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text-decoration-none,maquiagem/acessorios/esponjas/esponja-puff/c\x0cEsponja Puff\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.maquiagem/acessorios/esponjas/pincel-esponja/c\x0ePincel Esponja\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none(maquiagem/acessorios/estojos-e-maletas/c\x11Estojos e Maletas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none3maquiagem/acessorios/estojos-e-maletas/necessaire/c\x0bN\xc3\xa9cessaire\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneAmaquiagem/acessorios/estojos-e-maletas/organizador-de-maquiagem/c\x18Organizador de Maquiagem\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1cmaquiagem/acessorios/pinca/c\x06Pin\xc3\xa7a\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none)maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/c\x12Pincel e Aplicador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none:maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-chanfrado/c\x10Pincel Chanfrado\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-kabuki/c\rPincel Kabuki\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-labial/c\rPincel Labial\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none5maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-oval/c\x0bPincel Oval\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none8maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-para-po/c\x0fPincel para P\xc3\xb3\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneBmaquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-para-sobrancelhas/c\x18Pincel para Sobrancelhas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneAdorariamos saber 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O aflibercepte, subst\xc3\xa2ncia ativa de Eylia\xc2\xae (aflibercepte), bloqueia a atividade de um grupo de fatores conhecidos como Fator de Crescimento Endotelial Vascular A (VEGF-A) e o Fator de Crescimento Placent\xc3\xa1rio (PLGF).
Em pacientes com DMRI \xc3\xbamida e NVC mi\xc3\xb3pica, estes fatores, em excesso, est\xc3\xa3o envolvidos na forma\xc3\xa7\xc3\xa3o anormal de novos vasos sangu\xc3\xadneos no olho. Estes novos vasos sangu\xc3\xadneos podem causar extravasamento de componentes do sangue para dentro do olho e eventual les\xc3\xa3o aos tecidos do olho respons\xc3\xa1veis pela vis\xc3\xa3o.
Edema macular diab\xc3\xa9tico \xc3\xa9 um incha\xc3\xa7o da retina devido ao extravasamento de fluido dos vasos sangu\xc3\xadneos para dentro da m\xc3\xa1cula, que ocorre em pacientes com diabetes como uma complica\xc3\xa7\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a. Quando a m\xc3\xa1cula se enche com fluido, a vis\xc3\xa3o central se torna borrada.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) demonstrou interromper o crescimento de novos vasos sangu\xc3\xadneos anormais no olho que muitas vezes vazam fluido e sangue para dentro da retina. Eylia\xc2\xae (aflibercepte) pode ajudar a estabilizar, e em muitos casos, melhorar a perda da vis\xc3\xa3o decorrente da DMRI \xc3\xbamida, OVCR, ORVR, EMD, NVC mi\xc3\xb3pica e ROP.
Em pacientes com OVCR, ocorre um bloqueio no vaso sangu\xc3\xadneo principal que transporta sangue para longe da retina. Em resposta, os n\xc3\xadveis de VEGF s\xc3\xa3o elevados, causando vazamento de fluido para dentro da retina e, consequentemente, incha\xc3\xa7o da m\xc3\xa1cula (por\xc3\xa7\xc3\xa3o da retina respons\xc3\xa1vel pela vis\xc3\xa3o fina), que \xc3\xa9 chamado de edema macular. Quando a m\xc3\xa1cula se enche com fluido, a vis\xc3\xa3o central torna-se borrada.
Em pacientes com ORVR, um ou mais ramos do vaso sangu\xc3\xadneo principal que transporta sangue para longe da retina \xc3\xa9 (s\xc3\xa3o) bloqueado(s). Em resposta, os n\xc3\xadveis de VEGF s\xc3\xa3o elevados causando vazamento de fluido para dentro da retina e, portanto, causando o edema macular.
Rec\xc3\xa9m-nascidos prematuros com ROP tem crescimento anormal de novos vasos sangu\xc3\xadneos na parte de tr\xc3\xa1s do olho (retina) induzido por VEGF. Isso pode causar defici\xc3\xaancia visual e, em casos graves, cegueira permanente.
\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula3\x05false\x0eaccordionBula3%Quais as contraindica\xc3\xa7\xc3\xb5es do Eylia?"\r\n \x0eaccordionBula3\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xc9\x06Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 destinado para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o dentro do olho (intrav\xc3\xadtrea).
Deve ser aplicado somente por um m\xc3\xa9dico qualificado com experi\xc3\xaancia em administrar inje\xc3\xa7\xc3\xb5es dentro do olho, sob condi\xc3\xa7\xc3\xb5es ass\xc3\xa9pticas (limpas e est\xc3\xa9reis).
Em pacientes adultos, o volume de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 de 0,050 mL (equivalentes a 2 mg de aflibercepte).
Antes da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o dever\xc3\xa1 ser utilizado um col\xc3\xadrio para limpar cuidadosamente o olho do paciente para prevenir infec\xc3\xa7\xc3\xb5es. Tamb\xc3\xa9m ser\xc3\xa1 usado um anest\xc3\xa9sico local para reduzir ou prevenir qualquer dor que o paciente possa ter com a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o.
O tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 iniciado com 1 inje\xc3\xa7\xc3\xa3o mensal por 3 meses consecutivos e seguida por outra inje\xc3\xa7\xc3\xa3o depois de mais 2 meses.
O seu m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 ent\xc3\xa3o decidir se o intervalo entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es deve permanecer a cada 2 meses ou se deve ser gradualmente estendido em intervalos de 2 ou 4 semanas se sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o estiver est\xc3\xa1vel. Se sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o piorar, o intervalo entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es pode ser reduzido.
A menos que voc\xc3\xaa apresente problemas ou seja aconselhado de maneira diferente pelo seu m\xc3\xa9dico, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio que voc\xc3\xaa consulte o m\xc3\xa9dico entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es.
O esquema de tratamento mais adequado para voc\xc3\xaa ser\xc3\xa1 determinado pelo seu m\xc3\xa9dico iniciando seu tratamento com uma s\xc3\xa9rie de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais de Eylia\xc2\xae (aflibercepte). O intervalo entre duas inje\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o deve ser inferior a um m\xc3\xaas. Se voc\xc3\xaa n\xc3\xa3o estiver se beneficiando do tratamento cont\xc3\xadnuo o seu m\xc3\xa9dico pode decidir parar o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte). O tratamento ir\xc3\xa1 continuar com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais at\xc3\xa9 que sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o esteja est\xc3\xa1vel. Podem ser necess\xc3\xa1rias tr\xc3\xaas ou mais inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais. O m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 monitorar a resposta ao tratamento e poder\xc3\xa1 continua-lo com aumento gradual dos intervalos entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es, para manter sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o est\xc3\xa1vel. Se a sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o come\xc3\xa7ar a piorar com um intervalo de tratamento maior, seu m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 diminuir o intervalo adequadamente. Com base na resposta ao tratamento, o m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 determinar o esquema para exames de acompanhamento e tratamentos.
Voc\xc3\xaa ser\xc3\xa1 tratado com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) uma vez por m\xc3\xaas (a cada 4 semanas) para as primeiras cinco doses consecutivas, seguido por uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o a cada 2 meses (8 semanas). A menos que voc\xc3\xaa tenha quaisquer problemas ou seja orientado de maneira diferente pelo seu m\xc3\xa9dico, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 necess\xc3\xa1ria a consulta entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es. Com base no estado do seu olho, o seu m\xc3\xa9dico decidir\xc3\xa1 se o intervalo de tratamento entre inje\xc3\xa7\xc3\xb5es ser\xc3\xa1 mantido a cada 2 meses (8 semanas) ou ajustado. Seu m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 determinar o esquema de exames de acompanhamento e pode decidir interromper o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) caso seja determinado que voc\xc3\xaa n\xc3\xa3o est\xc3\xa1 se beneficiando do tratamento continuado.
Voc\xc3\xaa ser\xc3\xa1 tratado com uma \xc3\xbanica inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte). Voc\xc3\xaa receber\xc3\xa1 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais somente se seus exames m\xc3\xa9dicos revelarem que sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o melhorou. O intervalo entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o deve ser menor do que um m\xc3\xaas. Caso sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o desapare\xc3\xa7a e depois retorne, seu m\xc3\xa9dico pode reiniciar o tratamento. O m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 decidir sobre o esquema de exames de acompanhamento.
A dose recomendada de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) para rec\xc3\xa9m-nascidos prematuros \xc3\xa9 uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea \xc3\xbanica de 0,4 mg de aflibercepte (equivalente a 0,01 mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel). O tratamento da ROP \xc3\xa9 iniciado com uma \xc3\xbanica inje\xc3\xa7\xc3\xa3o por olho, podendo ser administrada bilateralmente no mesmo dia. No total, podem ser administradas at\xc3\xa9 2 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es por olho dentro de 6 meses ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento se houver sinais de atividade da doen\xc3\xa7a. O intervalo de tratamento entre as 2 doses injetadas no mesmo olho deve ser de pelo menos 4 semanas.
Consulte seu m\xc3\xa9dico antes de interromper o tratamento e caso tenha qualquer d\xc3\xbavida adicional no uso deste medicamento.
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento.
N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg deve ser usado por inje\xc3\xa7\xc3\xa3o no olho (intrav\xc3\xadtrea).
O produto s\xc3\xb3 deve ser administrado por um m\xc3\xa9dico com experi\xc3\xaancia em inje\xc3\xa7\xc3\xb5es oculares. Em pacientes adultos, a dose recomendada de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 de 8 mg de aflibercepte (equivalentes a 70 microlitros da solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel).
Voc\xc3\xaa receber\xc3\xa1 o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg uma vez por m\xc3\xaas (a cada 4 semanas) durante os primeiros 3 meses (12 semanas). O seu m\xc3\xa9dico, ent\xc3\xa3o, poder\xc3\xa1 alterar os intervalos das inje\xc3\xa7\xc3\xb5es para at\xc3\xa9 20 semanas, com base na sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o. N\xc3\xa3o foi estudado o uso de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg com intervalos de tratamento de 1 m\xc3\xaas (4 semanas) por mais de 3 doses consecutivas.
O seu m\xc3\xa9dico decidir\xc3\xa1 sobre a frequ\xc3\xaancia dos exames com base na sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg ser\xc3\xa1 injetado em condi\xc3\xa7\xc3\xb5es limpas e est\xc3\xa9reis. Antes da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o, o m\xc3\xa9dico usar\xc3\xa1 um col\xc3\xadrio desinfetante para limpar seus olhos cuidadosamente, para prevenir infec\xc3\xa7\xc3\xb5es. O m\xc3\xa9dico tamb\xc3\xa9m aplicar\xc3\xa1 em voc\xc3\xaa um anest\xc3\xa9sico local para reduzir ou prevenir qualquer dor que voc\xc3\xaa possa sentir com a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o.
Interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg: Fale com o seu m\xc3\xa9dico antes de interromper o tratamento. Se ainda tiver d\xc3\xbavidas sobre a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o deste produto, pergunte ao seu m\xc3\xa9dico.
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento.
N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula14\x05false\x0faccordionBula144O que devo fazer quando me esquecer de usar o Eylia?"\r\n \x0faccordionBula14\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xc5\x01Voc\xc3\xaa deve marcar uma nova consulta para exame e inje\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\nEm caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico, ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula5\x05false\x0eaccordionBula5(Quais cuidados devo ter ao usar o Eylia?"\r\n \x0eaccordionBula5\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x804Inje\xc3\xa7\xc3\xb5es no olho, incluindo inje\xc3\xa7\xc3\xb5es com Eylia\xc2\xae (aflibercepte), foram associadas a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o ou inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o dentro do olho (endoftalmite). Essa infec\xc3\xa7\xc3\xa3o ou inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o pode estar associada a dor ocular ou aumento do desconforto, piora da vermelhid\xc3\xa3o ocular, vis\xc3\xa3o turva ou diminu\xc3\xadda e aumento da sensibilidade \xc3\xa0 luz. Entre em contato com seu m\xc3\xa9dico imediatamente se voc\xc3\xaa apresentar qualquer um desses sinais ou sintomas, porque \xc3\xa9 importante que os sintomas sejam diagnosticados e tratados logo que poss\xc3\xadvel.
