos transportadores hep\xc3\xa1ticos da bomba de exporta\xc3\xa7\xc3\xa3o de sais biliares (BSEP, bile salt export pump), da prote\xc3\xadna cotransportadora s\xc3\xb3dio/taurocolato (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ou do transportador de cati\xc3\xb5es org\xc3\xa2nicos (OCT, organic cation transporter) 1, transportadores renais OCT2, OAT1, OAT3, prote\xc3\xadna associada \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia a m\xc3\xbaltiplos f\xc3\xa1rmacos (MRP, multidrug resistance protein) 2 ou prote\xc3\xadna de extrus\xc3\xa3o de compostos t\xc3\xb3xicos e de m\xc3\xbaltiplos f\xc3\xa1rmacos (MATE, multidrug and toxic compound extrusion) 1 ou enzimas CYP ou uridina glucuronosiltransferase (UGT) 1A1. O sofosbuvir e o GS-331007 n\xc3\xa3o s\xc3\xa3o inibidores dos transportadores de f\xc3\xa1rmacos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. O GS-331007 n\xc3\xa3o \xc3\xa9 um inibidor do OAT1, OCT2 e MATE1.
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Farmacocin\xc3\xa9tica em popula\xc3\xa7\xc3\xb5es especiais
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Ra\xc3\xa7a e sexo
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N\xc3\xa3o se identificaram diferen\xc3\xa7as farmacocin\xc3\xa9ticas clinicamente relevantes devidas \xc3\xa0 ra\xc3\xa7a ou sexo com o sofosbuvir, o GS-331007 ou o velpatasvir.
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Idosos
\r\n\r\n
A an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em doentes infetados pelo VHC revelou que no intervalo et\xc3\xa1rio analisado (18 a 82 anos), a idade n\xc3\xa3o teve um efeito clinicamente relevante sobre a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao sofosbuvir, ao GS-331007 ou ao velpatasvir.
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Compromisso renal
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A farmacocin\xc3\xa9tica do sofosbuvir foi estudada em doentes VHC negativos com compromisso renal ligeiro (VFGe \xe2\x89\xa5 50 e < 80 ml/min/1,73 m2), moderado (VFGe \xe2\x89\xa5 30 e < 50 ml/min/1,73 m2), grave (VFGe < 30 ml/min/1,73 m2) e em doentes com doen\xc3\xa7a renal terminal necessitando de hemodi\xc3\xa1lise, ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 400 mg de sofosbuvir. Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o a doentes com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal (VFGe > 80 ml/min/1,73 m2), a AUC0-inf do sofosbuvir estava respetivamente 61%, 107% e 171% mais elevada no compromisso renal ligeiro, moderado e grave, enquanto que a AUC0-inf do GS-331007 estava respetivamente 55%, 88% e 451% mais elevada. Em doentes com doen\xc3\xa7a renal terminal, a AUC0-inf do sofosbuvir foi 28% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora antes da hemodi\xc3\xa1lise, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 60% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora ap\xc3\xb3s a hemodi\xc3\xa1lise, respetivamente. A AUC0-inf do GS-331007 em doentes com doen\xc3\xa7a renal terminal, aos quais se administrou sofosbuvir 1 hora antes ou 1 hora ap\xc3\xb3s a hemodi\xc3\xa1lise, foi respetivamente, pelo menos 10 vezes e 20 vezes mais elevada. O GS-331007 \xc3\xa9 removido eficazmente por hemodi\xc3\xa1lise com um coeficiente de extra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aproximadamente 53%. Ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 400 mg de sofosbuvir, uma sess\xc3\xa3o de hemodi\xc3\xa1lise de 4 horas removeu 18% da dose administrada. A farmacocin\xc3\xa9tica do velpatasvir foi estudada com uma dose \xc3\xbanica de 100 mg de velpatasvir em doentes VHC-negativos com compromisso renal grave (VFGe < 30 ml/min pela f\xc3\xb3rmula de Cockcroft-Gault). Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o a indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal, a AUCinf do velpatasvir foi 50% superior em indiv\xc3\xadduos com insufici\xc3\xaancia renal grave.
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Compromisso hep\xc3\xa1tico
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A farmacocin\xc3\xa9tica do sofosbuvir foi estudada ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de doses de 400 mg de sofosbuvir durante 7 dias em doentes infetados pelo VHC com compromisso hep\xc3\xa1tico moderado e grave (Classe B e C de CPT). Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos doentes com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a AUC0-24 do sofosbuvir foi respetivamente 126% e 143% mais elevada no compromisso hep\xc3\xa1tico moderado e grave, enquanto a AUC0-24 do GS-331007 foi respetivamente 18% e 9% mais elevada. A an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo cirrose descompensada) n\xc3\xa3o teve um efeito clinicamente relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao sofosbuvir e ao GS-331007. A farmacocin\xc3\xa9tica do velpatasvir foi estudada com a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma dose \xc3\xbanica de 100 mg de velpatasvir em doentes VHC-negativos com compromisso hep\xc3\xa1tico moderado e grave (Classe B e C de CPT). Em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica total ao velpatasvir (AUCinf) foi semelhante em doentes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave. A an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo a cirrose descompensada) n\xc3\xa3o teve um efeito clinicamente relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao velpatasvir.
\r\n\r\n
Peso corporal
\r\n\r\n
O peso corporal n\xc3\xa3o teve um efeito clinicamente significativo na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao sofosbuvir ou ao velpatasvir de acordo com uma an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional.
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Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica do sofosbuvir, do GS-331007 e do velpatasvir em doentes pedi\xc3\xa1tricos n\xc3\xa3o foi estabelecida.
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Dados de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnica
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Sofosbuvir
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foi poss\xc3\xadvel detetar a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao sofosbuvir nos estudos com roedores, provavelmente devido \xc3\xa0 elevada atividade das esterases, tendo sido em vez disso utilizada a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao metabolito principal GS-331007 para calcular as margens de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o. O sofosbuvir n\xc3\xa3o foi genot\xc3\xb3xico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberra\xc3\xa7\xc3\xa3o cromoss\xc3\xb3mica utilizando linf\xc3\xb3citos humanos do sangue perif\xc3\xa9rico e em ensaios do micron\xc3\xbacleo de ratinho in vivo. N\xc3\xa3o se observaram efeitos teratog\xc3\xa9nicos nos estudos da toxicidade do desenvolvimento de ratos e coelhos com o sofosbuvir. O sofosbuvir n\xc3\xa3o teve efeitos adversos no comportamento, reprodu\xc3\xa7\xc3\xa3o ou desenvolvimento na descend\xc3\xaancia no estudo de desenvolvimento pr\xc3\xa9 e p\xc3\xb3s natal no rato. O sofosbuvir n\xc3\xa3o foi carcinog\xc3\xa9nico nos estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratinhos e ratos com exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es a GS-331007 at\xc3\xa9 15 e 9 vezes, respetivamente, superiores \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana.
\r\n\r\n
Velpatasvir
\r\n\r\n
O velpatasvir n\xc3\xa3o foi genot\xc3\xb3xico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberra\xc3\xa7\xc3\xa3o cromoss\xc3\xb3mica utilizando linf\xc3\xb3citos humanos do sangue perif\xc3\xa9rico e em ensaios do micron\xc3\xbacleo de rato in vivo. O velpatasvir n\xc3\xa3o foi carcinog\xc3\xa9nico no estudo de 6 meses em ratinhos transg\xc3\xa9nicos rasH2 com exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es pelo menos 50 vezes superiores \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana. Est\xc3\xa1 em curso um estudo de carcinogenicidade em ratos. O velpatasvir n\xc3\xa3o teve efeitos adversos no acasalamento e fertilidade. N\xc3\xa3o se observaram efeitos teratog\xc3\xa9nicos nos estudos de toxicidade do desenvolvimento de ratinhos e ratos com o velpatasvir a exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es de AUC de aproximadamente 31 e 6 vezes superiores, respetivamente, que a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana na dose cl\xc3\xadnica recomendada. No entanto, foi indicado um poss\xc3\xadvel efeito teratog\xc3\xa9nico em coelhos, nos quais foi observado um aumento no total de malforma\xc3\xa7\xc3\xb5es viscerais nos animais expostos em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es de AUC at\xc3\xa9 0,7 vezes superiores \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana na dose cl\xc3\xadnica recomendada.
\r\n\r\n
Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O velpatasvir n\xc3\xa3o teve efeitos adversos no comportamento, reprodu\xc3\xa7\xc3\xa3o ou desenvolvimento na descend\xc3\xaancia no estudo de desenvolvimento pr\xc3\xa9 e p\xc3\xb3s natal no rato em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es de AUC de aproximadamente 5 vezes superiores \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana, na dose cl\xc3\xadnica recomendada.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15\xc2\xb0 e 30\xc2\xb0C).
\r\n\r\n
N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
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Caracter\xc3\xadsticas f\xc3\xadsicas e organol\xc3\xa9pticas
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Os comprimidos revestidos s\xc3\xa3o vermelhos, em forma de losango, marcados com \xe2\x80\x9cGSI\xe2\x80\x9d de um lado, e com \xe2\x80\x9c7916\xe2\x80\x9d do outro.
\r\n\r\n
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
\r\n\r\n
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.
AndersonBrecon, Inc \r\nRockford, IL, EUA. (vide cartucho)
\r\n\r\n
Importado por: \r\nGilead Sciences Farmac\xc3\xaautica do Brasil Ltda \r\nAv. Dr. Chucri Zaidan, 1240, 15\xc2\xba andar \r\nVila S\xc3\xa3o Francisco - S\xc3\xa3o Paulo - SP \r\nCNPJ 15.670.288/0001-89
\r\n\r\n
SAC \r\n0800 7710744 \r\nsac@gilead.com
\r\n\r\n
Venda sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.
\r\n\r\n
Ou
\r\n\r\n
Uso sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica - Venda proibida ao com\xc3\xa9rcio.
Epclusa \xc3\xa9 um medicamento que cont\xc3\xa9m as subst\xc3\xa2ncias ativas sofosbuvir e velpatasvir num \xc3\xbanico comprimido. \xc3\x89 indicado para tratar uma infe\xc3\xa7\xc3\xa3o viral cr\xc3\xb4nica (prolongada) do f\xc3\xadgado pelo v\xc3\xadrus da hepatite C em pacientes com idade igual ou superior a 12 anos ou pesando pelo menos 30 kg.
\r\n\x0cdinamic-html\x9c\x04
As subst\xc3\xa2ncias ativas presentes neste medicamento atuam em conjunto bloqueando duas prote\xc3\xadnas diferentes que o v\xc3\xadrus da hepatite C necessita para crescer e reproduzir-se, permitindo que a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o seja eliminada permanentemente do organismo.
\r\n\r\n
Epclusa \xc3\xa9 por vezes tomado com outro medicamento, a ribavirina.