H\xc3\xa1 um risco te\xc3\xb3rico de ocorr\xc3\xaancia de eventos tromboemb\xc3\xb3licos arteriais com a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de subst\xc3\xa2ncias semelhantes \xc3\xa0quela presente em Eylia\xc2\xae (aflibercepte). Fale com seu m\xc3\xa9dico para obter mais informa\xc3\xa7\xc3\xb5es.
Existem dados limitados sobre a seguran\xc3\xa7a em pacientes em tratamento de OVCR, ORVR, EMD e NVC mi\xc3\xb3pica que tiveram derrame cerebral ou um pequeno derrame cerebral (ataque isqu\xc3\xaamico transit\xc3\xb3rio), ou ataque card\xc3\xadaco dentro dos \xc3\xbaltimos seis meses. Se alguma destas situa\xc3\xa7\xc3\xb5es se aplicar a voc\xc3\xaa, Eylia\xc2\xae (aflibercepte) dever\xc3\xa1 ser administrado com cautela.
Caso alguma das condi\xc3\xa7\xc3\xb5es acima seja aplic\xc3\xa1vel a voc\xc3\xaa, o seu m\xc3\xa9dico deve avaliar as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es dispon\xc3\xadveis para estes casos.
Nenhum estudo espec\xc3\xadfico em pacientes com problemas no f\xc3\xadgado e/ou rins foi conduzido com Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Dados dispon\xc3\xadveis n\xc3\xa3o sugerem necessidade de um ajuste da dose com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) nesses pacientes.
A seguran\xc3\xa7a e efic\xc3\xa1cia de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) em crian\xc3\xa7as e adolescentes menores de 18 anos de idade para outras indica\xc3\xa7\xc3\xb5es que n\xc3\xa3o a retinopatia da prematuridade n\xc3\xa3o foi estudada.
N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 experimentos sobre a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) em mulheres gr\xc3\xa1vidas. Portanto, Eylia\xc2\xae (aflibercepte) n\xc3\xa3o deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que os benef\xc3\xadcios potenciais superem o risco potencial ao feto.
Se voc\xc3\xaa estiver gr\xc3\xa1vida ou planeja engravidar, fale com seu m\xc3\xa9dico antes do tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte). Mulheres em idade f\xc3\xa9rtil devem utilizar m\xc3\xa9todos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 3 meses (exclusivo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 40 mg/mL) ou 4 meses (exclusivo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 114,3 mg/mL) ap\xc3\xb3s a \xc3\xbaltima inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea de Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado durante a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o uma vez que n\xc3\xa3o se sabe se o aflibercepte passa para o leite materno.
Pergunte ao seu m\xc3\xa9dico antes de iniciar o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Deve ser tomada uma decis\xc3\xa3o sobre interromper a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o ou n\xc3\xa3o utilizar o tratamento com Eylia\xc2\xae.
Categoria C (N\xc3\xa3o foram realizados estudos em animais e nem em mulheres gr\xc3\xa1vidas; ou ent\xc3\xa3o, os estudos em animais revelaram risco, mas n\xc3\xa3o existem estudos dispon\xc3\xadveis realizados em mulheres gr\xc3\xa1vidas) \xe2\x80\x93 Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica ou do cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
Pode haver dist\xc3\xbarbios visuais tempor\xc3\xa1rios ap\xc3\xb3s a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte). N\xc3\xa3o se deve dirigir ou operar m\xc3\xa1quinas at\xc3\xa9 que a vis\xc3\xa3o tenha sido suficientemente recuperada.
\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula8\x05false\x0eaccordionBula8=Quais as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas e os efeitos colaterais do Eylia?"\r\n \x0eaccordionBula8\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xd7ZComo todos os medicamentos, Eylia\xc2\xae (aflibercepte) pode causar efeitos adversos, embora nem todas as pessoas sejam afetadas.
Possivelmente, podem ocorrer rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas (hipersensibilidade). Estas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es podem ser graves, seu m\xc3\xa9dico deve ser contatado imediatamente.
Quando voc\xc3\xaa estiver sendo tratado com Eylia\xc2\xae (aflibercepte), podem ocorrer alguns efeitos adversos que afetam os olhos, devido ao procedimento de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o. Alguns destes podem ser graves e incluem cegueira, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o ou inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o grave dentro do olho (endoftalmite), descolamento, rasgo ou sangramento da camada sens\xc3\xadvel \xc3\xa0 luz na parte posterior do olho (rasgo ou descolamento da retina), opacifica\xc3\xa7\xc3\xa3o lenticular (catarata), sangramento no olho (hemorragia v\xc3\xadtrea), descolamento do v\xc3\xadtreo (subst\xc3\xa2ncia gelatinosa no interior do olho anterior \xc3\xa0 retina) e aumento da press\xc3\xa3o dentro do olho (aumento da press\xc3\xa3o intraocular). Estes efeitos adversos graves que afetam os olhos ocorreram em menos que 1 em 1900 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) nos estudos cl\xc3\xadnicos.
Caso voc\xc3\xaa tenha diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o repentina na vis\xc3\xa3o, ou aumento na dor e vermelhid\xc3\xa3o no seu olho ap\xc3\xb3s a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o, informe seu m\xc3\xa9dico imediatamente.
Segue abaixo uma lista dos efeitos adversos relatados possivelmente relacionados ao procedimento de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ou ao medicamento. N\xc3\xa3o fique alarmado, pode ser que voc\xc3\xaa n\xc3\xa3o tenha nenhum destes efeitos. Sempre discuta qualquer suspeita de efeitos adversos com o seu m\xc3\xa9dico.
*Condi\xc3\xa7\xc3\xb5es conhecidas por estarem associadas com a DMRI \xc3\xbamida; observadas somente em pacientes com DMRI \xc3\xbamida.
Nos estudos cl\xc3\xadnicos, houve aumento na incid\xc3\xaancia de sangramento dos pequenos vasos sangu\xc3\xadneos na camada mais externa do olho (hemorragia subconjuntival) nos pacientes com DMRI \xc3\xbamida que estavam utilizando medicamentos para afinar o sangue. Este aumento na incid\xc3\xaancia foi compar\xc3\xa1vel entre os pacientes recebendo ranibizumabe e Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Depois de receber uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte no olho, o seguinte efeito colateral foi reportado ap\xc3\xb3s a aprova\xc3\xa7\xc3\xa3o do produto.
O uso de inibidores de VEGF sist\xc3\xaamicos, subst\xc3\xa2ncias similares \xc3\xa0s contidas em Eylia\xc2\xae (aflibercepte), est\xc3\xa1 potencialmente relacionado ao risco de eventos tromboemb\xc3\xb3licos arteriais (de co\xc3\xa1gulos sangu\xc3\xadneos bloqueando vasos sangu\xc3\xadneos), que podem causar ataque card\xc3\xadaco ou derrame cerebral. H\xc3\xa1 um risco te\xc3\xb3rico de tais eventos ao realizar inje\xc3\xa7\xc3\xb5es de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) dentro do olho.
Tal como acontece com todas as prote\xc3\xadnas terap\xc3\xaauticas, h\xc3\xa1 uma possibilidade de uma rea\xc3\xa7\xc3\xa3o imunol\xc3\xb3gica (forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpos) com Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Se algum dos efeitos adversos se agravar ou se voc\xc3\xaa detectar quaisquer efeitos adversos n\xc3\xa3o mencionados nesta bula, por favor informe o seu m\xc3\xa9dico.
Os efeitos adversos relatados em mais de um rec\xc3\xa9m-nascido tratado com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) foram deslocamento da camada na parte de tr\xc3\xa1s do olho (deslocamento de retina), olho vermelho causado por sangramento de pequenos vasos sangu\xc3\xadneos nas camadas externas do olho (hemorragia conjuntival), sangramento no local da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o (hemorragia no local da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o), aumento da press\xc3\xa3o ocular e incha\xc3\xa7o da p\xc3\xa1lpebra (edema da p\xc3\xa1lpebra). Os efeitos adversos que foram observados com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) em adultos, conforme listados acima, tamb\xc3\xa9m podem ocorrer em rec\xc3\xa9m-nascidos prematuros. Se o rec\xc3\xa9m-nascido apresentar quaisquer efeitos secund\xc3\xa1rios, fale com o m\xc3\xa9dico. Isso inclui quaisquer poss\xc3\xadveis efeitos colaterais n\xc3\xa3o listados nessa bula.
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento que possui nova indica\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica no pa\xc3\xads e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico.
Como todos os medicamentos, Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg pode causar efeitos adversos, embora nem todas as pessoas sejam afetadas.
Quando voc\xc3\xaa estiver sendo tratado com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg, podem ocorrer alguns efeitos adversos, devido ao procedimento de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o. Alguns destes podem ser graves e incluem certas formas de turva\xc3\xa7\xc3\xa3o do cristalino (catarata), aumento da press\xc3\xa3o dentro do olho (aumento da press\xc3\xa3o intraocular) e diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da nitidez da vis\xc3\xa3o (rasgo na retina). Nos estudos cl\xc3\xadnicos, esses efeitos colaterais graves ocorreram em menos de 1 em 1.600 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es.
A seguir, \xc3\xa9 apresentada uma lista dos efeitos adversos relatados como possivelmente relacionados ao procedimento da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ou ao medicamento. N\xc3\xa3o se assuste, pois voc\xc3\xaa pode n\xc3\xa3o sentir nada disso. Sempre converse com seu m\xc3\xa9dico sobre qualquer suspeita de efeitos adversos.
**Foram relatadas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas como erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea, coceira (prurido) e urtic\xc3\xa1ria.
O uso sist\xc3\xaamico de inibidores de VEGF, subst\xc3\xa2ncias semelhantes \xc3\xa0s contidas em Eylia\xc2\xae (aflibercepte), pode estar relacionado ao risco de co\xc3\xa1gulos que bloqueiam os vasos sangu\xc3\xadneos (tromboembolia arterial) que podem levar a ataque card\xc3\xadaco ou acidente vascular cerebral. Existe um risco te\xc3\xb3rico de tais eventos ap\xc3\xb3s a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) no olho.
Como acontece com todas as prote\xc3\xadnas terap\xc3\xaauticas, existe a possibilidade de uma rea\xc3\xa7\xc3\xa3o imunol\xc3\xb3gica (forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpos) com Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Se voc\xc3\xaa tiver quaisquer efeitos colaterais, fale com seu m\xc3\xa9dico. Isso inclui poss\xc3\xadveis efeitos colaterais n\xc3\xa3o listados nessa bula.
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento que possui nova concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o no pa\xc3\xads e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico.
\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula13\x05false\x0faccordionBula13\x18Apresenta\xc3\xa7\xc3\xb5es do Eylia"\r\n \x0faccordionBula13\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x87\x07Eylia\xc2\xae (aflibercepte) apresenta-se em forma de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel em frascos-ampola.
Cada frasco-ampola cont\xc3\xa9m um volume nominal de enchimento de 0,278 mL, acompanhado de uma agulha com filtro 18G.
Cada mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea cont\xc3\xa9m 40 mg de aflibercepte.
Via intrav\xc3\xadtrea.
Uso adulto e pedi\xc3\xa1trico.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg (114,3 mg/mL) apresenta-se em forma de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel intrav\xc3\xadtrea em frascos-ampola.
Cada frasco-ampola cont\xc3\xa9m um volume nominal enchimento de 263\xc2\xb5L, acompanhado de uma agulha com filtro 18G.
Cada mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea cont\xc3\xa9m 114,3 mg de aflibercepte.
Via intrav\xc3\xadtrea.
Uso adulto.
\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula4\x05false\x0eaccordionBula4\x1dQual a composi\xc3\xa7\xc3\xa3o do Eylia?"\r\n \x0eaccordionBula4\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xf0\x07Cada frasco-ampola fornecem quantidade suficiente para uma dose \xc3\xbanica de 0,050 mL contendo 2 mg de aflibercepte para pacientes adultos ou apenas uma \xc3\xbanica dose de 0,01 mL contendo 0,4 mg de aflibercepte para rec\xc3\xa9m-nascidos prematuros com desenvolvimento da retinopatia da prematuridade.
Excipientes: polissorbato 20, fosfato de s\xc3\xb3dio monob\xc3\xa1sico monoidratado, fosfato de s\xc3\xb3dio dib\xc3\xa1sico heptaidratado, cloreto de s\xc3\xb3dio, sacarose e \xc3\xa1gua para injet\xc3\xa1veis.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) cont\xc3\xa9m menos de 1 mmol de s\xc3\xb3dio (23 mg) por dose, ou seja, basicamente \xe2\x80\x9cisento de s\xc3\xb3dio\xe2\x80\x9d.
Cada frasco-ampola fornece quantidade suficiente para uma dose \xc3\xbanica de 70\xc2\xb5L contendo 8mg de aflibercepte para uso adulto.
Excipientes: polissorbato 20, cloridrato de histidina monoidratado, histidina, cloridrato de arginina, sacarose e \xc3\xa1gua para injet\xc3\xa1veis.
\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula9\x05false\x0eaccordionBula9PSuperdose: o que acontece se tomar uma dose do Eylia maior do que a recomendada?"\r\n \x0eaccordionBula9\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x80\x04Superdose com volume de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o maior pode aumentar a press\xc3\xa3o de dentro do olho.
\r\n\r\nPortanto, em caso de superdose, a press\xc3\xa3o de dentro do olho deve ser monitorada e caso o m\xc3\xa9dico respons\xc3\xa1vel julgue necess\xc3\xa1rio, deve-se iniciar tratamento adequado.
\r\n\r\nEm caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula11\x05false\x0faccordionBula11PIntera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa: quais os efeitos de tomar Eylia com outros rem\xc3\xa9dios?"\r\n \x0faccordionBula11\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xf7\x04Informe seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando ou recentemente tomou qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem receita ou prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.
Exclusivo Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 40 mg/mL: Informe ao m\xc3\xa9dico do seu beb\xc3\xaa se ele estiver recebendo ou tiver recebido outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita m\xc3\xa9dica.
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.
\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula16\x05false\x0faccordionBula16&Qual a a\xc3\xa7\xc3\xa3o da subst\xc3\xa2ncia do Eylia?"\r\n \x0faccordionBula16\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x8f\x8b\x06A efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com c\xc3\xa2ncer colorretal metast\xc3\xa1tico que haviam sido tratados previamente a base de oxaliplatina com ou sem bevacizumabe pr\xc3\xa9vio. Um total de 1226 pacientes foram randomizados (1:1) para receber Aflibercepte (N=612; 4 mg/kg como uma infus\xc3\xa3o IV de 1 hora no dia 1) ou placebo (N=614) em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com 5-fluoruracila mais irinotecano [FOLFIRI: infus\xc3\xa3o IV de 180 mg/m\xc2\xb2 de irinotecano por 90 minutos e infus\xc3\xa3o IV de 400 mg/m\xc2\xb2 de leucovorina (\xc3\xa1cido fol\xc3\xadnico) (dl rac\xc3\xaamico) por 2 horas ao mesmo tempo no dia 1 usando linha Y, seguido por bolus IV de 400 mg/m\xc2\xb2 de 5-FU, seguido por infus\xc3\xa3o IV cont\xc3\xadnua 2400 mg/m\xc2\xb2 de 5-FU por 46 horas].Os ciclos de tratamento em ambos os bra\xc3\xa7os do estudo foram repetidos a cada 2 semanas. Os pacientes foram tratados at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a ou toxicidade inaceit\xc3\xa1vel. O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi a sobrevida global. A atribui\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento foi estratificada pelo status do desempenho ECOG (0 versus 1 versus 2) e de acordo com a terapia pr\xc3\xa9via com bevacizumabe (sim ou n\xc3\xa3o).
\r\n\r\nOs dados demogr\xc3\xa1ficos foram equilibrados entre os dois bra\xc3\xa7os de tratamento (idade, ra\xc3\xa7a, status do desempenho ECOG e utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de bevacizumabe previamente. Dos 1226 pacientes randomizados no estudo, a idade mediana foi de 61 anos, 58,6% eram do sexo masculino e 97,8% tinham um n\xc3\xadvel basal de \xc3\xadndice ECOG SP (status performance) de 0 ou 1. Entre estes 1226 pacientes randomizados, 89,4% e 90,2% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente, receberam quimioterapia combinada pr\xc3\xa9via baseada em oxaliplatina em conjuntos avan\xc3\xa7ados/metast\xc3\xa1ticos. Aproximadamente 10% dos pacientes (10,4% e 9,8% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente) receberam quimioterapia adjuvante pr\xc3\xa9via baseada em oxaliplatina e progredido em ou dentro de 6 meses da conclus\xc3\xa3o da quimioterapia adjuvante.
\r\n\r\nRegimes baseados em oxaliplatina foram administrados em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com bevacizumabe em 373 pacientes (30,4%).
\r\n\r\nResultados de efic\xc3\xa1cia global para regime Aflibercepte/FOLFIRI versus regimes placebo/FOLFIRI est\xc3\xa3o resumidos na tabela 1.
\r\n\r\nTabela 1 \xe2\x80\x93 Desfechos prim\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1ciaa \xe2\x80\x93 popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT (Inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de Tratar)
\r\n\r\n| \xc2\xa0 | \r\n\t\t\tPlacebo/FOLFIRI \r\n\t\t\t(N=614) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Aflibercepte/FOLFIRI | \r\n\t\t
| Sobrevida global | \r\n\t\t||
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero de \xc3\xb3bitos, n (%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t460 (74,9%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 403 (65,8%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Mediana de Sobrevida Global (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t12,06 (11,07 a 13,08) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,50 (12,52 a 14,95) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0, 817 (0,714 a 0,935) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Valor de p (teste de Log-Rank) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,0032 | \r\n\t\t|
| Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) b | \r\n\t\t||
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero de eventos, n (%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t454 (73,9%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 393 (64,2%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Mediana de SLP (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t4,67 (4,21 a 5,36) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,90 (6,51 a 7,20) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,758 (0,661 a 0,869) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Valor de p (teste Log-Rank) b \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,00007 | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Taxa de resposta global (RC+RP) (95% IC) (%)c \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t11,1 (8,5 a 13,8) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 19,8 (16,4 a 23,2) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Valor de p (teste Cochran-Mantel-Haenszel) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,0001 | \r\n\t\t|
a Estratificado no status de desempenho ECOG (0 vs 1 vs 2) e bevacizumabe pr\xc3\xa9vio (sim vs n\xc3\xa3o).
\r\nb SLP (com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do tumor por CRI \xe2\x80\x93 Comit\xc3\xaa de Revis\xc3\xa3o Independente) limiar de signific\xc3\xa2ncia \xc3\xa9 definido como 0,0001.
\r\nc Taxa de resposta global objetiva por CRI \xe2\x80\x93 Comit\xc3\xaa de Revis\xc3\xa3o Independente.
Foram realizadas an\xc3\xa1lises da sobrevida global (SG) e da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) pelos fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\nUm efeito de tratamento consistente para SG foi observado em favor de pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI para pacientes tratados com o uso pr\xc3\xa9vio de bevacizumabe bem como em pacientes sem uso pr\xc3\xa9vio de bevacizumabe. Os resultados para exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o pr\xc3\xa9via ao bevacizumabe est\xc3\xa3o resumidos na Tabela 2.
\r\n\r\nTabela 2 \xe2\x80\x93 SG e SLP para exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o pr\xc3\xa9via ao bevacizumabea \xe2\x80\x93 popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT
\r\n\r\n| \xc2\xa0 | \r\n\t\t\tPlacebo/FOLFIRI (N=614) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Aflibercepte/FOLFIRI (N=612) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| Sobrevida global | \r\n\t\t||
| \r\n\t\t\t Pacientes com tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe (n (%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t187 (30,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 186 (30,4%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t SG mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t11,7 (9,96 a 13,77) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 12,5 (10,78 a 15,47) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,862 (0,676 a 1,100) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Pacientes sem tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe (n (%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t427 (69,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 426 (69,6%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t SG mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t12,4 (11,17 a 13,54) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,9 (12,72 a 15,64) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,788 (0,671 a 0,925) | \r\n\t\t|
| Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o | \r\n\t\t||
| \r\n\t\t\t Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o Pacientes com tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe (n (%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t187 (30,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 186 (30,4%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t SLP mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t3,9 (3,02 a 4,30) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,7 (5,75 a 8,21) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,661 (0,512 a 0,852) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Pacientes sem tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe (n (%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t427 (69,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 426 (69,6%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t SLP mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t5,4 (4,53 a 5,68) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,9 (6,37 a 7,20) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,797 (0,679 a 0,936) | \r\n\t\t|
a Como determinado por IVRS (sistema eletr\xc3\xb4nico de randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pacientes aos bra\xc3\xa7os de tratamento).
\r\n\r\nA an\xc3\xa1lise para SG e SLP por ECOG SP tamb\xc3\xa9m foi realizada. A raz\xc3\xa3o de risco (95% IC) da sobrevida global foi de 0,77 (0,64 a 0,93) para status de performance ECOG 0 e 0,87 (0,71 a 1,06) para status de performance 1. A raz\xc3\xa3o de risco (95% IC) da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o foi de 0,76 (0,63 a 0,91) para status de performance ECOG 0 e 0,75 (0,61 para 0,92) para status de performance ECOG 1.
\r\n\r\nEst\xc3\xa3o resumidas na Tabela 3 as an\xc3\xa1lises post-hoc excluindo pacientes que progrediram durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante por pacientes com ou sem tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe.
\r\n\r\nTabela 3 \xe2\x80\x93 An\xc3\xa1lises Post-hoc excluindo pacientes adjuvantesa,b
\r\n\r\n| \xc2\xa0 | \r\n\t\t\tPlacebo/FOLFIRI (N=550) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Aflibercepte/FOLFIRI (N=552) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Pacientes com tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe excluindo apenas adjuvante ((n%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t179 (32,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 177 (32,1%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Sobrevida global mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t11,7 (9,66 a 13,27) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,8 (11,01 a 15,87) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 0,812 (0,634 a 1,042) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t SLP mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t3,9 (3,02 a 4,30) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,7 (5,72 a 8,21) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,645 (0,498 a 0,835) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Pacientes sem tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe excluindo apenas adjuvante ((n%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t371 (67,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 375 (67,9%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Sobrevida global mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t12,4 (11,17 a 13,54) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,7 (12,71 a 16,03) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,766 (0,645 a 0,908) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t SLP mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t5,3 (4,50 a 5,55) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,9 (6,24 a 7,20) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 0,777 (0,655 a 0,921) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|
a Como determinado por IVRS (sistema eletr\xc3\xb4nico de randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pacientes aos bra\xc3\xa7os de tratamento).
\r\nb Sobrevida global na popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT excluindo pacientes com progress\xc3\xa3o durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante que demonstraram um RR (95% IC) de 0,78 (0,68 a 0,90) [SG mediana (95% IC) com placebo/FOLFIRI 11,9 meses (10,88 a 13,01) e com Aflibercepte/FOLFIRI 13,8 meses (12,68 a 15,44) ].
An\xc3\xa1lises de subgrupos para sobrevida global e sobrevida de progress\xc3\xa3o livre de acordo com a idade (< 65 anos; \xe2\x89\xa5 65 anos), g\xc3\xaanero, uso pr\xc3\xa9vio de bevacizumabe, \xc3\xadndice ECOG SP 0 e 1, presen\xc3\xa7a somente de met\xc3\xa1stase hep\xc3\xa1tica, hist\xc3\xb3rico de hipertens\xc3\xa3o pr\xc3\xa9via e n\xc3\xbamero de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os envolvidos mostraram um efeito de tratamento que favorece o regime Aflibercepte/FOLFIRI sobre o regime placebo/FOLFIRI.