\r\n\r\n
\xc3\x89 muito importante que tamb\xc3\xa9m leia a bula dos outros medicamentos que tomar\xc3\xa1 com Epclusa.
\r\n\r\n
Se tiver quaisquer d\xc3\xbavidas sobre os seus medicamentos, fale com o seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico.
\r\n\x0cdinamic-html\x87\x0b
N\xc3\xa3o tome Epclusa:
\r\n\r\n
\r\n\t
Se tem alergia ao sofosbuvir, velpatasvir ou a qualquer outro componente deste medicamento;
\r\n\t
Se estiver utilizando qualquer um dos seguintes medicamentos:\r\n\t
\r\n\t\t
Rifampicina e rifabutina (antibi\xc3\xb3ticos utilizados para tratar infe\xc3\xa7\xc3\xb5es, incluindo a tuberculose);
\r\n\t\t
Erva de S\xc3\xa3o Jo\xc3\xa3o (Hypericum perforatum\xe2\x80\x93 medicamento \xc3\xa0 base de plantas utilizado para tratar a depress\xc3\xa3o);
O tratamento com Epclusa em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com ribavirina \xc3\xa9 contraindicado em mulheres gr\xc3\xa1vidas ou que possam ficar gr\xc3\xa1vidas durante o tratamento.
\r\n\x0cdinamic-html\xb2\x18
Engula o comprimido inteiro com ou sem alimentos. N\xc3\xa3o mastigue, esmague ou divida o comprimido porque este tem um sabor muito amargo.
\r\n\r\n
Se estiver tomando um anti\xc3\xa1cido, tome-o pelo menos 4 horas antes ou pelo menos 4 horas depois de Epclusa.
\r\n\r\n
Se estiver tomando um inibidor da bomba de pr\xc3\xb3tons, tome Epclusa com alimento.
\r\n\r\n
A dose recomendada de Epclusa \xc3\xa9 de um comprimido de 400 mg/100 mg, uma vez por dia, durante 12 semanas.
\r\n\r\n
Seu m\xc3\xa9dico vai orientar se voc\xc3\xaa precisa usar Epclusa em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com outro medicamento, ribavirina. Veja a tabela 1 para o tratamento recomendado e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Tabela 1: Tratamento recomendado e dura\xc3\xa7\xc3\xa3o para pacientes adultos e pedi\xc3\xa1tricos com 12 anos ou mais ou pesando pelo menos 30 kg
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientesa
\r\n\t\t\t
Tratamento e dura\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Pacientes sem cirrose e pacientes com cirrose compensada infectados com VHC gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5, 6
\r\n\t\t\t
Epclusa durante 12 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Pacientes sem cirrose e pacientes com cirrose compensada, coinfectados com o v\xc3\xadrus da imunodefici\xc3\xaancia humana (HIV) em um regime est\xc3\xa1vel de terapia antirretroviral (HIV RNA < 50 c\xc3\xb3pias/mL), com VHC gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3 e 4
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Pacientes com cirrose descompensada infectados com VHC gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3 e 4
\r\n\t\t\t
Epclusa + ribavirina durante 12 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Inclui pacientes com VHC recorrente p\xc3\xb3s-transplante hep\xc3\xa1tico.
\r\n\r\n
Quando utilizado em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com a ribavirina, consulte tamb\xc3\xa9m a bula da ribavirina.
\r\n\r\n
Se vomitar ap\xc3\xb3s tomar Epclusa, isto pode afetar a quantidade de Epclusa no seu sangue. Isto pode fazer com que Epclusa n\xc3\xa3o atue t\xc3\xa3o bem.
\r\n\r\n
\r\n\t
Se vomitar menos de 3 horas ap\xc3\xb3s tomar Epclusa, tome outro comprimido.
\r\n\t
Se vomitar mais de 3 horas ap\xc3\xb3s tomar Epclusa, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio tomar outro comprimido at\xc3\xa9 a hora prevista para tomar o pr\xc3\xb3ximo comprimido.
\r\n
\r\n\r\n
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.
\r\n\x0cdinamic-html\xf7\x07
\xc3\x89 importante que n\xc3\xa3o se esque\xc3\xa7a de tomar nenhuma dose deste medicamento.
\r\n\r\n
Caso se esque\xc3\xa7a de tomar uma dose, tente lembrar-se quanto tempo decorreu desde que tomou pela \xc3\xbaltima vez Epclusa:
\r\n\r\n
\r\n\t
Se perceber nas 18 horas ap\xc3\xb3s a hora a que habitualmente toma Epclusa, deve tomar o comprimido logo que lhe for poss\xc3\xadvel. Depois tome a dose seguinte \xc3\xa0 hora habitual.
\r\n\t
Se forem 18 horas ou mais ap\xc3\xb3s a hora a que habitualmente toma Epclusa, aguarde e tome a dose seguinte \xc3\xa0 hora habitual. N\xc3\xa3o tome uma dose dobrada (duas doses muito pr\xc3\xb3ximas).
\r\n
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o pare de tomar Epclusa
\r\n\r\n
\r\n\t
N\xc3\xa3o pare de tomar este medicamento a menos que o seu m\xc3\xa9dico lhe diga para o fazer. \xc3\x89 muito importante que termine o ciclo completo de tratamento para dar ao medicamento toda a possibilidade de tratar a sua infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus da hepatite C.
\r\n
\r\n\r\n
Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\x0cdinamic-html\xf5\x1c
Se Epclusa foi prescrito para o seu filho, por favor, note que todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es nesta bula s\xc3\xa3o dirigidas ao seu filho (neste caso, leia \xe2\x80\x9cseu filho\xe2\x80\x9d em vez de \xe2\x80\x9cvoc\xc3\xaa\xe2\x80\x9d).
\r\n\r\n
Fale com o seu m\xc3\xa9dico se:
\r\n\r\n
\r\n\t
Tem problemas de f\xc3\xadgado que n\xc3\xa3o a hepatite C, por exemplo:\r\n\t
\r\n\t\t
Se voc\xc3\xaa estiver esperando por um transplante de f\xc3\xadgado;
\r\n\t\t
Se voc\xc3\xaa tem ou j\xc3\xa1 teve infec\xc3\xa7\xc3\xa3o com o v\xc3\xadrus da hepatite B, porque o seu m\xc3\xa9dico pode querer monitor\xc3\xa1-lo mais frequentemente.
\r\n\t
\r\n\t
\r\n\t
Est\xc3\xa1 recebendo tratamento para infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus de imunodefici\xc3\xaancia humana (HIV), porque o seu m\xc3\xa9dico pode querer control\xc3\xa1-lo mais frequentemente.
\r\n
\r\n\r\n
Fale com o seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico antes de tomar Epclusa se:
\r\n\r\n
\r\n\t
Toma atualmente, ou tomou nos \xc3\xbaltimos meses, o medicamento amiodarona para o tratamento de frequ\xc3\xaancias card\xc3\xadacas irregulares (o seu m\xc3\xa9dico pode considerar tratamentos alternativos no caso de ter tomado este medicamento).
\r\n
\r\n\r\n
Informe o seu m\xc3\xa9dico imediatamente se estiver utilizando quaisquer medicamentos para problemas card\xc3\xadacos e se, durante o tratamento, sofrer de:
O seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 solicitar exames de sangue antes, durante e depois do seu tratamento com Epclusa. Isto para que:
\r\n\r\n
\r\n\t
O seu m\xc3\xa9dico possa decidir se dever\xc3\xa1 tomar Epclusa;
\r\n\t
O seu m\xc3\xa9dico possa confirmar que o seu tratamento funcionou e que j\xc3\xa1 n\xc3\xa3o tem o v\xc3\xadrus da hepatite C.
\r\n
\r\n\r\n
Crian\xc3\xa7as e adolescentes
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o administre este medicamento a crian\xc3\xa7as com idade inferior a 12 anos e pesando menos de 30 kg. A utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de Epclusa em pacientes com menos de 12 anos de idade ainda n\xc3\xa3o foi estabelecida.
\r\n\r\n
Gravidez e amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Desconhecem-se quais s\xc3\xa3o os efeitos de Epclusa durante a gravidez. Se est\xc3\xa1 gr\xc3\xa1vida, se pensa estar gr\xc3\xa1vida ou planeja engravidar, consulte o seu m\xc3\xa9dico antes de tomar este medicamento.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o amamente durante o tratamento com Epclusa. N\xc3\xa3o se sabe se o sofosbuvir ou velpatasvir, as duas subst\xc3\xa2ncias ativas de Epclusa, passam para o leite humano.
\r\n\r\n
Epclusa \xc3\xa9 por vezes utilizado juntamente com ribavirina. A ribavirina pode prejudicar o feto. Por esse motivo, \xc3\xa9 muito importante que voc\xc3\xaa (ou a sua parceira) n\xc3\xa3o engravide durante o tratamento ou durante um per\xc3\xadodo de tempo ap\xc3\xb3s terminar o tratamento. Leia com muita aten\xc3\xa7\xc3\xa3o a se\xc3\xa7\xc3\xa3o \xe2\x80\x9cGravidez\xe2\x80\x9d da bula da ribavirina. Aconselhe-se junto do seu m\xc3\xa9dico sobre um m\xc3\xa9todo contraceptivo eficaz adequado para voc\xc3\xaa e para o seu parceiro ou parceira.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas ou que possam ficar gr\xc3\xa1vidas durante o tratamento se Epclusa for tomado em conjunto com a ribavirina. A ribavirina pode ser muito prejudicial para o feto. Portanto, voc\xc3\xaa e seu parceiro devem tomar precau\xc3\xa7\xc3\xb5es especiais na rela\xc3\xa7\xc3\xa3o sexual se houver qualquer possibilidade de ocorrer gravidez.
\r\n\r\n
Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar M\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
Epclusa n\xc3\xa3o deve afetar a sua capacidade de conduzir e utilizar m\xc3\xa1quinas.
\r\n\x0cdinamic-html\x9e\x14
Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas, embora estas n\xc3\xa3o se manifestem em todas as pessoas.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos
\r\n\r\n
Em estudos cl\xc3\xadnicos, dor de cabe\xc3\xa7a e fadiga (cansa\xc3\xa7o extremo) foram as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas muito comuns (reportadas em mais de 10% dos pacientes) observadas com o tratamento com Epclusa por 12 semanas. Outras rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas comuns (reportadas entre 5 a 10% dos pacientes) foram n\xc3\xa1usea, astenia (fraqueza), ins\xc3\xb4nia (dificuldade para dormir e/ou permanecer dormindo) e irritabilidade.
\r\n\r\n
As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas muito comuns (reportadas em mais de 10% dos pacientes) observadas com o tratamento com Epclusa e ribavirina por 12 semanas em pacientes com cirrose descompensada foram fadiga (cansa\xc3\xa7o extremo), anemia, n\xc3\xa1usea, dor de cabe\xc3\xa7a, ins\xc3\xb4nia (dificuldade para dormir e/ou permanecer dormindo) e diarreia.