\r\n\r\nNas an\xc3\xa1lises de subgrupo de sobrevida global, foi observado um benef\xc3\xadcio consistente com a popula\xc3\xa7\xc3\xa3o global em pacientes < 65 anos e \xe2\x89\xa5 65 anos que receberam o regime Aflibercepte/FOLFIRI.
\r\n\r\nEm uma an\xc3\xa1lise retrospectiva do estudo VELOUR baseada na muta\xc3\xa7\xc3\xa3o do gene RAS, em 482 dos 1226 pacientes (aproximadamente 39%; n = 240 aflibercepte; 242 placebo), n\xc3\xa3o houve evid\xc3\xaancia de heterogeneidade no efeito do tratamento (teste de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o-significante).
\r\n\r\nO RR (95% IC) da sobrevida global (SG) foi de 0,696 (0,501 \xe2\x80\x93 0,967) com a mediana de SG de 16 meses (95% CI: 12,7 \xe2\x80\x93 22,8) para pacientes com tumor RAS tipo selvagem tratados com aflibercepte e 11,7 meses (10,1 \xe2\x80\x93 15,9) para os pacientes tratados com placebo.
\r\n\r\nO RR (95%) da SG foi 0,926 (0,698 \xe2\x80\x93 1,23) com mediana de SG de 12,6 meses (95% IC: 10,7 \xe2\x80\x93 14,5) para pacientes com tumor RAS mutante tratados com aflibercepte e 11,2 meses (9,9 \xe2\x80\x93 13,8) para pacientes tratados com placebo.
\r\n\r\nRefer\xc3\xaancias bibliogr\xc3\xa1ficas:
\r\n\r\nRougier P, Riess H, Manges R, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. European Journal of Cancer (2013) 49, 2633\xe2\x80\x93 2642.
\r\nCutsem EV, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506.
\r\nRamlau R, Gorbunova V, Ciuleanu TE, et al. Aflibercept and Docetaxel Versus Docetaxel Alone After Platinum Failure in Patients With Advanced or Metastatic Non\xe2\x80\x93Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Controlled Phase III Trial. J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7.
\r\nAllegra CJ, Rumble RB, Schilsky RL. Extended RAS Gene Mutation Testing in Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015 Summary. J Oncol Pract. 2016;12(2):180-1.
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multic\xc3\xaantricos, duplo-cegos, ativamente controlados em pacientes com DMRI \xc3\xbamida (VIEW 1 e VIEW 2). Um total de 2412 pacientes tratados e avaliados quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia (1817 com Aflibercepte). As idades dos pacientes variaram de 49 a 99 anos, com m\xc3\xa9dia de 76 anos. Nestes estudos cl\xc3\xadnicos, aproximadamente 89% (1616 / 1817) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou\xc2\xa0mais, e aproximadamente 63% (1139/1817) tinham 75 anos ou mais.
\r\n\r\nNo segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dose para a qual foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequ\xc3\xaancia modificada, indicada atrav\xc3\xa9s da avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o dos resultados visuais e anat\xc3\xb4micos, com intervalo m\xc3\xa1ximo de dose de 12 semanas, definida no protocolo.
\r\n\r\nEm ambos os estudos, o desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1ria foi a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes estabelecida no protocolo que mantiveram a vis\xc3\xa3o, definido como perda menor que 15 letras de acuidade visual na semana 52, desde o per\xc3\xadodo basal.
\r\n\r\nNo estudo VIEW1, na semana 52, 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte, mantiveram a vis\xc3\xa3o, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. No estudo VIEW2, na semana 52, 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte mantiveram a vis\xc3\xa3o, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. Em ambos os estudos Aflibercepte demonstrou ser n\xc3\xa3o inferior e clinicamente equivalente ao grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe.
\r\n\r\nResultados detalhados das an\xc3\xa1lises combinadas de ambos os estudos s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 1 e no Gr\xc3\xa1fico 1 a seguir.
\r\n\r\nTabela 1: Resultados de efic\xc3\xa1cia na Semana 52 (an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria) e Semana 96; dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2B)
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de Efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t2Q8 de AflibercepteE) \r\n\t\t\t(Aflibercepte 2 mg a cada 8 semanas ap\xc3\xb3s 3 doses iniciais mensais) \r\n\t\t\t(N=607) | \r\n\t\t\t0,5Q4 de ranibizumabe \r\n\t\t\t(ranibizumabe 0,5 mg a cada 4 semanas) \r\n\t\t\t(N= 595) | \r\n\t\t||
| Semana 52 | \r\n\t\t\tSemana 96 | \r\n\t\t\tSemana 52 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Semana 96 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero m\xc3\xa9dio de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es desde o per\xc3\xadodo basal \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t7,6 | \r\n\t\t\t11,2 | \r\n\t\t\t12,3 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 16,5 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero m\xc3\xa9dio de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es da semana 52 a 96 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t4,2 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 4,7 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que perdeu menos que 15 letras\xc2\xa0a partir do per\xc3\xadodo basal (PPS A) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t95,33% B)\n | \r\n\t\t\t92,42% | \r\n\t\t\t94,42%B)\n | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 91,60% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7aC) | \r\n\t\t\t0,9% \r\n\t\t\t(-1,7; 3,5)F)\n | \r\n\t\t\t0,8% (-2,3; 3,8)F)\n | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dia da BCVA em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal conforme medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRSA) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t8,40 | \r\n\t\t\t7,62 | \r\n\t\t\t8,74 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 7,89 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia de altera\xc3\xa7\xc3\xa3o de LSA) (letras ETDRS)C) | \r\n\t\t\t0,32 \r\n\t\t\t(-1,87; 1,23) | \r\n\t\t\t-0,25 \r\n\t\t\t(-1,98; 1,49) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero de pacientes que ganharam pelo menos 15 letras a partir do per\xc3\xadodo basal \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t30,97% | \r\n\t\t\t33,44% | \r\n\t\t\t32,44% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 31,60% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7aC) | \r\n\t\t\t-1,5% \r\n\t\t\t(-6,8; 3,8) | \r\n\t\t\t1,8% \r\n\t\t\t(-3,5; 7,1) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
A) BCVA : Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica) LS: Least square quer dizer m\xc3\xa9dias dos quadrados m\xc3\xadnimos derivados de ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (Conjunto por Protocolo).
\r\nB) FAS: Full analysis set (Conjunto Completo para an\xc3\xa1lise), LOCF = Last Observation Carried Forward \xe2\x80\x93 (Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente) para todas as an\xc3\xa1lises exceto propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que mantiveram a acuidade visual na semana 52 que \xc3\xa9 o conjunto por protocolo (PPS).
\r\nC) A diferen\xc3\xa7a \xc3\xa9 o valor do grupo de Aflibercepte menos o valor do grupo de ranibizumabe. O valor positivo favorece Aflibercepte.
\r\nD) Intervalo de Confian\xc3\xa7a (IC) calculado pela aproxima\xc3\xa7\xc3\xa3o normal.
\r\nE) Ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento com tr\xc3\xaas doses mensais.
\r\nF) Um intervalo de confian\xc3\xa7a situado totalmente acima de -10% indica a n\xc3\xa3o inferioridade de Aflibercepte em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao ranibizumabe
Gr\xc3\xa1fico 1: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na acuidade visual a partir dos valores basais at\xc3\xa9 a Semana 96, dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2
\r\n\r\n
Em uma an\xc3\xa1lise combinada de dados dos estudos VIEW1 e VIEW2, Aflibercepte demonstrou altera\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente significativas a partir do per\xc3\xadodo basal no desfecho de efic\xc3\xa1cia secund\xc3\xa1ria pr\xc3\xa9-especificado no question\xc3\xa1rio do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25), sem diferen\xc3\xa7as clinicamente significativas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao ranibizumabe. A magnitude destas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es foi similar \xc3\xa0quelas vistas nos estudos publicados, que corresponderam ao ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity).
\r\n\r\nNo segundo ano dos estudos, a efic\xc3\xa1cia foi em geral mantida at\xc3\xa9 a \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o na semana 96, e em 2-4% dos pacientes foi necess\xc3\xa1rio aplicar todas as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensalmente, e um ter\xc3\xa7o dos pacientes precisou de pelo menos uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o com intervalo de tratamento de somente um m\xc3\xaas.
\r\n\r\nDiminui\xc3\xa7\xc3\xb5es na \xc3\xa1rea m\xc3\xa9dia de neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o coroidal (NVC) foram evidentes em todos os grupos de dose em ambos os estudos.
\r\n\r\nOs resultados de efic\xc3\xa1cia em todos os subgrupos avali\xc3\xa1veis (por exemplo: idade, sexo, ra\xc3\xa7a, acuidade visual basal, tipo de les\xc3\xa3o, tamanho da les\xc3\xa3o), em cada estudo e na an\xc3\xa1lise combinada, foram consistentes com os resultados nas popula\xc3\xa7\xc3\xb5es gerais.
\r\n\r\nALTAIR \xc3\xa9 um estudo multic\xc3\xaantrico, randomizado, aberto com 247 pacientes japoneses sem tratamento pr\xc3\xa9vio para DMRI do tipo neovascular ou \xc3\xbamida, desenhado para avaliar a efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a de Aflibercepte seguindo dois intervalos de ajustes diferentes (2 semanas e 4 semanas) do regime de dose de tratar e estender.
\r\n\r\nTodos os pacientes receberam doses mensais de 2 mg de Aflibercepte por 3 meses, seguido de uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s mais 2 meses de intervalo. Na semana 16, os pacientes foram randomizados 1:1 em dois grupos de tratamento: 1) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 2 semanas de ajuste e 2) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 4 semanas de ajuste. A extens\xc3\xa3o ou diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o do intervalo de tratamento foi decidida baseada no crit\xc3\xa9rio visual e/ou anat\xc3\xb4mico definido em protocolo com intervalo m\xc3\xa1ximo de 16 semanas para ambos os grupos.
\r\n\r\nO desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi uma mudan\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity) a partir do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 52. O desfecho secund\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que n\xc3\xa3o perderam \xe2\x89\xa5 15 letras e a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganharam no m\xc3\xadnimo 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity) a partir do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 52.
\r\n\r\nNa semana 52, pacientes do bra\xc3\xa7o regime tratar e estender com ajuste de 2 semanas ganharam uma m\xc3\xa9dia de 9,0 letras desde o per\xc3\xadodo basal em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 8,4 letras para aqueles do grupo de 4 semanas de ajuste [diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia de LS em letras (95% IC): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que n\xc3\xa3o perderam \xe2\x89\xa5 15 letras nos dois bra\xc3\xa7os de tratamento foi semelhante (96,7% no grupo de ajuste de 2 semanas e 95,9% no grupo de ajuste de 4 semanas). A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganharam \xe2\x89\xa5 15 letras na semana 52 foi 32,5% no grupo de ajuste de 2 semanas e 30,9% no grupo de ajuste de 4 semanas. A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que estenderam o intervalo de tratamento para 12 semanas ou mais foi 42,3% no grupo de ajuste de 2 semanas e 49,6% no grupo de ajuste de 4 semanas. Al\xc3\xa9m disso, no grupo de ajuste de 4 semanas 40,7% dos pacientes foram estendidos para 16 semanas de intervalo. Na \xc3\xbaltima visita anterior \xc3\xa0 semana 52, 56,7% e 57,8% dos pacientes do grupo de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente, tiveram sua pr\xc3\xb3xima inje\xc3\xa7\xc3\xa3o agendada para um intervalo de 12 semanas ou mais. Perfis de seguran\xc3\xa7a ocular e sist\xc3\xaamica foram semelhantes \xc3\xa0 seguran\xc3\xa7a observada nos estudos pivotais VIEW1 e VIEW2.
\r\n\r\nA seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multic\xc3\xaantricos, duplo-cegos, controlados por inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas, em pacientes com edema macular secund\xc3\xa1rio \xc3\xa0 OVCR (COPERNICUS e GALILEO). Um total de 358 pacientes foram tratados e avaliados quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia (217 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 22 a 89 anos, com m\xc3\xa9dia de 64 anos. Nos estudos de OVCR, aproximadamente 52% (112/217) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 18% (38/217) tinham 75 anos ou mais. Em ambos os estudos, os pacientes foram distribu\xc3\xaddos randomicamente em uma raz\xc3\xa3o de 3:2 nos grupos de 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4) ou no grupo controle recebendo inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas a cada 4 semanas num total de 6 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\r\nAp\xc3\xb3s 6 meses de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais consecutivas, os pacientes receberam tratamento somente se fossem preenchidos os crit\xc3\xa9rios pr\xc3\xa9-especificados para retratamento, exceto para os pacientes do grupo controle do estudo GALILEO, que continuaram a receber inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas (controle para controle) at\xc3\xa9 a semana 52. Deste ponto em diante, todos os pacientes foram tratados se o crit\xc3\xa9rio pr\xc3\xa9-especificado fosse atendido.
\r\n\r\nEm ambos os estudos, o desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1ria foi a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras em BCVA na semana 24, comparando-se com os valores basais. Uma vari\xc3\xa1vel de efic\xc3\xa1cia secund\xc3\xa1ria foi a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o na acuidade visual na semana 24 comparada com valores basais.
\r\n\r\nA diferen\xc3\xa7a entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte em ambos os estudos pivotais. A melhora m\xc3\xa1xima na acuidade visual foi alcan\xc3\xa7ada no m\xc3\xaas 3 com estabiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o subsequente do efeito sobre a acuidade visual e a espessura central da retina (ECR) at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 6. A diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa foi mantida at\xc3\xa9 a semana 52.
\r\n\r\nResultados detalhados das an\xc3\xa1lises de ambos os estudos s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 2 e no Gr\xc3\xa1fico 2 a seguir.
\r\n\r\nTabela 2: Resultados de efic\xc3\xa1cia na semana 24, na semana 52 e na semana 76/100 (conjunto completo de an\xc3\xa1lises com LOCFC)) nos estudos COPERNICUS e GALILEO
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tCOPERNICUS | \r\n\t\t||||||||
| 24 Semanas | \r\n\t\t\t52 Semanas | \r\n\t\t\t100 Semanas | \r\n\t\t|||||||
| Controle (N = 73) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg Q4 \r\n\t\t\t(N = 114) | \r\n\t\t\tControleE) \r\n\t\t\t(N = 73) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg \r\n\t\t\t(N = 114) | \r\n\t\t\tControle E,F) \r\n\t\t\t(N = 73) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t AflibercepteF) | \r\n\t\t||||
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir de valores basais \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t12% | \r\n\t\t\t56% | \r\n\t\t\t30% | \r\n\t\t\t55% | \r\n\t\t\t23,3% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 49,1% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ponderadaA,B,E) (IC de 95%) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t44,8% (33,0; 56,6) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t25,9% (11,8; 40,1) \r\n\t\t\tp = 0,0006 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 26,7% (13,1; 40,3) | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da BCVAC) em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRSC) (SD) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t-4,0 \r\n\t\t\t(18,0) | \r\n\t\t\t17,3 \r\n\t\t\t(12,8) | \r\n\t\t\t3,8 \r\n\t\t\t(17,1) | \r\n\t\t\t16,2 \r\n\t\t\t(17,4) | \r\n\t\t\t1,5 \r\n\t\t\t(17,7) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,0 | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia LSA,C,D,E) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t21,7 \r\n\t\t\t(17,4; 26,0) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t12,7 \r\n\t\t\t(7,7; 17,7) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 11,8 | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Resultados de efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t GALILEO \r\n\t\t\t | \r\n\t\t||||||||
| 24 Semanas | \r\n\t\t\t52 Semanas | \r\n\t\t\t76 Semanas | \r\n\t\t|||||||
| Controle (N = 68) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg Q4 \r\n\t\t\t(N = 103) | \r\n\t\t\tControle \r\n\t\t\t(N = 68) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg \r\n\t\t\t(N = 103) | \r\n\t\t\tControle G) \r\n\t\t\t(N = 68) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t AflibercepteG) | \r\n\t\t||||
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir de valores basais \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t22% | \r\n\t\t\t60% | \r\n\t\t\t32% | \r\n\t\t\t60% | \r\n\t\t\t29,4% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 57,3% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ponderadaA,B,E) (IC de 95%) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t38,3% \r\n\t\t\t(24,4; 52,1) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t27,9% \r\n\t\t\t(13,0; 42,7) \r\n\t\t\tp - 0,0004 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 28,0% | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da BCVAC) em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRSC) (SD) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t3,3 \r\n\t\t\t(14,1) | \r\n\t\t\t18,0 \r\n\t\t\t(12,2) | \r\n\t\t\t3,8 \r\n\t\t\t(18,1) | \r\n\t\t\t16,9 \r\n\t\t\t(14,8) | \r\n\t\t\t6,2 \r\n\t\t\t(17,7) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,7 | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia LSA,C,D,E) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t14,7 \r\n\t\t\t(10,8; 18,7) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t13,2 \r\n\t\t\t(8,2; 18,2) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 7,6 | \r\n\t\t|||
A) A diferen\xc3\xa7a \xc3\xa9 Aflibercepte 2 mg Q4 semanas menos controle.
\r\nB) A diferen\xc3\xa7a e o intervalo de confian\xc3\xa7a (IC) s\xc3\xa3o calculados usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado por regi\xc3\xa3o (Am\xc3\xa9rica versus demais pa\xc3\xadses do mundo para COPERNICUS e Europa versus \xc3\x81sia/Pac\xc3\xadfico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e \xe2\x89\xa4 20/200).
\r\nC) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente) SD: Standard Deviation (Desvio Padr\xc3\xa3o) LS: Least square quer dizer m\xc3\xa9dias dos quadrados m\xc3\xadnimos derivadas de ANCOVA.
\r\nD) A diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia LS e o intervalo de confian\xc3\xa7a (IC) baseados em modelo ANCOVA com fatores de grupo de tratamento, regi\xc3\xa3o (Am\xc3\xa9rica versus demais pa\xc3\xadses do mundo para COPERNICUS e Europa versus \xc3\x81sia/Pac\xc3\xadfico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e \xe2\x89\xa4 20/200).
\r\nE) No estudo COPERNICUS, pacientes do grupo controle poderiam receber Aflibercepte, conforme necess\xc3\xa1rio, a cada 4 semanas durante a semana 24 at\xc3\xa9 a semana 52; pacientes tiveram visitas a cada quatro semanas.
\r\nF) No estudo COPERNICUS, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2 mg receberam Aflibercepte conforme necess\xc3\xa1rio a cada 4 semanas iniciando na semana 52 at\xc3\xa9 a semana 96; pacientes tiveram visitas mandat\xc3\xb3rias trimestrais mas poderiam ter sido vistos t\xc3\xa3o frequentemente quanto a cada quatro semanas, se necess\xc3\xa1rio.
\r\nG) No estudo GALILEO, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2mg receberam Aflibercepte conforme necess\xc3\xa1rio a cada oito semanas iniciando na semana 52 at\xc3\xa9 a semana 68; pacientes tiveram visitas mandat\xc3\xb3rias a cada 8 semanas.
Gr\xc3\xa1fico 2: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia dos valores basais at\xc3\xa9 a semana 76/100 na acuidade visual por grupo de tratamento para os estudos COPERNICUS e GALILEO (Conjunto Completo de An\xc3\xa1lises )
\r\n\r\n
No estudo GALILEO, 86,4% (n=89) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 79,4% (n=54) do grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas tiveram OVCR com perfus\xc3\xa3o no per\xc3\xadodo basal. Na semana 24, esta propor\xc3\xa7\xc3\xa3o era 91,8% (n=89) no grupo com Aflibercepte e 85,5% (n=47) no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas. Estas propor\xc3\xa7\xc3\xb5es foram mantidas na semana 76, com 84,3% (n=75) dos pacientes do grupo com Aflibercepte e 84% (n=42) no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas.
\r\n\r\nNo estudo COPERNICUS, 67,5% (n=77) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 68,5% (n=50) dos pacientes no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas tinham OVCR com perfus\xc3\xa3o no per\xc3\xadodo basal. Na semana 24, esta propor\xc3\xa7\xc3\xa3o era de 87,4%(n=90) no grupo com Aflibercepte e 58,6%(n=34) no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas. Estas propor\xc3\xa7\xc3\xb5es foram mantidas na semana 100 com 76,8% (n=76) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 78% (n=39) no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas. Pacientes do grupo com as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas foram eleg\xc3\xadveis a receber Aflibercepte a partir da semana 24.
\r\n\r\nO efeito ben\xc3\xa9fico do tratamento com Aflibercepte sobre a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o visual foi similar no per\xc3\xadodo basal entre os subgrupos de pacientes perfundidos e n\xc3\xa3o-perfundidos. Os efeitos do tratamento em outros subgrupos avali\xc3\xa1veis (por exemplo: idade, sexo, ra\xc3\xa7a, acuidade visual basal, dura\xc3\xa7\xc3\xa3o da OVCR) em cada estudo foram, em geral, consistentes com os resultados nas popula\xc3\xa7\xc3\xb5es gerais.
\r\n\r\nNa an\xc3\xa1lise combinada dos dados dos estudos COPERNICUS e GALILEO, Aflibercepte demonstrou altera\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente significativas desde o per\xc3\xadodo basal nos desfechos secund\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1cia pr\xc3\xa9-especificados no question\xc3\xa1rio do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25). A magnitude destas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es foi semelhante \xc3\xa0quela observada nos estudos publicados, a qual correspondia a um ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA).
\r\n\r\nA seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multic\xc3\xaantrico, duplo-cego, ativamente controlado, em pacientes com edema macular secund\xc3\xa1rio \xc3\xa0 ORVR (VIBRANT), que incluiu oclus\xc3\xa3o da veia hemirretiniana (OVHR). Um total de 181 pacientes foi tratado e avaliado quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia no estudo VIBRANT (91 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 42 a 94 anos, com m\xc3\xa9dia de 65 anos. No estudo ORVR, aproximadamente 58% (53/91) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 23% (21/91) tinham 75 anos ou mais. No estudo, os pacientes foram aleatoriamente distribu\xc3\xaddos numa propor\xc3\xa7\xc3\xa3o 1:1 para os grupos com 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas (2Q8) ap\xc3\xb3s 6 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais iniciais, ou para fotocoagula\xc3\xa7\xc3\xa3o a laser administrada no per\xc3\xadodo basal (grupo controle com laser). Os pacientes do grupo controle com laser puderam receber fotocoagula\xc3\xa7\xc3\xa3o a laser adicional (chamado \xe2\x80\x9ctratamento de resgate com laser\xe2\x80\x9d) com in\xc3\xadcio na semana 12, com um intervalo m\xc3\xadnimo de 12 semanas. Baseado no crit\xc3\xa9rio pr\xc3\xa9-especificado, pacientes do grupo com laser\xc2\xa0puderam receber tratamento de resgate com Aflibercepte 2mg desde a semana 24, administrada a cada 4 semanas, por 3 meses, seguidos de intervalos de 8 semanas.
\r\n\r\nNo estudo VIBRANT, o desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1ria foi a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou ao menos 15 letras na BCVA na semana 24 em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal e o grupo tratado com Aflibercepte foi superior ao grupo controle com laser.
\r\n\r\nUm desfecho de efic\xc3\xa1cia secund\xc3\xa1rio foi a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da acuidade visual na semana 24, comparada ao per\xc3\xadodo basal, que foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte no estudo VIBRANT. O curso da melhora visual foi r\xc3\xa1pido e a melhora m\xc3\xa1xima foi alcan\xc3\xa7ada em 3 meses com manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o do efeito at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 12.
\r\n\r\nNo grupo com laser, 67 pacientes receberam tratamento de resgate com Aflibercepte com in\xc3\xadcio na semana 24 (Controle Ativo/ Grupo Aflibercepte 2 mg) que resultou na melhora da acuidade visual em cerca de 5 letras, da semana 24 at\xc3\xa9 a semana 52.
\r\n\r\nOs resultados detalhados da an\xc3\xa1lise do estudo VIBRANT s\xc3\xa3o mostrados na Tabela 3 e no Gr\xc3\xa1fico 3 a seguir.