\r\n\r\n
Outras rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas comuns (reportadas por menos de 5% dos pacientes) observadas foram erup\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele (rash) e depress\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Algumas anormalidades laboratoriais (aumento na lipase, creatina quinase e bilirrubina indireta) foram observadas em pacientes recebendo Epclusa.
A frequ\xc3\xaancia das seguintes rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas \xc3\xa9 desconhecida:
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios card\xc3\xadacos
\r\n\r\n
\r\n\t
Bradicardia sintom\xc3\xa1tica grave (diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da frequ\xc3\xaancia do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o) tem sido relatada em pacientes que tomam amiodarona com um regime contendo sofosbuvir.
\r\n
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios de pele
\r\n\r\n
\r\n\t
Erup\xc3\xa7\xc3\xa3o da pele, \xc3\xa0s vezes com bolhas ou incha\xc3\xa7o.
\r\n\t
Angioedema (incha\xc3\xa7o da face, l\xc3\xa1bios, l\xc3\xadngua ou garganta).
\r\n
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\x0cdinamic-html\xfe\x01
Comprimidos revestidos 400 mg + 100 mg
\r\n\r\n
Em frascos contendo 28 comprimidos revestidos.
\r\n\r\n
Uso oral.
\r\n\r\n
Uso adulto e pedi\xc3\xa1trico acima de 12 anos ou com peso corporal de pelo menos 30 kg.
\r\n\x0cdinamic-html\xd1\x07
Cada comprimido revestido cont\xc3\xa9m:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sofosbuvir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
400 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Velpatasvir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
100 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Excipientes: copovidona, celulose microcristalina, croscarmelose s\xc3\xb3dica, estearato de magn\xc3\xa9sio. \r\nO filme de revestimento do comprimido cont\xc3\xa9m: \xc3\xa1lcool polivin\xc3\xadlico, di\xc3\xb3xido de tit\xc3\xa2nio, macrogol, talco, \xc3\xb3xido de ferro vermelho e \xc3\xb3xido de ferro amarelo.
\r\n\x0cdinamic-html\xde\x03
Se tomar acidentalmente mais do que a dose recomendada, dever\xc3\xa1 contatar imediatamente o seu m\xc3\xa9dico ou o hospital mais pr\xc3\xb3ximo para aconselhamento. Leve o frasco de comprimidos para que possa descrever facilmente o que tomou.
\r\n\r\n
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0cdinamic-html\xea)
A varfarina e outros medicamentos similares chamados de antagonistas da vitamina K utilizados para \xe2\x80\x9cafinar\xe2\x80\x9d o sangue. Seu m\xc3\xa9dico dever\xc3\xa1 aumentar a frequ\xc3\xaancia dos seus exames de sangue para verificar o quanto pode coagular.
\r\n\r\n
Alguns medicamentos n\xc3\xa3o devem ser tomados com Epclusa.
\r\n\r\n
\r\n\t
N\xc3\xa3o tome nenhum outro medicamento que contenha sofosbuvir, uma das subst\xc3\xa2ncias ativas de Epclusa.
\r\n
\r\n\r\n
Informe o seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico se estiver utilizando qualquer um dos medicamentos abaixo:
\r\n\r\n
\r\n\t
Amiodarona utilizada para o tratamento de frequ\xc3\xaancias card\xc3\xadacas irregulares;
\r\n\t
Rifapentina (antibi\xc3\xb3tico utilizado para tratar infec\xc3\xa7\xc3\xb5es, incluindo a tuberculose);
\r\n\t
Oxcarbazepina (um medicamento utilizado para tratar a epilepsia e evitar convuls\xc3\xb5es);
\r\n\t
Fumarato de tenofovir desoproxila ou qualquer medicamento contendo fumarato de tenofovir desoproxila, utilizado para tratar a infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HIV;
\r\n\t
Efavirenz utilizado para tratar a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HIV;
\r\n\t
Tripanavir/ ritonavir utilizado para tratar a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HIV;
Dabigatrana utilizado para tornar o sangue mais fluido;
\r\n\t
Modafinil utilizado para tratar perturba\xc3\xa7\xc3\xb5es do sono;
\r\n\t
Atorvastatina, rosuvastatina ou outras estatinas utilizados para tratar colesterol alto;
\r\n\t
Topotecano utilizado para tratar certos tipos de c\xc3\xa2ncer.
\r\n
\r\n\r\n
A utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de Epclusa com qualquer um destes medicamentos pode impedir que os seus medicamentos atuem corretamente ou pode agravar quaisquer efeitos adversos. O seu m\xc3\xa9dico pode ter de lhe dar um medicamento diferente ou ter de ajustar as doses dos medicamentos que est\xc3\xa1 tomando. Esta altera\xc3\xa7\xc3\xa3o pode ser feita ao Epclusa ou a qualquer outro medicamento que esteja tomando.
\r\n\r\n
Pe\xc3\xa7a aconselhamento ao seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico se tomar medicamentos utilizados para tratar \xc3\xbalceras de est\xc3\xb4mago, azia ou refluxo \xc3\xa1cido, uma vez que podem reduzir a quantidade de velpatasvir no seu sangue. Estes medicamentos incluem:
\r\n\r\n
\r\n\t
Anti\xc3\xa1cidos (tais como hidr\xc3\xb3xido de alum\xc3\xadnio/hidr\xc3\xb3xido de magn\xc3\xa9sio ou carbonato de c\xc3\xa1lcio). Estes devem ser tomados pelo menos 4 horas antes ou 4 horas depois de Epclusa;
\r\n\t
Inibidores da bomba de pr\xc3\xb3tons (tais como omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol). Epclusa deve ser tomado com alimentos 4 horas antes se for utilizado um inibidor da bomba de pr\xc3\xb3tons;
\r\n\t
Antagonistas dos recetores H2 (tais como famotidina, cimetidina, nizatidina ou ranitidina). Se precisar de doses elevadas destes medicamentos, o seu m\xc3\xa9dico pode em vez disso dar-lhe um medicamento diferente ou ajustar a dose do medicamento que est\xc3\xa1 utilizando.
\r\n
\r\n\r\n
Estes medicamentos podem diminuir a quantidade de velpatasvir no seu sangue. Se estiver tomando um destes medicamentos, o seu m\xc3\xa9dico lhe dar\xc3\xa1 um medicamento diferente para \xc3\xbalceras de est\xc3\xb4mago, azia ou refluxo \xc3\xa1cido, ou lhe aconselhar\xc3\xa1 sobre como e quando tomar esse medicamento.
\r\n\r\n
Outras formas de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A melhora da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica como resultado do tratamento do v\xc3\xadrus da Hepatite C com antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta pode requerer a monitoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o de par\xc3\xa2metros laboratoriais relevantes em pacientes suscet\xc3\xadveis (por exemplo, \xc3\x8dndice Normalizado Internacional em pacientes que tomam antagonistas da vitamina K, n\xc3\xadveis de glicose no sangue em pacientes diab\xc3\xa9ticos). Medicamentos concomitantes que s\xc3\xa3o significativamente afetados por altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica (por exemplo, inibidores da calcineurina) podem requerer monitoramento ou modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose para assegurar efic\xc3\xa1cia continuada.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.
\r\n\x0cdinamic-html\xe0\x8e\x03
Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
\r\n\r\n\r\n
Propriedades farmacodin\xc3\xa2micas
\r\n\r\n
Grupo farmacoterap\xc3\xaautico: Antiv\xc3\xadrico de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta, c\xc3\xb3digo ATC: J05AX69.
\r\n\r\n
Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
O sofosbuvir \xc3\xa9 um inibidor pan-genot\xc3\xadpico da ARN polimerase NS5B do VHC, ARN-dependente, que \xc3\xa9 essencial para a replica\xc3\xa7\xc3\xa3o viral. O sofosbuvir \xc3\xa9 um pr\xc3\xb3-f\xc3\xa1rmaco nucle\xc3\xb3tido que \xc3\xa9 sujeito a metabolismo intracelular para formar o an\xc3\xa1logo farmacologicamente ativo da uridina trifosfato (GS-461203), que pode ser incorporado no ARN VHC pela polimerase NS5B e atua como terminador de cadeia. O GS-461203 (o metabolito ativo do sofosbuvir) n\xc3\xa3o \xc3\xa9 um inibidor das ADN e ARN polimerases humanas, nem \xc3\xa9 um inibidor da ARN polimerase mitocondrial.
\r\n\r\n
O velpatasvir \xc3\xa9 um inibidor do VHC dirigido \xc3\xa0 prote\xc3\xadna NS5A do VHC, que \xc3\xa9 essencial para a replica\xc3\xa7\xc3\xa3o do ARN e para a agrega\xc3\xa7\xc3\xa3o de viri\xc3\xb5es do VHC. Estudos in vitro de sele\xc3\xa7\xc3\xa3o de resist\xc3\xaancia e de resist\xc3\xaancia cruzada indicam que o modo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o do velpatasvir tem como alvo a NS5A.
\r\n\r\n
Atividade antiv\xc3\xadrica
\r\n\r\n
Os valores da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o efetiva 50% (CE50) de sofosbuvir e velpatasvir contra replic\xc3\xb5es de comprimento completo ou quim\xc3\xa9ricos que codificam sequ\xc3\xaancias da NS5B e NS5A das estirpes laboratoriais s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 4.
\r\n\r\n
Os valores da CE50 de sofosbuvir e velpatasvir contra isolados cl\xc3\xadnicos s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 5.
\r\n\r\n
Tabela 4: Atividade de sofosbuvir e velpatasvir contra replic\xc3\xb5es laboratoriais de comprimento completo ou quim\xc3\xa9ricos
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo dos replic\xc3\xb5es
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CE50 do sofosbuvir, nMa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CE50 do velpatasvir, nMa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
40
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,014
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
110
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,016
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
50
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,005-0,016c
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15b\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,002-0,006c
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
50
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,004
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
40
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,009
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ND
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,004
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15b\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,021-0,054d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
14b\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,006-0,009
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6e
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ND
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,130d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
ND = N\xc3\xa3o dispon\xc3\xadvel. \r\na\xc2\xa0Valor m\xc3\xa9dio de m\xc3\xbaltiplas experi\xc3\xaancias de replic\xc3\xb5es do mesmo laborat\xc3\xb3rio. \r\nb Para os testes, foram utilizados replic\xc3\xb5es quim\xc3\xa9ricos 1b est\xc3\xa1veis portadores de genes da NS5A dos gen\xc3\xb3tipos 2b, 5a ou 6a. \r\nc Dados de v\xc3\xa1rias estirpes de replic\xc3\xb5es de comprimento completo da NS5A ou replic\xc3\xb5es quim\xc3\xa9ricos da NS5A portadores de genes da NS5A de comprimento completo que cont\xc3\xaam polimorfismos L31 ou M31. \r\nd\xc2\xa0Dados de um replic\xc3\xa3o quim\xc3\xa9rico da NS5A portador dos amino\xc3\xa1cidos 9-184 da NS5A.