\r\n\r\nTabela 3: Resultados de efic\xc3\xa1cia na semana 24 e na semana 52 (Conjunto completo de an\xc3\xa1lises com LOCF) no estudo VIBRANT
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de Efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tVIBRANT | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t 24 Semanas \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t52 Semanas | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Aflibercepte | \r\n\t\t\tControle ativo (laser) \r\n\t\t\t(N = 90) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg Q8 \r\n\t\t\t(N = 91)D) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Controle ativoE) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganharam, pelo menos, 15 letras a partir do per\xc3\xadodo basal (%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t52,7% | \r\n\t\t\t26,7% | \r\n\t\t\t57,1% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 41,1% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ponderada A,B) (%) | \r\n\t\t\t26,6% \r\n\t\t\t(13,0; 40,1) \r\n\t\t\tp=0,0003 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t16,2% \r\n\t\t\t(2,0; 30,5) \r\n\t\t\tp=0,0296 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA conforme medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela ETDRS, a partir do per\xc3\xadodo basal (SD) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t17,0 \r\n\t\t\t(11,9) | \r\n\t\t\t6,9 \r\n\t\t\t(12,9) | \r\n\t\t\t17,1 \r\n\t\t\t(13,1) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 12,2 | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia dos Quadrados M\xc3\xadnimos (LS) A,C) | \r\n\t\t\t10,5 \r\n\t\t\t(7,1; 14,0) \r\n\t\t\tp<0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t5,2 \r\n\t\t\t(1,7 ; 8,7) \r\n\t\t\t(p = 0,0035)F)\n | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
A) A diferen\xc3\xa7a \xc3\xa9 Aflibercepte 2mg Q4 semanas, menos o controle por laser.
\r\nB) A diferen\xc3\xa7a e o IC de 95% s\xc3\xa3o calculados usando o esquema ponderado Mantel-Haenszel ajustado para a regi\xc3\xa3o (Am\xc3\xa9rica do Norte vs. Jap\xc3\xa3o) e a categoria da BCVA no per\xc3\xadodo basal (> 20/200 e < 20/200).
\r\nC) Diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia de LS e IC de 95% baseado no modelo ANCOVA com o grupo de tratamento, a categoria da BCVA no per\xc3\xadodo basal (> 20/200 e < 20/200) e a regi\xc3\xa3o (Am\xc3\xa9rica do Norte vs Jap\xc3\xa3o) como efeitos fixos, e a BCVA no per\xc3\xadodo basal como covari\xc3\xa1vel.
\r\nD) A partir da semana 24, o intervalo de tratamento no grupo tratado com Aflibercepte foi estendido, para todos os pacientes, de 4 semanas para 8 semanas at\xc3\xa9 a semana 48.
\r\nE) A partir da semana 24, os pacientes no grupo com laser puderam receber o tratamento de resgate com Aflibercepte, se eles atendessem, pelo menos, um crit\xc3\xa9rio de elegibilidade pr\xc3\xa9-especificado. Um total de 67 pacientes neste grupo recebeu o tratamento de resgate com Aflibercepte. O regime fixo para o resgate com Aflibercepte foi de tr\xc3\xaas vezes Aflibercepte 2 mg a cada 4 semanas, seguido de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es a cada 8 semanas.
\r\nF) Valor-p nominal.
Gr\xc3\xa1fico 3: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA conforme medido pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras ETDRS do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 52 no estudo VIBRANT
\r\n\r\n
A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte e no grupo com laser no per\xc3\xadodo basal foi 60% e 68%, respectivamente. Na semana 24, esta propor\xc3\xa7\xc3\xa3o era 80% e 67%, respectivamente. A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte foi mantida at\xc3\xa9 a semana 52. No grupo com laser, em que os pacientes eram eleg\xc3\xadveis ao tratamento de resgate com Aflibercepte a partir da semana 24, a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes perfundidos aumentou para 78% na semana 52.
\r\n\r\nA seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram avaliadas em dois estudos randomizados, multic\xc3\xaantricos, duplo-cegos, ativamente controlados, em pacientes com EMD (VIVIDDME e VISTADME). Um total de 862 pacientes foi tratado e avaliado quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia, 576 com Aflibercepte. As idades dos pacientes variaram de 23 a 87 anos, com m\xc3\xa9dia de 63 anos. Nos estudos de EMD, aproximadamente 47% (268/576) dos pacientes randomizados para tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 9% (52/576) tinham 75 anos ou mais. A maioria dos pacientes em ambos os estudos tinham diabetes tipo II.
\r\n\r\nCom in\xc3\xadcio na semana 24, os pacientes dentro do limite pr\xc3\xa9-especificado de perda de vis\xc3\xa3o foram eleg\xc3\xadveis para receber tratamento adicional: os pacientes nos grupos de Aflibercepte poderiam receber laser e os pacientes no grupo controle poderiam receber Aflibercepte.
\r\n\r\nEm ambos os estudos, o desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1ria foi a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA a partir do per\xc3\xadodo basal na semana 52, e tanto o grupo 2Q8 de Aflibercepte quanto o grupo 2Q4 de Aflibercepte, demonstram signific\xc3\xa2ncia estat\xc3\xadstica e foram superiores ao grupo controle. Este benef\xc3\xadcio foi mantido at\xc3\xa9 a semana 100.
\r\n\r\nResultados detalhados da an\xc3\xa1lise dos estudos VIVIDDME e VISTADME s\xc3\xa3o mostrados na Tabela 4 e no Gr\xc3\xa1fico 4 a seguir.
\r\n\r\nTabela 4: Resultados de efic\xc3\xa1cia na semana 52 e na semana 100 (conjunto completo de an\xc3\xa1lises com LOCF) no estudo VIVIDDME e VISTADME
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tVIVIDDME | \r\n\t\t\tVIVIDDME | \r\n\t\t||||
| 52 Semanas | \r\n\t\t\t100 Semanas | \r\n\t\t|||||
| Aflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q8A) \r\n\t\t\t(n = 135) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q4 \r\n\t\t\t(n = 136) | \r\n\t\t\tControle Ativo (laser) \r\n\t\t\t(n = 132) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q8A) \r\n\t\t\t(n = 135) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q4 \r\n\t\t\t(n = 136) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Controle Ativo (laser) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRS E \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t10,7 | \r\n\t\t\t10,5 | \r\n\t\t\t1,2 | \r\n\t\t\t9,4 | \r\n\t\t\t11,4 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 0,7 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia LS B, C, E) | \r\n\t\t\t9,1 \r\n\t\t\t(6,3; 11,8) | \r\n\t\t\t9,3 \r\n\t\t\t(6,5; 12,0) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t8,2 \r\n\t\t\t(5,2; 11,3) | \r\n\t\t\t10,7 \r\n\t\t\t(7,6; 13,8) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir dos valores basais \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t33% | \r\n\t\t\t32% | \r\n\t\t\t9% | \r\n\t\t\t31,1% | \r\n\t\t\t38,2% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 12,1% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ajustada D, C, E) | \r\n\t\t\t24% \r\n\t\t\t(13,5; 34.9) | \r\n\t\t\t23% \r\n\t\t\t(12,6; 33,9) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t19,0% \r\n\t\t\t(8,0; 29,9) | \r\n\t\t\t26,1% \r\n\t\t\t(14,8; 37,5) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Resultados de efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tVISTADME | \r\n\t\t\tVISTADME | \r\n\t\t||||
| 52 Semanas | \r\n\t\t\t100 Semanas | \r\n\t\t|||||
| Aflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q8 A) \r\n\t\t\t(n = 151) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q4 \r\n\t\t\t(n = 154) | \r\n\t\t\tControle Ativo (laser) \r\n\t\t\t(n = 154) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q8A) \r\n\t\t\t(n = 151) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q4 \r\n\t\t\t(n = 154) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Controle Ativo (laser) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRS E) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t10,7 | \r\n\t\t\t12,5 | \r\n\t\t\t0,2 | \r\n\t\t\t11,1 | \r\n\t\t\t11,5 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 0,9 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia LS B, C, E) | \r\n\t\t\t10,45 \r\n\t\t\t(7,7; 13,2) | \r\n\t\t\t12,19 \r\n\t\t\t(9,4; 15,0) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t10,1 \r\n\t\t\t(7,0; 13,3) | \r\n\t\t\t10,6 \r\n\t\t\t(7,1; 14,2) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir dos valores basais \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t31% | \r\n\t\t\t42% | \r\n\t\t\t8% | \r\n\t\t\t33,1% | \r\n\t\t\t38,3% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,0% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ajustada D, C, E) | \r\n\t\t\t23% \r\n\t\t\t(13,5; 33,1) | \r\n\t\t\t34% \r\n\t\t\t(24,1; 44,4) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t20,1% \r\n\t\t\t(9,6; 30,6) | \r\n\t\t\t25,8% \r\n\t\t\t(15,1; 36,6) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
A) Ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento com 5 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais.
\r\nB) M\xc3\xa9dia LS e IC baseados em um modelo ANCOVA com medida da BCVA no per\xc3\xadodo basal como uma covari\xc3\xa1vel e um fator para o grupo de tratamento. Adicionalmente, a regi\xc3\xa3o (Europa/Austr\xc3\xa1lia vs. Jap\xc3\xa3o) foi inclu\xc3\xadda como um fator para o estudo VIVIDDME, e o hist\xc3\xb3rico de IM e/ou AVC como fator para o estudo VISTADME.
\r\nC) A diferen\xc3\xa7a \xc3\xa9 o grupo de Aflibercepte menos o grupo de controle ativo (laser).
\r\nD) A diferen\xc3\xa7a com intervalo de confian\xc3\xa7a (IC) e teste estat\xc3\xadstico \xc3\xa9 calculada usando o esquema de pondera\xc3\xa7\xc3\xa3o de Mantel-Haenszel ajustado por regi\xc3\xa3o (Europa/Austr\xc3\xa1lia vs. Jap\xc3\xa3o) para o estudo VIVIDDME e hist\xc3\xb3rico m\xc3\xa9dico de IM ou AVC para o estudo VISTADME.
\r\nE) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica).
\r\nLOCF: Last Observation Carried Forward (Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente).
\r\nLS: Least square quer dizer m\xc3\xa9dias dos quadrados m\xc3\xadnimos derivadas de ANCOVA.
\r\nIC: Intervalo de confian\xc3\xa7a.
Gr\xc3\xa1fico 4: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA, conforme medido pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras ETDRS do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 100 nos estudos VIVIDDME e VISTADME
\r\n\r\n
Os efeitos do tratamento nos subgrupos avaliados (por exemplo, idade, sexo, ra\xc3\xa7a, HbA1c no per\xc3\xadodo basal, acuidade visual no per\xc3\xadodo basal, terapia pr\xc3\xa9via com anti-VEGF) em cada estudo e na an\xc3\xa1lise combinada foram, geralmente, consistentes com os resultados nas popula\xc3\xa7\xc3\xb5es em geral.
\r\n\r\nNos estudos VIVIDDME e VISTADME, 36 (9%) e 197 (43%) pacientes, respectivamente, receberam terapia pr\xc3\xa9via com anti-VEGF, com um per\xc3\xadodo de intervalo livre de medica\xc3\xa7\xc3\xa3o (wash-out) de 3 meses ou mais. Os efeitos do tratamento no subgrupo de pacientes que foram previamente tratados com inibidor de VEGF foram similares \xc3\xa0queles observados nos pacientes que eram virgens de tratamento (na\xc3\xafve) com inibidor de VEGF.
\r\n\r\nPacientes com doen\xc3\xa7a bilateral foram eleg\xc3\xadveis para receber tratamento anti-VEGF no olho contralateral se os m\xc3\xa9dicos avaliassem como necess\xc3\xa1rio. No estudo VISTADME, 217 (70,7%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam inje\xc3\xa7\xc3\xb5es bilaterais de Aflibercepte at\xc3\xa9 a semana 100; no estudo VIVIDDME, 97 (35,8%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam um tratamento anti-VEGF diferente no seu olho contralateral.
\r\n\r\nUm estudo independente comparativo (DRCR.net Protocolo T) utilizou um esquema posol\xc3\xb3gico baseado estritamente no OCT e nos crit\xc3\xa9rios de retratamento de vis\xc3\xa3o. No grupo de tratamento com aflibercepte (n=224) na semana 52, este regime de tratamento resultou em pacientes recebendo uma m\xc3\xa9dia de 9,2 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es, que \xc3\xa9 semelhante ao n\xc3\xbamero de doses administradas no grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVIDDME e VISTADME, enquanto que a efic\xc3\xa1cia global do grupo de tratamento com aflibercepte, no Protocolo T, foi compar\xc3\xa1vel ao grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVIDDME e VISTADME. Foi observado no Protocolo T um ganho m\xc3\xa9dio de 13,3 letras, com 42% dos pacientes ganhando, pelo menos, 15 letras de vis\xc3\xa3o a partir do per\xc3\xadodo basal. Os perfis de seguran\xc3\xa7a ocular e sist\xc3\xaamica (incluindo eventos tromboemb\xc3\xb3licos arteriais (ETA)) foram semelhantes nos estudos VIVIDDME e VISTADME.
\r\n\r\nA seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multic\xc3\xaantrico, duplo-cego, controlado por inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas em pacientes virgens de tratamento, asi\xc3\xa1ticos, com neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o coroidal mi\xc3\xb3pica (NVC mi\xc3\xb3pica).
\r\n\r\nUm total de 121 pacientes foi tratado e avaliado quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia (90 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 27 a 83 anos, com m\xc3\xa9dia de 58 anos. No estudo de NVC mi\xc3\xb3pica, aproximadamente 36% (33/91) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 10% (9/91) tinham 75 anos ou mais.
\r\n\r\nOs pacientes foram distribu\xc3\xaddos aleatoriamente em uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3:1 para receber 2mg de Aflibercepte intrav\xc3\xadtreo ou inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas administradas uma vez no in\xc3\xadcio do estudo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais administradas mensalmente em caso de persist\xc3\xaancia ou recorr\xc3\xaancia da doen\xc3\xa7a at\xc3\xa9 a semana 24, quando o desfecho prim\xc3\xa1rio foi avaliado. Os pacientes inicialmente randomizados para inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas foram eleg\xc3\xadveis para receber a primeira dose de Aflibercepte na semana 24. Depois disto, pacientes de ambos os grupos continuaram a ser eleg\xc3\xadveis para inje\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais em caso de persist\xc3\xaancia ou recorr\xc3\xaancia da doen\xc3\xa7a.
\r\n\r\nA diferen\xc3\xa7a entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa em favor de Aflibercepte para os desfechos prim\xc3\xa1rios (altera\xc3\xa7\xc3\xa3o na BCVA) e desfechos secund\xc3\xa1rios confirmat\xc3\xb3rios de efic\xc3\xa1cia (propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganharam 15 letras na BCVA) na semana 24 comparada ao per\xc3\xadodo basal. As diferen\xc3\xa7as para ambos os desfechos foram mantidas at\xc3\xa9 a semana 48.
\r\n\r\nOs resultados detalhados das an\xc3\xa1lises s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 5 e no Gr\xc3\xa1fico 5 a seguir.
\r\n\r\nTabela 5: Resultados de efic\xc3\xa1cia na semana 24 (an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria) e na semana 48 no estudo MYRROR (Conjunto Completo de An\xc3\xa1lises com LOCFA)
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de Efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tMYRROR | \r\n\t\t|||
| 24 semanas | \r\n\t\t\t48 semanas | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas | \r\n\t\t\tAflibercepte 2 mg \r\n\t\t\t(N = 90) | \r\n\t\t\tInje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas / Aflibercepte 2 mg \r\n\t\t\t(N = 31) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Aflibercepte 2 mg | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o das letras de BCVAB) como medido pela tabela de ETDRS a partir do per\xc3\xadodo basal (SD) B) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t2,0 \r\n\t\t\t(9,7) | \r\n\t\t\t12,1 \r\n\t\t\t(8,3) | \r\n\t\t\t3,9 \r\n\t\t\t(14,3) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,5 | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia de LS C,D,E) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t14,1 \r\n\t\t\t(10,8 ; 17,4) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 9,5 | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras na BCVA a partir do per\xc3\xadodo basal \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t9,7% | \r\n\t\t\t38,9% | \r\n\t\t\t29,0% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 50,0% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ponderada D,F) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t29,2% \r\n\t\t\t(14,4 ; 44,0) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 21,0% | \r\n\t\t
A) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente).
\r\nB) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica) SD: Standard Deviation (Desvio Padr\xc3\xa3o).
\r\nC) LS m\xc3\xa9dio: Least square quer dizer m\xc3\xa9dias dos quadrados m\xc3\xadnimos derivadas do modelo ANCOVA.
\r\nD) IC: Intervalo de Confian\xc3\xa7a
\r\nE) Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia de LS e IC de 95% baseado em modelo ANCOVA com o grupo de tratamento e pa\xc3\xads (designa\xc3\xa7\xc3\xb5es do pa\xc3\xads) como efeitos fixos, e per\xc3\xadodo basal de BCVA como covariante.
\r\nF) A diferen\xc3\xa7a e o IC de 95% s\xc3\xa3o calculados usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado para o pa\xc3\xads (designa\xc3\xa7\xc3\xb5es do pa\xc3\xads).
Gr\xc3\xa1fico 5: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia dos valores do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 48 na acuidade visual por grupo de tratamento para o estudo MYRROR (Conjunto Completo de An\xc3\xa1lises, LOCF)
\r\n\r\n
Agentes antineopl\xc3\xa1sicos, outros agentes antineopl\xc3\xa1sicos. C\xc3\xb3digo ATC: L01XX44.
\r\n\r\nOs fatores de crescimento endotelial vascular tipo A e B (VEGF-A, VEGF-B) e o fator de crescimento placent\xc3\xa1rio (PIGF) s\xc3\xa3o membros da fam\xc3\xadlia VEGF de fatores angiog\xc3\xaanicos que podem atuar como potentes fatores mitog\xc3\xaanicos, quimiot\xc3\xa1xicos e como fatores de permeabilidade vascular para c\xc3\xa9lulas endoteliais. VEGF-A atua atrav\xc3\xa9s de dois receptores tirosina quinase, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superf\xc3\xadcie das c\xc3\xa9lulas endoteliais. PIGF e VEGF-B ligam-se apenas ao VEGFR-1, que est\xc3\xa3o presentes tamb\xc3\xa9m na superf\xc3\xadcie dos leuc\xc3\xb3citos. A ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o excessiva destes receptores pelo VEGF-A pode resultar na neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o patol\xc3\xb3gica e permeabilidade vascular excessiva. PIGF tamb\xc3\xa9m est\xc3\xa1 ligado \xc3\xa0 neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o patol\xc3\xb3gica e recrutamento de c\xc3\xa9lulas inflamat\xc3\xb3rias em tumores.
\r\n\r\nO aflibercepte, tamb\xc3\xa9m conhecido como VEGF TRAP na literatura cient\xc3\xadfica, \xc3\xa9 uma prote\xc3\xadna recombinante fundida que consiste de por\xc3\xa7\xc3\xb5es para a liga\xc3\xa7\xc3\xa3o VEGF de dom\xc3\xadnios extracelulares dos receptores VEGF 1 e 2 humanos fundidos \xc3\xa0 por\xc3\xa7\xc3\xa3o Fc de IgG1 humana. O aflibercepte atua como um receptor atrativo sol\xc3\xbavel que se liga ao VEGF-A, com afinidade superior ao receptor natural, bem como os ligantes PIGF e VEGF-B. Atuando como uma armadilha ligante, o aflibercepte evita que os ligantes end\xc3\xb3genos se liguem aos respectivos receptores e assim bloqueia a media\xc3\xa7\xc3\xa3o do sinal no receptor.
\r\n\r\nO aflibercepte bloqueia a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o dos receptores VEGF e a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas endoteliais, inibindo desse modo o crescimento de novos vasos que suprem os tumores com oxig\xc3\xaanio e nutrientes.
\r\n\r\nO aflibercepte se liga ao VEGF-A humano (constante de equil\xc3\xadbrio de dissocia\xc3\xa7\xc3\xa3o KD de 0,5 pM para VEGF A165 e 0,36 pM para VEGF A121), ao PIGF humano (KD de 39pM para PIGF-2) e ao VEGF-B humano (KD de 1,92 pM) para formar um complexo est\xc3\xa1vel e inerte que tem atividade biol\xc3\xb3gica n\xc3\xa3o detect\xc3\xa1vel.
\r\n\r\nA administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte a camundongos com tumores xenotransplantados ou alotransplantados inibiu o crescimento de v\xc3\xa1rios tipos de c\xc3\xa2nceres.
\r\n\r\nAmbas farmacocin\xc3\xa9ticas n\xc3\xa3o-cl\xc3\xadnica e cl\xc3\xadnica foram avaliadas para aflibercepte.
\r\n\r\nA an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional foi realizada com dados de 1507 pacientes com v\xc3\xa1rios tipos de neoplasias malignas avan\xc3\xa7adas, os quais receberam aflibercepte em monoterapia ou em combina\xc3\xa7\xc3\xb5es nas faixas de doses de 2 a 9 mg/kg administrados a cada 2 a 3 semanas como infus\xc3\xa3o intravenosa de 1 hora. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas de aflibercepte ligado ou livre foram medidas usando um m\xc3\xa9todo de ensaio imuno-enzim\xc3\xa1tico (ELISA) espec\xc3\xadfico.
\r\n\r\nEm modelos tumorais pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos, doses biologicamente ativas de aflibercepte correlacionaram-se com aquelas necess\xc3\xa1rias para produzir concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es circulantes de aflibercepte livre em excesso de aflibercepte ligado a VEGF. Concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es circulantes de aflibercepte ligado a VEGF aumentam com a dose de aflibercepte at\xc3\xa9 que a maioria dispon\xc3\xadvel de VEGF se ligue. Eleva\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais da dose de aflibercepte levam ao aumento relacionado \xc3\xa0 dose nas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de aflibercepte livre circulante, mas levam apenas a pequenas eleva\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte ligado a VEGF.
\r\n\r\nEm pacientes, Aflibercepte \xc3\xa9 administrado em doses IV de 4 mg/kg a cada 2 semanas para que haja um excesso de aflibercepte circulante livre comparado ao aflibercepte ligado ao VEGF. Consistente com objetivo mediado de disponibilidade do medicamento, aflibercepte livre exibe clearance n\xc3\xa3o linear na dose abaixo de 2mg/kg, provavelmente devido \xc3\xa0 alta afinidade de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte ao VEGF end\xc3\xb3geno. O clearance linear observado na faixa de dose de 2 a 9 mg/kg \xc3\xa9 provavelmente devido ao mecanismo de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o biol\xc3\xb3gico n\xc3\xa3o satur\xc3\xa1vel, tal como o catabolismo proteico.
\r\n\r\nNo regime de dose recomendado de 4 mg/kg a cada duas semanas, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte livre est\xc3\xa1 pr\xc3\xb3xima dos n\xc3\xadveis de estado de equil\xc3\xadbrio no segundo ciclo, essencialmente sem ac\xc3\xbamulo (taxa de ac\xc3\xbamulo de 1,2 no estado de equil\xc3\xadbrio comparado com a primeira administra\xc3\xa7\xc3\xa3o).
\r\n\r\nO volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte livre no estado de equil\xc3\xadbrio \xc3\xa9 de 8 L.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o foram conduzidos estudos de metabolismo com aflibercepte uma vez que se trata de uma prote\xc3\xadna. Espera-se que aflibercepte seja degradado em pequenos pept\xc3\xaddeos e amino\xc3\xa1cidos individuais.