\r\n\r\n
Tabela 5: Atividade do sofosbuvir e velpatasvir contra replic\xc3\xb5es transit\xc3\xb3rios contendo NS5A ou NS5B de isolados cl\xc3\xadnicos
\r\n\r\n
\r\n\r\n
ND = N\xc3\xa3o dispon\xc3\xadvel.
\r\n\r\n
A presen\xc3\xa7a de 40% de soro humano n\xc3\xa3o teve qualquer efeito na atividade anti-VHC do sofosbuvir mas diminuiu 13 vezes a atividade anti-VHC do velpatasvir contra replic\xc3\xb5es do VHC de gen\xc3\xb3tipo 1a. A avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do sofosbuvir em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com velpatasvir n\xc3\xa3o apresentou qualquer efeito antagonista na redu\xc3\xa7\xc3\xa3o dos n\xc3\xadveis de ARN VHC em c\xc3\xa9lulas de replic\xc3\xb5es.
\r\n\r\n
Resist\xc3\xaancia
\r\n\r\n
Em cultura de c\xc3\xa9lulas
\r\n\r\n
Replic\xc3\xb5es do VHC de m\xc3\xbaltiplos gen\xc3\xb3tipos, incluindo os gen\xc3\xb3tipos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foram selecionados em cultura de c\xc3\xa9lulas. A sensibilidade\xc2\xa0reduzida ao sofosbuvir foi associada \xc3\xa0 substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o prim\xc3\xa1ria S282T da NS5B em todos os gen\xc3\xb3tipos de replic\xc3\xb5es examinados. A mutag\xc3\xa9nese s\xc3\xadtio-dirigida da substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o S282T em replic\xc3\xb5es de gen\xc3\xb3tipo 1 a 6 conferiu uma sensibilidade 2 a 18 vezes inferior ao sofosbuvir e diminuiu a capacidade de replica\xc3\xa7\xc3\xa3o viral em 89% a 99%, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com o tipo selvagem correspondente. Em ensaios bioqu\xc3\xadmicos, a capacidade do trifosfato ativo de sofosbuvir (GS-461203) em inibir a polimerase NS5B recombinante de gen\xc3\xb3tipos 1b, 2a, 3a e 4a que expressam a substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o de S282T foi reduzida comparativamente com a sua capacidade de inibir a polimerase NS5B recombinante de tipo selvagem, conforme indicado por um aumento de 8,5 a 24 vezes na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o inibit\xc3\xb3ria 50% (CI50).
\r\n\r\n
A sele\xc3\xa7\xc3\xa3o in vitro de replic\xc3\xb5es do VHC de m\xc3\xbaltiplos gen\xc3\xb3tipos, incluindo os gen\xc3\xb3tipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao velpatasvir foi efetuada em cultura de c\xc3\xa9lulas. Foram selecionadas variantes associadas a resist\xc3\xaancia da NS5A nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93. As variantes associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia (VARs) selecionadas em 2 ou mais gen\xc3\xb3tipos foram F28S, L31I/V e Y93H. A mutag\xc3\xa9nese s\xc3\xadtio-dirigida de VARs da NS5A conhecidas demonstrou que as substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es que conferem uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o > 100 vezes na sensibilidade a velpatasvir s\xc3\xa3o M28G, A92K e Y93H/N/R/W no gen\xc3\xb3tipo 1a, A92K no gen\xc3\xb3tipo 1b, C92T e Y93H/N no gen\xc3\xb3tipo 2b, Y93H no gen\xc3\xb3tipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R no gen\xc3\xb3tipo 6. Nenhuma substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o individual testada nos gen\xc3\xb3tipos 2a, 4a ou 5a conferiu uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o > 100 vezes na sensibilidade ao velpatasvir. As combina\xc3\xa7\xc3\xb5es destas variantes demonstraram frequentemente redu\xc3\xa7\xc3\xb5es superiores na sensibilidade ao velpatasvir do que as VARs \xc3\xbanicas isoladamente.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada
\r\n\r\n
Numa an\xc3\xa1lise agrupada de doentes sem cirrose ou com cirrose compensada que receberam Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas em tr\xc3\xaas estudos de Fase 3, 12 doentes (2 com gen\xc3\xb3tipo 1 e 10 com gen\xc3\xb3tipo 3) qualificaram-se para an\xc3\xa1lise da resist\xc3\xaancia resultante de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica. Um doente adicional com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 3 no in\xc3\xadcio do estudo foi novamente infetado com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1a no momento da fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica e foi exclu\xc3\xaddo da an\xc3\xa1lise virol\xc3\xb3gica. Nenhum doente com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2, 4, 5 ou 6 apresentou fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Dos 2 doentes de gen\xc3\xb3tipo 1 com fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica, um apresentou v\xc3\xadrus com VAR da NS5A emergente Y93N e o outro doente apresentou v\xc3\xadrus com VARs da NS5A emergente L31I/V e Y93H no momento da fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica. Ambos os doentes apresentaram no in\xc3\xadcio do estudo v\xc3\xadrus que inclu\xc3\xadam VARs da NS5A. N\xc3\xa3o foram observadas VARs do inibidor nucleos\xc3\xaddeo (IN) da NS5B no momento da fal\xc3\xaancia nos 2 doentes. Dos 10 doentes de gen\xc3\xb3tipo 3 com fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica, a VAR Y93H foi observada nos 10 doentes no momento da fal\xc3\xaancia (6 doentes tinham Y93H emergente no p\xc3\xb3s-tratamento e 4 doentes apresentaram Y93H no in\xc3\xadcio do estudo e no p\xc3\xb3s-tratamento). N\xc3\xa3o foram observadas VARs do IN da NS5B no momento da fal\xc3\xaancia nos 10 doentes.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes com cirrose descompensada
\r\n\r\n
Num estudo de Fase 3 em doentes com cirrose descompensada tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, 3 doentes (1 com gen\xc3\xb3tipo 1 e 2 com gen\xc3\xb3tipo 3) qualificaram-se para an\xc3\xa1lise da resist\xc3\xaancia resultante de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica. Nenhum doente com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2 ou 4, no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, apresentou fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
O doente com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 com fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica n\xc3\xa3o apresentou VARs da NS5A ou da NS5B no momento da fal\xc3\xaancia. Dos 2 doentes de gen\xc3\xb3tipo 3 com fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica, um apresentou VAR da NS5A Y93H emergente no momento da fal\xc3\xaancia. Outro doente apresentou v\xc3\xadrus com VAR Y93H no in\xc3\xadcio do estudo e no momento da fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica, tendo tamb\xc3\xa9m desenvolvido n\xc3\xadveis baixos (< 5%) de VARs do NI da NS5B N142T e E237G no momento da fal\xc3\xaancia. Os dados farmacocin\xc3\xa9ticos deste doente foram consistentes com falta de ades\xc3\xa3o ao tratamento.
\r\n\r\n
Neste estudo, 2 doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 ou 24 semanas sem ribavirina apresentaram S282T emergente da NS5B com n\xc3\xadveis baixos (< 5%) juntamente com L159F.
\r\n\r\n
Efeito das variantes do VHC associadas a resist\xc3\xaancia no in\xc3\xadcio do estudo sobre os resultados do tratamento
\r\n\r\n
Estudos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada
\r\n\r\n
Foram realizadas an\xc3\xa1lises para explorar a associa\xc3\xa7\xc3\xa3o entre VARs da NS5A pr\xc3\xa9-existentes, no in\xc3\xadcio do estudo, e os resultados do tratamento em doentes sem cirrose ou com cirrose compensada em tr\xc3\xaas estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dos 1.035 doentes tratados com sofosbuvir/velpatasvir nos tr\xc3\xaas estudos de Fase 3, 1.023 doentes foram inclu\xc3\xaddos na an\xc3\xa1lise de VARs da NS5A; 7 doentes foram exclu\xc3\xaddos pois n\xc3\xa3o obtiveram resposta virol\xc3\xb3gica sustentada (RVS12) nem apresentaram fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica e 5 doentes adicionais foram exclu\xc3\xaddos uma vez que ocorreu falha de sequencia\xc3\xa7\xc3\xa3o do gene da NS5A. Na an\xc3\xa1lise agrupada dos estudos de Fase 3, os v\xc3\xadrus de 380/1023 (37%) doentes apresentaram VARs da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo. Doentes infetados com VHC de gen\xc3\xb3tipo 2, 4 e 6 apresentaram uma maior preval\xc3\xaancia de VARs da NS5A (70%, 63% e 52%, respetivamente) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com doentes infetados com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 (23%), gen\xc3\xb3tipo 3 (16%) e gen\xc3\xb3tipo 5 (18%). As VARs no in\xc3\xadcio do estudo n\xc3\xa3o apresentaram impacto relevante nas taxas de RVS12 em doentes infetados com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 e 6, conforme resumido na Tabela 6.
\r\n\r\n
Doentes infetados com o gen\xc3\xb3tipo 3 com a VAR da NS5A Y93H no in\xc3\xadcio do estudo apresentaram uma taxa de RVS12 inferior aos doentes sem Y93H, ap\xc3\xb3s o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas, conforme resumido na Tabela 7. No estudo ASTRAL-3, a VAR Y93H foi detetada no in\xc3\xadcio do estudo em 9% dos doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir.
\r\n\r\n
Tabela 6: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo, por gen\xc3\xb3tipo de VHC (estudos ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Tabela 7: RVS12 em doentes com e sem Y93H no in\xc3\xadcio do estudo, Cut-off 1% (conjunto de popula\xc3\xa7\xc3\xa3o para an\xc3\xa1lise da resist\xc3\xaancia) ASTRAL-3
\r\n\r\n
\r\n\r\n
A VAR S282T do IN da NS5B n\xc3\xa3o foi detetada na sequ\xc3\xaancia da NS5B no in\xc3\xadcio do estudo em nenhum dos doentes nos estudos de Fase 3. Foi obtida RVS12 em todos os 77 doentes que apresentaram VARs do IN da NS5B no in\xc3\xadcio do estudo, incluindo N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes com cirrose descompensada (Classe B de CPT)
\r\n\r\n
Foram realizadas an\xc3\xa1lises para explorar a associa\xc3\xa7\xc3\xa3o entre VARs da NS5A pr\xc3\xa9-existentes no in\xc3\xadcio do estudo e o resultado do tratamento em doentes com cirrose descompensada num estudo de Fase 3 (ASTRAL-4). Dos 87 doentes tratados com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV, 85 doentes foram inclu\xc3\xaddos na an\xc3\xa1lise de VARs da NS5A; 2 doentes foram exclu\xc3\xaddos pois n\xc3\xa3o obtiveram RVS12 nem apresentaram fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica. Entre os doentes que receberam tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas, 29% (25/85) dos doentes apresentaram v\xc3\xadrus no in\xc3\xadcio do estudo com VARs da NS5A: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) e 50% (1/2) nos doentes infetados com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3 e 4, respetivamente. A RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas para este estudo \xc3\xa9 apresentada na Tabela 8.
\r\n\r\n
Tabela 8: RVS12 em doentes com ou sem VARs da NS5A, no in\xc3\xadcio do estudo, por gen\xc3\xb3tipo de VHC (estudo ASTRAL-4)
\r\n\r\n
\r\n\r\n
O \xc3\xbanico doente com gen\xc3\xb3tipo 3 que apresentou VARs da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo e que n\xc3\xa3o obteve RVS12 apresentou substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o Y93H da NS5A no in\xc3\xadcio do estudo; os dados farmacocin\xc3\xa9ticos deste doente foram consistentes com falta de ades\xc3\xa3o ao tratamento. Tr\xc3\xaas doentes no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas apresentaram VARs do IN da NS5B no in\xc3\xadcio do estudo (N142T e L159F) e todos obtiveram RVS12.
\r\n\r\n
Resist\xc3\xaancia cruzada
\r\n\r\n
Os dados in vitro sugerem que a maioria das VARs da NS5A que conferem resist\xc3\xaancia ao ledipasvir e ao daclatasvir permaneceram com sensibilidade ao velpatasvir. O velpatasvir apresentou uma atividade completa contra a substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o S282T na NS5B, associada a resist\xc3\xaancia ao sofosbuvir, e todas as substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es na NS5A associadas a resist\xc3\xaancia ao velpatasvir foram completamente sens\xc3\xadveis ao sofosbuvir. Tanto o sofosbuvir como o velpatasvir apresentaram uma atividade completa contra substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas a resist\xc3\xaancia a outras classes de antiv\xc3\xadricos de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta com diferentes mecanismos de a\xc3\xa7\xc3\xa3o, como os inibidores n\xc3\xa3o nucleos\xc3\xaddeos da NS5B e os inibidores da protease NS3. A efic\xc3\xa1cia de Velpatasvir + Sofosbuvir n\xc3\xa3o foi avaliada em doentes que tenham anteriormente falhado o tratamento com outros regimes que incluam um inibidor da NS5A.
\r\n\r\n
Efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a cl\xc3\xadnicas
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia de Velpatasvir + Sofosbuvir foi avaliada em tr\xc3\xaas estudos de Fase 3 em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 a 6 com ou sem cirrose compensada, um estudo de Fase 3 em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 a 6 com cirrose descompensada e um estudo de Fase 3 em doentes coinfetados por VHC/VIH-1 com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 a 6, conforme resumido na Tabela 9.
\r\n\r\n
Tabela 9: Estudos realizados com Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Estudo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Bra\xc3\xa7o do estudo (N\xc3\xbamero de doentes tratados)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ASTRAL-1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 e 6 - Doentes sem (TN) e com experi\xc3\xaancia (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada
Gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3, 4, 5 e 6 - Doentes sem (TN) e com experi\xc3\xaancia (TE) a tratamento, sem cirrose ou com cirrose compensada, com coinfe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC/VIH-1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (106)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
TN = doentes sem experi\xc3\xaancia a tratamento; TE = doentes com experi\xc3\xaancia a tratamento (incluindo aqueles que falharam um regime \xc3\xa0 base de peg-interfer\xc3\xa3o alfa + ribavirina com ou sem inibidor da protease do VHC).
\r\n\r\n
A dose de ribavirina foi baseada no peso (1.000 mg di\xc3\xa1rios administrados em duas doses repartidas em doentes < 75 kg e 1.200 mg em doentes com \xe2\x89\xa5 75 kg) e administrada em duas doses repartidas quando utilizada em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com sofosbuvir nos estudos ASTRAL-2 e ASTRAL-3 ou em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com Velpatasvir + Sofosbuvir no estudo ASTRAL-4. Foram efetuados ajustes \xc3\xa0 dose de ribavirina de acordo com as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es de prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o da ribavirina. Os valores de ARN VHC no soro foram determinados durante os estudos cl\xc3\xadnicos utilizando o teste COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (vers\xc3\xa3o 2.0) com um limite inferior de quantifica\xc3\xa7\xc3\xa3o (LIQ) de 15 UI/ml. Utilizou-se a resposta virol\xc3\xb3gica sustentada (RVS12), definida como um valor de ARN VHC inferior ao LIQ \xc3\xa0s 12 semanas ap\xc3\xb3s terminar o tratamento, como crit\xc3\xa9rio de avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o prim\xc3\xa1rio para determinar a taxa de cura do VHC.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada
\r\n\r\n
Adultos infetados pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 e 6 \xe2\x80\x93 ASTRAL-1 (estudo 1138)
\r\n\r\n
ASTRAL-1 foi um estudo aleatorizado, em dupla oculta\xc3\xa7\xc3\xa3o, controlado com placebo, que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente a 12 semanas de placebo em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 ou 6. Doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4 ou 6 foram aleatorizados numa raz\xc3\xa3o de 5:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com placebo durante 12 semanas. Doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 5 foram inclu\xc3\xaddos no grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir. A aleatoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada por gen\xc3\xb3tipo de VHC (1, 2, 4, 6 e indeterminado) e pela presen\xc3\xa7a ou aus\xc3\xaancia de cirrose. As caracter\xc3\xadsticas iniciais e demogr\xc3\xa1ficas eram equilibradas entre o grupo de Velpatasvir + Sofosbuvir e o de placebo.
\r\n\r\n
Dos 740 doentes tratados, a idade mediana era de 56 anos (intervalo: 18 a 82); 60% dos doentes eram do sexo masculino; 79% eram de ra\xc3\xa7a branca, 9% eram de ra\xc3\xa7a negra; 21% apresentavam um \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 30 kg/m2; as propor\xc3\xa7\xc3\xb5es de doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 ou 6 eram de 53%, 17%, 19%, 5% e 7%, respetivamente; 69% tinham alelos IL28B n\xc3\xa3o CC (CT ou TT); 74% tinham n\xc3\xadveis de ARN VHC no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 19% tinham cirrose compensada; e 32% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento.
\r\n\r\n
A Tabela 10 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-1 por gen\xc3\xb3tipos de VHC. Nenhum doente no grupo de placebo obteve RVS12.
\r\n\r\n
Tabela 10: RVS12 no estudo ASTRAL-1 por gen\xc3\xb3tipo de VHC
\r\n\r\n
\r\n\r\n
GT = gen\xc3\xb3tipo. \r\na\xc2\xa0O denominador nas recidivas \xc3\xa9 o n\xc3\xbamero de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o sob tratamento. \r\nb Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Adultos infetados pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2 \xe2\x80\x93 ASTRAL-2 (estudo 1139)
\r\n\r\n
ASTRAL-2 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente com 12 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2. Os doentes foram aleatorizados numa raz\xc3\xa3o de 1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 12 semanas. A aleatoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da presen\xc3\xa7a ou aus\xc3\xaancia de cirrose e da experi\xc3\xaancia a tratamento (sem experi\xc3\xaancia a tratamento versus com experi\xc3\xaancia a tratamento).
\r\n\r\n
As caracter\xc3\xadsticas iniciais e demogr\xc3\xa1ficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 266 doentes tratados, a idade mediana era de 58 anos (intervalo: 23 a 81); 59% dos doentes eram do sexo masculino; 88% eram de ra\xc3\xa7a branca, 7% eram de ra\xc3\xa7a negra; 33% apresentavam um \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 30 kg/m2; 62% tinham alelos IL28B n\xc3\xa3o CC (CT ou TT); 80% tinham n\xc3\xadveis de ARN VHC no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 14% tinham cirrose compensada e 15% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento.
\r\n\r\n
A Tabela 11 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-2.
\r\n\r\n
Tabela 11: RVS12 no estudo ASTRAL-2 (VHC de gen\xc3\xb3tipo 2
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (n = 134)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
SOF+RBV 12 semanas (n = 132)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
99% (133/134)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
94% (124/132)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resultados em doentes sem RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/134
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/132
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recidivaa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/133
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5% (6/132)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Outrosb
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1% (1/134)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2% (2/132)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a O denominador nas recidivas \xc3\xa9 o n\xc3\xbamero de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o sob tratamento. \r\nb Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas demonstrou superioridade estat\xc3\xadstica (p = 0,018) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 12 semanas (diferen\xc3\xa7a entre tratamentos de +5,2%; intervalo de confian\xc3\xa7a de 95%: +0,2% a +10,3%).
\r\n\r\n
Adultos infetados pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 3 \xe2\x80\x93 ASTRAL-3 (estudo 1140)
\r\n\r\n
ASTRAL-3 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir comparativamente com 24 semanas de tratamento com SOF+RBV em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 3. Os doentes foram aleatorizados numa raz\xc3\xa3o de 1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas ou com SOF+RBV durante 24 semanas. A aleatoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da presen\xc3\xa7a ou aus\xc3\xaancia de cirrose e de tratamento anterior (sem experi\xc3\xaancia a tratamento versus com experi\xc3\xaancia a tratamento). As caracter\xc3\xadsticas iniciais e demogr\xc3\xa1ficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. Dos 552 doentes tratados, a idade mediana era de 52 anos (intervalo: 19 a 76); 62% dos doentes eram do sexo masculino; 89% eram de ra\xc3\xa7a branca, 9% eram de ra\xc3\xa7a asi\xc3\xa1tica, 1% eram de ra\xc3\xa7a negra; 20% apresentavam um \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 30 kg/m2; 61% tinham alelos IL28B n\xc3\xa3o CC (CT ou TT); 70% tinham n\xc3\xadveis de ARN VHC no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 800.000 UI/ml; 30% tinham cirrose compensada e 26% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento.
\r\n\r\n
A Tabela 12 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-3.
\r\n\r\n
Tabela 12: RVS12 no estudo ASTRAL-3 (VHC de gen\xc3\xb3tipo 3)
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
Velpatasvir + Sofosbuvir 12 semanas (n = 277)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
SOF+RBV 24 semanas (n = 275)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95% (264/277)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
80% (221/275)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resultados em doentes sem RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/277
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
< 1% (1/275)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recidivaa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4% (11/276)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
14% (38/272)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Outrosb
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1% (2/277)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5% (15/275)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a O denominador nas recidivas \xc3\xa9 o n\xc3\xbamero de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o sob tratamento. \r\nb Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
O tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas demonstrou superioridade estat\xc3\xadstica (p < 0,001) sobre o tratamento com SOF+RBV durante 24 semanas (diferen\xc3\xa7a entre tratamentos de +14,8%; intervalo de confian\xc3\xa7a de 95%: +9,6% a +20,0%).
\r\n\r\n
As RVS12 em subgrupos selecionados s\xc3\xa3o apresentadas na Tabela 13.
\r\n\r\n
Tabela 13: RVS12 para subgrupos selecionados no estudo ASTRAL-3 (VHC de gen\xc3\xb3tipo 3)
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Foram exclu\xc3\xaddos desta an\xc3\xa1lise de subgrupos cinco doentes em que faltava o estado de cirrose no grupo SOF+RBV 24 semanas.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes com cirrose descompensada\xe2\x80\x93 ASTRAL-4 (estudo 1137)
\r\n\r\n
ASTRAL-4 foi um estudo aberto, aleatorizado em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cirrose de Classe B de CPT. Os doentes foram aleatorizados numa raz\xc3\xa3o de 1:1:1 para o tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir durante 12 semanas, Velpatasvir + Sofosbuvir + RBV durante 12 semanas ou Velpatasvir + Sofosbuvir durante 24 semanas. A aleatoriza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada por gen\xc3\xb3tipo de VHC (1, 2, 3, 4, 5, 6 e indeterminado). As caracter\xc3\xadsticas iniciais e demogr\xc3\xa1ficas eram equilibradas nos grupos de tratamento. Dos 267 doentes tratados, a idade mediana era de 59 anos (intervalo: 40 a 73); 70% dos doentes eram do sexo masculino; 90% eram de ra\xc3\xa7a branca; 6% eram de ra\xc3\xa7a negra; 42% tinham \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo de pelo menos 30 kg/m2. As propor\xc3\xa7\xc3\xb5es de doentes com VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3, 4 ou 6 eram de 78%, 4%, 15%, 3% e < 1% (1 doente), respetivamente. N\xc3\xa3o foram inclu\xc3\xaddos doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 5. 76% dos doentes tinham alelos IL28B n\xc3\xa3o CC\xc2\xa0(CT ou TT); 56% tinham n\xc3\xadveis de ARN VHC iniciais de pelo menos 800.000 UI/ml, 55% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento; 90% e 95% dos doentes tinham cirrose de Classe B de CPT e uma pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de modelo de doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica em fase terminal (MELD) \xe2\x89\xa4 15 no in\xc3\xadcio do estudo, respetivamente.
\r\n\r\n
A Tabela 14 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-4 por gen\xc3\xb3tipo de VHC.
\r\n\r\n
Tabela 14: RVS12 no estudo ASTRAL-4 por gen\xc3\xb3tipo de VHC
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a n = 4 com o gen\xc3\xb3tipo 2 e n = 4 com o gen\xc3\xb3tipo 4. \r\nb\xc2\xa0n = 4 com o gen\xc3\xb3tipo 2 e n = 2 com o gen\xc3\xb3tipo 4. \r\nc\xc2\xa0n = 4 com o gen\xc3\xb3tipo 2 e n = 2 com o gen\xc3\xb3tipo 4 e n =1 com o gen\xc3\xb3tipo 6.
\r\n\r\n
A Tabela 15 apresenta o resultado virol\xc3\xb3gico de doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 ou 3 no estudo ASTRAL-4. Nenhum doente com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 2, 4 ou 6 apresentou fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Tabela 15: Resultado virol\xc3\xb3gico de doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 e 3 no estudo ASTRAL-4
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Nenhum doente com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1 teve fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento. b. Um doente teve fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento; os dados farmacocin\xc3\xa9ticos deste doente eram consistentes com falta de ades\xc3\xa3o ao tratamento. c. Um doente teve fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica sob tratamento. \r\nd Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
As altera\xc3\xa7\xc3\xb5es observadas nos par\xc3\xa2metros no sistema de pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de CPT em doentes que obtiveram uma RVS12 no estudo ASTRAL-4 (todos os 3 regimes) s\xc3\xa3o apresentadas na Tabela 16.
\r\n\r\n
Tabela 16: Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nos par\xc3\xa2metros da pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de CPT desde o in\xc3\xadcio do estudo at\xc3\xa9 \xc3\xa0s semanas 12 e 24 p\xc3\xb3s-tratamento em doentes que obtiveram uma RVS12, no estudo ASTRAL-4
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Nota: A frequ\xc3\xaancia de ascite no in\xc3\xadcio do estudo era: 20% nenhuma, 77% ligeira/moderada, 3% grave A frequ\xc3\xaancia de encefalopatia no in\xc3\xadcio do estudo era: 38% nenhuma, 62% grau 1-2.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em doentes com coinfe\xc3\xa7\xc3\xa3o por VHC/VIH-1 \xe2\x80\x93 ASTRAL-5 (estudo 1202)
\r\n\r\n
O estudo ASTRAL-5 avaliou 12 semanas de tratamento com Velpatasvir + Sofosbuvir em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC de gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 3 ou 4 coinfetados por VIH-1 (VHC de gen\xc3\xb3tipo 5 e 6 permitido, mas n\xc3\xa3o foram inclu\xc3\xaddos tais doentes). Os doentes estavam a receber terap\xc3\xaautica antirretroviral est\xc3\xa1vel para o VIH-1 que inclu\xc3\xada emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou abacavir/lamivudina administrado com um inibidor da protease potenciado com ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), rilpivirina, raltegravir ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/elvitegravir/cobicistate. Dos 106 doentes tratados, a idade mediana era de 57 anos (intervalo: 25 a 72); 86% dos doentes eram do sexo masculino; 51% eram de ra\xc3\xa7a branca, 45% eram de ra\xc3\xa7a negra; 22% apresentavam um \xc3\xadndice de massa corporal no in\xc3\xadcio do estudo \xe2\x89\xa5 30 kg/m2; 19 doentes (18%) tinham cirrose compensada; e 29% tinham experi\xc3\xaancia a tratamento. A contagem de CD4+ m\xc3\xa9dia global era 598 c\xc3\xa9lulas/\xce\xbcl (intervalo: 183\xe2\x88\x921.513 c\xc3\xa9lulas/\xce\xbcl).
\r\n\r\n
A Tabela 17 apresenta a RVS12 para o estudo ASTRAL-5 por gen\xc3\xb3tipo de VHC.
\r\n\r\n
Tabela 17: RVS12 no estudo ASTRAL-5 por gen\xc3\xb3tipo de VHC
\r\n\r\n
\r\n\r\n
GT = gen\xc3\xb3tipo. \r\na\xc2\xa0O denominador nas recidivas \xc3\xa9 o n\xc3\xbamero de doentes com ARN VHC < LIQ no momento da \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o sob tratamento. \r\nb Outros inclui doentes que n\xc3\xa3o obtiveram uma RVS12 e n\xc3\xa3o satisfizeram os crit\xc3\xa9rios de fal\xc3\xaancia virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica
\r\n\r\n
A Ag\xc3\xaancia Europeia de Medicamentos dispensou a obriga\xc3\xa7\xc3\xa3o de apresenta\xc3\xa7\xc3\xa3o dos resultados dos estudos com Velpatasvir + Sofosbuvir em todos os subgrupos da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica no tratamento da hepatite C cr\xc3\xb3nica.
\r\n\r\n
Idosos
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos de Velpatasvir + Sofosbuvir inclu\xc3\xadram 156 doentes com idade igual ou superior a 65 (12% do n\xc3\xbamero total de doentes nos estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 3). As taxas de resposta observadas em doentes com idade \xe2\x89\xa5 65 anos foram semelhantes \xc3\xa0s dos doentes com < 65 nos grupos de tratamento.
\r\n\r\n
Propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas
\r\n\r\n
Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
As propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas do sofosbuvir, GS-331007 e do velpatasvir foram avaliadas em indiv\xc3\xadduos adultos saud\xc3\xa1veis e em doentes com hepatite C cr\xc3\xb3nica. Ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral de Velpatasvir + Sofosbuvir, o sofosbuvir foi rapidamente absorvido e a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima mediana foi observada 1 hora p\xc3\xb3s-dose. A concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima mediana de GS-331007 foi observada 3 horas p\xc3\xb3s-dose. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa1ximas medianas de velpatasvir foram observadas 3 horas p\xc3\xb3s-dose. Com base na an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em doentes infetados pelo VHC, a m\xc3\xa9dia das AUC0-24 no estado estacion\xc3\xa1rio do sofosbuvir (n = 982), do GS-331007 (n = 1.428) e do velpatasvir (n = 1.425) foram, respetivamente, de 1.260, 13.970 e 2.970 ng\xe2\x80\xa2h/ml. As Cmax no estado estacion\xc3\xa1rio do sofosbuvir, do GS-331007 e do velpatasvir foram respetivamente de 566, 868 e 259 ng/ml. As AUC0-24 e Cmax do sofosbuvir e do GS-331007 foram semelhantes em indiv\xc3\xadduos adultos saud\xc3\xa1veis e em doentes com infe\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo VHC. Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis (n = 331), a AUC0-24 e Cmax do velpatasvir foram respetivamente 37% e 41% mais baixas em doentes infetados pelo VHC.
\r\n\r\n
Efeito dos alimentos
\r\n\r\n
Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s condi\xc3\xa7\xc3\xb5es de jejum, a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma dose \xc3\xbanica de Velpatasvir + Sofosbuvir com uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o com um teor moderado em gorduras (~600 kcal, 30% de gordura) ou uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o de teor elevado em gorduras (~800 kcal, 50% de gordura) resultou num aumento de 34% e 21% na AUC0-inf do\xc2\xa0velpatasvir, respetivamente, e num aumento de 31% e 5% na Cmax do velpatasvir, respetivamente. A refei\xc3\xa7\xc3\xa3o de teor moderado ou elevado em gorduras aumentou a AUC0-inf do sofosbuvir em 60% e 78%, respetivamente, mas n\xc3\xa3o afetou substancialmente a Cmax do sofosbuvir. A refei\xc3\xa7\xc3\xa3o de teor moderado ou elevado em gorduras n\xc3\xa3o alterou a AUC0-inf do GS-331007, mas resultou numa diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o de 25% e 37% na sua Cmax, respetivamente. As taxas de resposta em estudos de Fase 3 foram semelhantes em doentes infetados pelo VHC que receberam Velpatasvir + Sofosbuvir com alimentos ou sem alimentos. Velpatasvir + Sofosbuvir pode ser administrado independentemente dos alimentos.
\r\n\r\n
Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o do sofosbuvir \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas humanas \xc3\xa9 de aproximadamente 61-65% e esta liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 independente da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o do f\xc3\xa1rmaco no intervalo de 1 \xce\xbcg/ml a 20 \xce\xbcg/ml. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas de GS-331007 foi m\xc3\xadnima no plasma humano. Ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 400 mg de [ 14C]-sofosbuvir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis, a raz\xc3\xa3o de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma foi aproximadamente de 0,7. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o do velpatasvir \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas humanas \xc3\xa9 de > 99,5% e esta liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 independente da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o do f\xc3\xa1rmaco no intervalo de 0,09 \xce\xbcg/ml a 1,8 \xce\xbcg/ml. Ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 100 mg de [14C]-velpatasvir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis, a raz\xc3\xa3o de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma variou entre 0,52 e 0,67.
\r\n\r\n
Biotransforma\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
O sofosbuvir \xc3\xa9 extensivamente metabolizado no f\xc3\xadgado para formar o an\xc3\xa1logo nucleos\xc3\xaddeo trifosfatado GS-461203 farmacologicamente ativo. A via de ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o metab\xc3\xb3lica envolve a hidr\xc3\xb3lise sequencial da fra\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9ster de carboxilo catalisada pela catepsina A (CatA) humana ou pela carboxilesterase 1 (CES1) e a clivagem do fosforamidato pela prote\xc3\xadna 1 da tr\xc3\xadade de histidinas de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o a nucle\xc3\xb3tidos (HINT1), seguida de fosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o pela via de bioss\xc3\xadntese do nucle\xc3\xb3tido pirimidina. A desfosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o resulta na forma\xc3\xa7\xc3\xa3o do metabolito nucleos\xc3\xaddeo GS-331007 que n\xc3\xa3o pode ser eficientemente refosforilado e n\xc3\xa3o possui atividade anti-VHC in vitro. O sofosbuvir e o GS-331007 n\xc3\xa3o s\xc3\xa3o substratos nem inibidores das enzimas UGT1A1 ou CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Ap\xc3\xb3s uma dose oral \xc3\xbanica de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, o GS-331007 foi respons\xc3\xa1vel por aproximadamente > 90% de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xa9mica total. O velpatasvir \xc3\xa9 um substrato de CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 com lenta convers\xc3\xa3o. Ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 100 mg de [14C]-velpatasvir, a maioria (> 98%) de radioatividade no plasma era de f\xc3\xa1rmaco original. O velpatasvir mono-hidroxilado e desmetilado foram os metabolitos identificados no plasma humano. O velpatasvir inalterado \xc3\xa9 a principal esp\xc3\xa9cie presente nas fezes.
\r\n\r\n
Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Ap\xc3\xb3s uma dose oral \xc3\xbanica de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, a recupera\xc3\xa7\xc3\xa3o total m\xc3\xa9dia da radioatividade de [14C] foi superior a 92%, consistindo aproximadamente em 80%, 14% e 2,5% recuperada, respetivamente, na urina, fezes e ar expirado. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina correspondeu a GS-331007 (78%) enquanto que 3,5% foi recuperado como sofosbuvir. Estes dados indicam que a depura\xc3\xa7\xc3\xa3o renal \xc3\xa9 a principal via de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o do GS-331007. As semividas terminais medianas de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o do sofosbuvir e do GS-331007 ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Velpatasvir + Sofosbuvir foram, respetivamente, de 0,5 e 25 horas.
\r\n\r\n
Ap\xc3\xb3s uma dose oral \xc3\xbanica de 100 mg de [14C]-velpatasvir, a recupera\xc3\xa7\xc3\xa3o total m\xc3\xa9dia da radioatividade de [14C] foi de 95%, consistindo aproximadamente em 94% e 0,4%, recuperada, respetivamente, nas fezes e urina. O velpatasvir inalterado foi a principal esp\xc3\xa9cie presente nas fezes, respons\xc3\xa1vel por uma m\xc3\xa9dia de 77% da dose administrada, seguida de velpatasvir mono-hidroxilado (5,9%) e de velpatasvir desmetilado (3,0%). Estes dados indicam que a excre\xc3\xa7\xc3\xa3o biliar de f\xc3\xa1rmaco original foi uma via de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o principal de velpatasvir. A semivida terminal mediana do velpatasvir ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Velpatasvir + Sofosbuvir foi de aproximadamente 15 horas.
\r\n\r\n
Linearidade/n\xc3\xa3o linearidade
\r\n\r\n
A AUC de velpatasvir aumenta de forma quase proporcional \xc3\xa0 dose no intervalo de doses de 25 mg a 150 mg. As AUC do sofosbuvir e do GS-331007 foram quase proporcionais \xc3\xa0 dose num intervalo de doses de 200 mg a 1.200 mg.
\r\n\r\n
Potencial para intera\xc3\xa7\xc3\xb5es medicamentosas de sofosbuvir/velpatasvir in vitro\n
\r\n\r\n
O sofosbuvir e o velpatasvir s\xc3\xa3o substratos dos transportadores de f\xc3\xa1rmacos P-gp e BCRP, enquanto o GS-331007 n\xc3\xa3o \xc3\xa9. O velpatasvir \xc3\xa9 tamb\xc3\xa9m um substrato do OATP1B. Foi observada in vitro uma convers\xc3\xa3o metab\xc3\xb3lica lenta de velpatasvir pelo CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. O velpatasvir \xc3\xa9 um inibidor dos transportadores de f\xc3\xa1rmacos P-gp, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3 e o seu envolvimento em intera\xc3\xa7\xc3\xb5es medicamentosas com estes transportadores \xc3\xa9 principalmente limitado ao processo de absor\xc3\xa7\xc3\xa3o. Na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica clinicamente relevante, o velpatasvir n\xc3\xa3o \xc3\xa9 um inibidor dos transportadores hep\xc3\xa1ticos da bomba de exporta\xc3\xa7\xc3\xa3o de sais biliares (BSEP, bile salt export pump), da prote\xc3\xadna cotransportadora s\xc3\xb3dio/taurocolato (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ou do transportador de cati\xc3\xb5es org\xc3\xa2nicos (OCT, organic cation transporter) 1, transportadores renais OCT2, OAT1, OAT3, prote\xc3\xadna associada \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia a m\xc3\xbaltiplos f\xc3\xa1rmacos (MRP, multidrug resistance protein) 2 ou prote\xc3\xadna de extrus\xc3\xa3o de compostos t\xc3\xb3xicos e de m\xc3\xbaltiplos f\xc3\xa1rmacos (MATE, multidrug and toxic compound extrusion) 1 ou enzimas CYP ou uridina glucuronosiltransferase (UGT) 1A1. O sofosbuvir e o GS-331007 n\xc3\xa3o s\xc3\xa3o inibidores dos transportadores de f\xc3\xa1rmacos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. O GS-331007 n\xc3\xa3o \xc3\xa9 um inibidor do OAT1, OCT2 e MATE1.
\r\n\r\n
Farmacocin\xc3\xa9tica em popula\xc3\xa7\xc3\xb5es especiais
\r\n\r\n
Ra\xc3\xa7a e sexo
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o se identificaram diferen\xc3\xa7as farmacocin\xc3\xa9ticas clinicamente relevantes devidas \xc3\xa0 ra\xc3\xa7a ou sexo com o sofosbuvir, o GS-331007 ou o velpatasvir.
\r\n\r\n
Idosos
\r\n\r\n
A an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em doentes infetados pelo VHC revelou que no intervalo et\xc3\xa1rio analisado (18 a 82 anos), a idade n\xc3\xa3o teve um efeito clinicamente relevante sobre a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao sofosbuvir, ao GS-331007 ou ao velpatasvir.
\r\n\r\n
Compromisso renal
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica do sofosbuvir foi estudada em doentes VHC negativos com compromisso renal ligeiro (VFGe \xe2\x89\xa5 50 e < 80 ml/min/1,73 m2), moderado (VFGe \xe2\x89\xa5 30 e < 50 ml/min/1,73 m2), grave (VFGe < 30 ml/min/1,73 m2) e em doentes com doen\xc3\xa7a renal terminal necessitando de hemodi\xc3\xa1lise, ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 400 mg de sofosbuvir. Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o a doentes com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal (VFGe > 80 ml/min/1,73 m2), a AUC0-inf do sofosbuvir estava respetivamente 61%, 107% e 171% mais elevada no compromisso renal ligeiro, moderado e grave, enquanto que a AUC0-inf do GS-331007 estava respetivamente 55%, 88% e 451% mais elevada. Em doentes com doen\xc3\xa7a renal terminal, a AUC0-inf do sofosbuvir foi 28% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora antes da hemodi\xc3\xa1lise, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 60% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora ap\xc3\xb3s a hemodi\xc3\xa1lise, respetivamente. A AUC0-inf do GS-331007 em doentes com doen\xc3\xa7a renal terminal, aos quais se administrou sofosbuvir 1 hora antes ou 1 hora ap\xc3\xb3s a hemodi\xc3\xa1lise, foi respetivamente, pelo menos 10 vezes e 20 vezes mais elevada. O GS-331007 \xc3\xa9 removido eficazmente por hemodi\xc3\xa1lise com um coeficiente de extra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aproximadamente 53%. Ap\xc3\xb3s uma dose \xc3\xbanica de 400 mg de sofosbuvir, uma sess\xc3\xa3o de hemodi\xc3\xa1lise de 4 horas removeu 18% da dose administrada. A farmacocin\xc3\xa9tica do velpatasvir foi estudada com uma dose \xc3\xbanica de 100 mg de velpatasvir em doentes VHC-negativos com compromisso renal grave (VFGe < 30 ml/min pela f\xc3\xb3rmula de Cockcroft-Gault). Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o a indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal, a AUCinf do velpatasvir foi 50% superior em indiv\xc3\xadduos com insufici\xc3\xaancia renal grave.
\r\n\r\n
Compromisso hep\xc3\xa1tico
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica do sofosbuvir foi estudada ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de doses de 400 mg de sofosbuvir durante 7 dias em doentes infetados pelo VHC com compromisso hep\xc3\xa1tico moderado e grave (Classe B e C de CPT). Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos doentes com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a AUC0-24 do sofosbuvir foi respetivamente 126% e 143% mais elevada no compromisso hep\xc3\xa1tico moderado e grave, enquanto a AUC0-24 do GS-331007 foi respetivamente 18% e 9% mais elevada. A an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo cirrose descompensada) n\xc3\xa3o teve um efeito clinicamente relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao sofosbuvir e ao GS-331007. A farmacocin\xc3\xa9tica do velpatasvir foi estudada com a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma dose \xc3\xbanica de 100 mg de velpatasvir em doentes VHC-negativos com compromisso hep\xc3\xa1tico moderado e grave (Classe B e C de CPT). Em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica total ao velpatasvir (AUCinf) foi semelhante em doentes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave. A an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo a cirrose descompensada) n\xc3\xa3o teve um efeito clinicamente relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao velpatasvir.
\r\n\r\n
Peso corporal
\r\n\r\n
O peso corporal n\xc3\xa3o teve um efeito clinicamente significativo na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao sofosbuvir ou ao velpatasvir de acordo com uma an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica do sofosbuvir, do GS-331007 e do velpatasvir em doentes pedi\xc3\xa1tricos n\xc3\xa3o foi estabelecida.
\r\n\r\n
Dados de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnica
\r\n\r\n
Sofosbuvir
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foi poss\xc3\xadvel detetar a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao sofosbuvir nos estudos com roedores, provavelmente devido \xc3\xa0 elevada atividade das esterases, tendo sido em vez disso utilizada a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao metabolito principal GS-331007 para calcular as margens de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o. O sofosbuvir n\xc3\xa3o foi genot\xc3\xb3xico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberra\xc3\xa7\xc3\xa3o cromoss\xc3\xb3mica utilizando linf\xc3\xb3citos humanos do sangue perif\xc3\xa9rico e em ensaios do micron\xc3\xbacleo de ratinho in vivo. N\xc3\xa3o se observaram efeitos teratog\xc3\xa9nicos nos estudos da toxicidade do desenvolvimento de ratos e coelhos com o sofosbuvir. O sofosbuvir n\xc3\xa3o teve efeitos adversos no comportamento, reprodu\xc3\xa7\xc3\xa3o ou desenvolvimento na descend\xc3\xaancia no estudo de desenvolvimento pr\xc3\xa9 e p\xc3\xb3s natal no rato. O sofosbuvir n\xc3\xa3o foi carcinog\xc3\xa9nico nos estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratinhos e ratos com exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es a GS-331007 at\xc3\xa9 15 e 9 vezes, respetivamente, superiores \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana.
\r\n\r\n
Velpatasvir
\r\n\r\n
O velpatasvir n\xc3\xa3o foi genot\xc3\xb3xico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberra\xc3\xa7\xc3\xa3o cromoss\xc3\xb3mica utilizando linf\xc3\xb3citos humanos do sangue perif\xc3\xa9rico e em ensaios do micron\xc3\xbacleo de rato in vivo. O velpatasvir n\xc3\xa3o foi carcinog\xc3\xa9nico no estudo de 6 meses em ratinhos transg\xc3\xa9nicos rasH2 com exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es pelo menos 50 vezes superiores \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana. Est\xc3\xa1 em curso um estudo de carcinogenicidade em ratos. O velpatasvir n\xc3\xa3o teve efeitos adversos no acasalamento e fertilidade. N\xc3\xa3o se observaram efeitos teratog\xc3\xa9nicos nos estudos de toxicidade do desenvolvimento de ratinhos e ratos com o velpatasvir a exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es de AUC de aproximadamente 31 e 6 vezes superiores, respetivamente, que a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana na dose cl\xc3\xadnica recomendada. No entanto, foi indicado um poss\xc3\xadvel efeito teratog\xc3\xa9nico em coelhos, nos quais foi observado um aumento no total de malforma\xc3\xa7\xc3\xb5es viscerais nos animais expostos em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es de AUC at\xc3\xa9 0,7 vezes superiores \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana na dose cl\xc3\xadnica recomendada.
\r\n\r\n
Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O velpatasvir n\xc3\xa3o teve efeitos adversos no comportamento, reprodu\xc3\xa7\xc3\xa3o ou desenvolvimento na descend\xc3\xaancia no estudo de desenvolvimento pr\xc3\xa9 e p\xc3\xb3s natal no rato em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es de AUC de aproximadamente 5 vezes superiores \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana, na dose cl\xc3\xadnica recomendada.
\r\n\x0cdinamic-html\x88\x06
Conservar em temperatura ambiente (entre 15\xc2\xb0 e 30\xc2\xb0C).
\r\n\r\n
N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas f\xc3\xadsicas e organol\xc3\xa9pticas
\r\n\r\n
Os comprimidos revestidos s\xc3\xa3o vermelhos, em forma de losango, marcados com \xe2\x80\x9cGSI\xe2\x80\x9d de um lado, e com \xe2\x80\x9c7916\xe2\x80\x9d do outro.
\r\n\r\n
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
\r\n\r\n
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.
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\r\n\r\n
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Venda sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.
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\r\n6cr-typography-heading-h2 cr-color-body-text-body-color\x19Especifica\xc3\xa7\xc3\xb5es sobre o \x07Epclusa\x01\ni
Caracteristicas Principais
\n\n\'cr-theme-border my-4 cr-border-radius-4\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0bFabricante:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x04Novo\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x15Necessita de Receita:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color-Branca Comum (Venda Sob Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica)\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x10Principio Ativo:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x13PMC/SP R$ 55.729,61\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x13Pre\xc3\xa7o de F\xc3\xa1brica:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x12PF/SP R$ 41.829,36\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color"Registro no Minist\xc3\xa9rio da Sa\xc3\xbade:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r1092900030019\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x12C\xc3\xb3digo de Barras:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r7898994399179\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x1dTemperatura de Armazenamento:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x14Temperatura ambiente\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x14Produto Refrigerado:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Este produto n\xc3\xa3o precisa ser refrigerado\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x16Doen\xc3\xa7as Relacionadas:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2Lcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\x11doenca/hepatite-c\nHepatite C\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x11Bula do Paciente:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x08Uso oral\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0cPode partir:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Esta apresenta\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o pode ser partida%cr-see-leaflet p-3 cr-border-radius-4>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x07EPCLUSA\xd9\x01 \xc3\x89 UM MEDICAMENTO. SEU USO PODE TRAZER RISCOS. PROCURE UM M\xc3\x89DICO OU UM FARMAC\xc3\x8aUTICO. LEIA A BULA. MEDICAMENTOS PODEM CAUSAR EFEITOS INDESEJADOS. EVITE A AUTOMEDICA\xc3\x87\xc3\x83O: INFORME-SE COM SEU M\xc3\x89DICO OU FARMAC\xc3\x8aUTICO.+buybox_f8f5db34-9994-43dc-aac2-67fce01037d8\x14buybox_container p-2\x08top:20px\xb2\x03
\r\n Qd-flex align-items-center p-2 cr-theme-border cr-border-radius-8 cr-hidden-scroll\x01p\x06button2p-0 btn btn-sm waves-effect waves-light text-start\x0edata-bs-toggle\toffcanvas\x04href\x0f#ocOfferCompare\x04spanQcr-color-theme-primary cr-typography-body-small-regular text-decoration-underlineJ\r\n Compare todas as ofertas a partir de R$ \t48.502,55* (Sem frete)\r\n 9\x05w-1001cr-theme-border mt-3 py-3 px-2 cr-border-radius-4\x19d-flex align-items-center\xcb2\r\n Bcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color m-06\r\n Op\xc3\xa7\xc3\xb5es de Gen\xc3\xa9ricos: \x01a\x16/b/generico-do-epclusa0cr-color-theme-primary text-decoration-underline\x0bClique Aqui& e economize\r\n e
\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
\x04me-2?_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/express-icon.svg\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x0432px\x0432px\x1ad-flex align-items-center Ccr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color m-0 p-0\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x05\n \x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\nd-flex p-0;
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\x04me-2?_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/express-icon.svg\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x0432px\x0432px\x1ad-flex align-items-center Ccr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color m-0 p-0\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x05\n \x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\nd-flex p-0;
R$
\n "cr-typography-heading-h3 ms-1 me-2\t51.654,20\x03p-0Kcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color m-0 d-inline#\n Chegar\xc3\xa1\n\n:amanh\xc3\xa32 ,\n \x1dcr-typography-body-small-bold\x0c3 de outubroGcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color d-inline#\n por R$\x048,52\x04form\x06method\x04post\x11SearchButtonEvent\x08onsubmit\x12CurrentEditContext\x07IsFixed\x05Value\x04me-2D_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/star-circule-icon.svg\x06Oferta\x0424px\x0424px$a98ab80d-95c6-4611-9dca-2214b353345c\x14cr-container-tooltip\x05titleyMelhor oferta selecionada com base no custo total, qualidade da loja e pre\xc3\xa7o. Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x07tooltip\x11data-bs-placement\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'a98ab80d-95c6-4611-9dca-2214b353345c\')\x02-1\x87\x01\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x04role\x06button\x08dropdown\raria-expanded\x05false\x011\x01 \x07unidadeImb-0 mt-1 cr-typography-body-extra-small-regular cr-color-theme-secondary\x01(\x015\x0cDispon\xc3\xadveis\x01)0cr-custom-dropdown-menu py-2 dropdown-menu w-100_px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\t1 unidade\x11\n _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n2 unidades\x11\n _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n3 unidades\x11\n _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n4 unidades\x11\n _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n5 unidades\x11\n _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n6 unidades\x11\n _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\x12Mais de 6 unidades\x18d-flex gap-3 flex-column\x12d-flex flex-column\x0fRadioButtonName$6967912c-f350-427e-9fc7-61a3759e6131$61fbcdc3-430e-445b-ae51-d3bda59e4445\x14cr-container-tooltipyMelhor oferta selecionada com base no custo total, qualidade da loja e pre\xc3\xa7o. Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'61fbcdc3-430e-445b-ae51-d3bda59e4445\')\x02-1\x87\x01\x04me-2?_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/express-icon.svg\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x0424px\x0424px$3b518e02-f0ba-4412-82e0-1523208007c0\x14cr-container-tooltipZOferta com o tempo de entrega mais r\xc3\xa1pido, avaliada pelo custo total e qualidade da loja.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'3b518e02-f0ba-4412-82e0-1523208007c0\')\x02-1\x87\x01\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x06button\x08dropdown\x05false\x011\x07unidadek
(+99 Dispon\xc3\xadveis)
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px-3 mt-3 pb-3\x13me-2 cursor-pointer\x86\x01https://cr-net-public-staging.s3.amazonaws.com/pharmaceutic_form/33CB61F227FBEFA0E8FB928A3C2C319C.be0b8fb0-f520-4b64-89f4-c9d5863b7465DImagem do Epclusa 400mg + 100mg, caixa com 28 comprimidos revestidos\x0496px\x0496pxPp-0 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color cr-title-with-limit:Epclusa 400mg + 100mg, caixa com 28 comprimidos revestidos\t\n \x84\x01w-100 py-3 border-bottom d-flex justify-content-evenly align-items-center gap-1 cr-custom-overflow cr-custom-sticky-top bg-white z-1Obtn btn-sm cr-typography-body-small-regular text-nowrap btn-light filter-button\x8f\x01\n Mais r\xc3\xa1pida\n \r\n Obtn btn-sm cr-typography-body-small-regular text-nowrap btn-light filter-button\x91\x01\n Mais barata\n \r\n Obtn btn-sm cr-typography-body-small-regular text-nowrap btn-light filter-button\x95\x01\n Clique & Retire\n \t\n \x03p-2\x1ew-100 pb-3 gap-2 border-bottom\x15HidePaddingHorizontal\nHideBorder\x1ew-100 pb-3 gap-2 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