\r\n\r\nO aflibercepte livre \xc3\xa9 primariamente eliminado ligado ao VEGF end\xc3\xb3geno para formar um complexo inerte e est\xc3\xa1vel. Como nas demais prote\xc3\xadnas grandes, ambas as formas de aflibercepte ligado ou livre devem ser eliminados mais lentamente por outros mecanismos biol\xc3\xb3gicos tais como o catabolismo proteol\xc3\xadtico. O aflibercepte ligado a VEGF \xc3\xa9 eliminado sem qualquer grau apreci\xc3\xa1vel de dissocia\xc3\xa7\xc3\xa3o revers\xc3\xadvel ou de forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de imunocomplexos de maior ordem.
\r\n\r\nEm doses superiores de 2mg/kg, o clearance de aflibercepte livre foi de 1,0 L/dia com meia-vida de 6 dias.
\r\n\r\nProte\xc3\xadnas de alto peso molecular n\xc3\xa3o s\xc3\xa3o depuradas por via renal, portanto a elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o renal de aflibercepte dever\xc3\xa1 ser m\xc3\xadnima.
\r\n\r\nAp\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa de Aflibercepte 2,0 mg/kg, 2,5 mg/kg, ou de 3,0 mg/kg a cada duas semanas a 8 pacientes pedi\xc3\xa1tricos com tumores s\xc3\xb3lidos (com idade de 5 a 17 anos), a meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de aflibercepte livre, determinada ap\xc3\xb3s a primeira dose, foi de aproximadamente 4 dias (intervalo de 3-6 dias).
\r\n\r\nN\xc3\xa3o h\xc3\xa1 efeito da idade na farmacocin\xc3\xa9tica de aflibercepte.
\r\n\r\nApesar de diferen\xc3\xa7as no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o entre homens e mulheres, n\xc3\xa3o foi observada nenhuma diferen\xc3\xa7a de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o do medicamento relacionado ao sexo na dose de 4 mg/kg no estudo pivotal.
\r\n\r\nO peso teve um efeito no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o, levando ao aumento de 29% na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o do medicamento em pacientes com peso \xe2\x89\xa5 100 kg.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o h\xc3\xa1 efeito de grupos \xc3\xa9tnicos e da ra\xc3\xa7a na farmacocin\xc3\xa9tica de aflibercepte.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o houve estudo cl\xc3\xadnico formal de Aflibercepte em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica.
\r\n\r\nEm uma an\xc3\xa1lise de farmacocin\xc3\xa9tica populacional com dados de 1507 pacientes, com v\xc3\xa1rios tipos de neoplasias malignas avan\xc3\xa7adas recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia, 63 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve (bilirrubina total > 1,0 x \xe2\x80\x93 1,5 x ULN e qualquer AST) e 5 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada (bilirrubina total > 1,5 x \xe2\x80\x93 3 x ULN e qualquer AST) foram tratados com Aflibercepte. N\xc3\xa3o houve efeito no clearance de aflibercepte nos pacientes com\xc2\xa0insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve e moderada. N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 dados dispon\xc3\xadveis para pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica severa (bilirrubina total > 3x ULN e qualquer AST).
\r\n\r\nN\xc3\xa3o houve estudo cl\xc3\xadnico formal de Aflibercepte em pacientes com insufici\xc3\xaancia renal.
\r\n\r\nFoi conduzida uma an\xc3\xa1lise de farmacocin\xc3\xa9tica populacional com dados de 1507 pacientes, com v\xc3\xa1rios tipos de neoplasias malignas avan\xc3\xa7adas, recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia. Esta popula\xc3\xa7\xc3\xa3o inclu\xc3\xada 549 pacientes com insufici\xc3\xaancia renal leve (CLCR entre 50-80 mL/min), 96 pacientes com insufici\xc3\xaancia renal moderada (CLCR entre 30-50 mL/min) e 5 pacientes com insufici\xc3\xaancia renal severa (CLCR < 30 mL/min). Esta an\xc3\xa1lise de farmacocin\xc3\xa9tica populacional n\xc3\xa3o revelou diferen\xc3\xa7as na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica (AUC) de aflibercepte livre entre pacientes de v\xc3\xa1rios graus de insufici\xc3\xaancia renal na dose de 4 mg/mL de Aflibercepte.
\r\n\r\nA administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte levou a um retardo na cicatriza\xc3\xa7\xc3\xa3o de feridas em coelhos. Em modelos de feridas cut\xc3\xa2neas excisionais e incisionais a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte reduziu a resposta fibr\xc3\xb3tica, neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o, hiperplasia epidermal /re-epitelializa\xc3\xa7\xc3\xa3o e resist\xc3\xaancia a tens\xc3\xa3o.
\r\n\r\nO aflibercepte n\xc3\xa3o exacerbou a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de trombos venosos e arteriais em coelhos.
\r\n\r\nO aflibercepte aumentou a press\xc3\xa3o arterial em roedores normotensos.
\r\n\r\nUma \xc3\xbanica inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa de aflibercepte a 50, 150 ou 500 mg/kg em ratos resultou em les\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas (vermelhid\xc3\xa3o, incha\xc3\xa7o e/ou crostas) no local da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o moderada no ganho de peso corp\xc3\xb3reo e consumo de alimento.
\r\n\r\nA administra\xc3\xa7\xc3\xa3o IV de aflibercepte semanal ou a cada 2 semanas em macacos cynomolgus (sexualmente maduros) por at\xc3\xa9 6 meses resultou em altera\xc3\xa7\xc3\xb5es \xc3\xb3sseas (efeitos sobre a placa de crescimento e no esqueleto axial e apendicular), cavidade nasal, rins, ov\xc3\xa1rios e gl\xc3\xa2ndula adrenal.
\r\n\r\nOs principais achados relacionados ao aflibercepte foram observados a partir da menor dose testada correspondente a exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas pr\xc3\xb3ximas \xc3\xa0quelas dos pacientes na dose terap\xc3\xaautica.
\r\n\r\nEm outro estudo em macacos cynomolgus sexualmente imaturos (tratados por IV por 3 meses), foram observados efeitos similares em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es inferiores \xc3\xa0 dos pacientes na dose terap\xc3\xaautica.
\r\n\r\nEm ambos os macacos maduros e imaturos sexualmente, a maior parte dos efeitos induzidos por aflibercepte foram revers\xc3\xadveis ap\xc3\xb3s o per\xc3\xadodo de 5 meses livre do medicamento, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o dos achados no esqueleto e na cavidade nasal. A maioria dos achados foi relacionada \xc3\xa0 atividade farmacol\xc3\xb3gica do aflibercepte.
\r\n\r\nOs efeitos nos ossos incluem espessamento da placa de crescimento e exostose osteocartilaginosa no esqueleto axial e apendicular.
\r\n\r\nOs efeitos na cavidade nasal inclu\xc3\xadram degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o/regenera\xc3\xa7\xc3\xa3o do epit\xc3\xa9lio respirat\xc3\xb3rio e olfativo, atrofia/perda do septo nasal e/ou cornetas nasais frequentemente associados com hemorragia e exsuda\xc3\xa7\xc3\xa3o supurativa.
\r\n\r\nOs efeitos nos rins inclu\xc3\xadram aumento da matriz mesangial glomerular, diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o das prote\xc3\xadnas s\xc3\xa9ricas totais e dos n\xc3\xadveis de albumina, e aumento s\xc3\xa9rico BUN e dos n\xc3\xadveis de prote\xc3\xadna na urina e/ou microalbumina.
\r\n\r\nOs efeitos no ov\xc3\xa1rio inclu\xc3\xadram diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o do n\xc3\xbamero de fol\xc3\xadculos em matura\xc3\xa7\xc3\xa3o, c\xc3\xa9lulas granulosas, e/ou c\xc3\xa9lulas theca. Em macacos machos, foram observados diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da motilidade do esperma e aumento da incid\xc3\xaancia de anormalidades morfol\xc3\xb3gicas dos espermatozoides.
\r\n\r\nOutros efeitos incluem prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o/degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o vascular focal (sistema digestivo, bexiga urin\xc3\xa1ria, cora\xc3\xa7\xc3\xa3o e c\xc3\xa9rebro) e aumento nos n\xc3\xadveis das enzimas hep\xc3\xa1ticas com inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o e necrose hep\xc3\xa1tica em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es pr\xc3\xb3ximas \xc3\xa0quelas dos pacientes nas doses terap\xc3\xaauticas recomendadas.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o foram conduzidos estudos para avaliar a carcinogenicidade, mutagenicidade e genotoxicidade de aflibercepte.
\r\n\r\nO aflibercepte mostrou-se ser embriot\xc3\xb3xico e teratog\xc3\xaanico quando administrado intravenosamente a coelhas gr\xc3\xa1vidas a cada 3 dias durante o per\xc3\xadodo de organog\xc3\xaanese (dias de gesta\xc3\xa7\xc3\xa3o 6 a 18) em doses aproximadamente 1 a 15 vezes a dose humana de 4 mg/kg a cada 2 semanas. Os efeitos observados incluem decr\xc3\xa9scimo no peso corp\xc3\xb3reo materno, aumento no n\xc3\xbamero de reabsor\xc3\xa7\xc3\xb5es fetais e aumento da incid\xc3\xaancia externa (incluindo anasarca, h\xc3\xa9rnia umbilical, h\xc3\xa9rnia diafragm\xc3\xa1tica e gastroquise, fenda palatina, ectrodactilia e atresia), viscerais (no cora\xc3\xa7\xc3\xa3o, grandes vasos e art\xc3\xa9rias) e esquel\xc3\xa9ticas (incluindo v\xc3\xa9rtebras fundidas, externo e costelas, arcos e costelas supranumer\xc3\xa1rias, e ossifica\xc3\xa7\xc3\xa3o incompleta) de malforma\xc3\xa7\xc3\xb5es fetais.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o foram conduzidos estudos espec\xc3\xadficos com aflibercepte em animais para avaliar o efeito sobre a fertilidade.
\r\n\r\nEntretanto, os resultados do estudo de toxicidade de repetidas doses sugerem que haja um potencial para aflibercepte prejudicar a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o reprodutiva e a fertilidade.
\r\n\r\nEm macacas sexualmente maduras tratadas com IV por 6 meses, a inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o ovariana e do desenvolvimento folicular foi evidenciada pelo decr\xc3\xa9scimo do peso ovariano, decr\xc3\xa9scimo da quantidade de tecido l\xc3\xbateo, decr\xc3\xa9scimo do n\xc3\xbamero de fol\xc3\xadculos em matura\xc3\xa7\xc3\xa3o, atrofia do endom\xc3\xa9trio uterino e miom\xc3\xa9trio, atrofia vaginal, anula\xc3\xa7\xc3\xa3o dos picos de progesterona e sangramento menstrual com administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 mg/kg.
\r\n\r\nEm macacos cynomolgus sexualmente maduros tratados com IV por 6 meses, foram notados o decr\xc3\xa9scimo da motilidade do esperma e o aumento da incid\xc3\xaancia de anormalidades morfol\xc3\xb3gicas dos espermatozoides com administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 mg/kg.
\r\n\r\nOs efeitos induzidos por aflibercepte IV sobre a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o reprodutiva e fertilidade de macacos ocorreram em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es pr\xc3\xb3ximas a dos pacientes na dose terap\xc3\xaautica recomendada. Estes efeitos foram completamente revers\xc3\xadveis dentro de 8-18 semanas ap\xc3\xb3s a \xc3\xbaltima inje\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\nO aflibercepte \xc3\xa9 uma prote\xc3\xadna de fus\xc3\xa3o recombinante que consiste de por\xc3\xa7\xc3\xb5es de dom\xc3\xadnios extracelulares dos receptores 1 e 2 do VEGF (vascular endothelial growth factor \xe2\x80\x93 fator de crescimento endotelial vascular) humano, ligados \xc3\xa0 por\xc3\xa7\xc3\xa3o Fc da imunoglobulina humana IgG1. O aflibercepte \xc3\xa9 produzido por tecnologia de DNA recombinante em c\xc3\xa9lulas K1 de ov\xc3\xa1rio de hamster chin\xc3\xaas (CHO \xe2\x80\x93 Chinese hamster ovary).
\r\n\r\nO aflibercepte age como um receptor-isca sol\xc3\xbavel que se liga ao VEGF-A e ao fator de crescimento placent\xc3\xa1rio (PLGF) com uma afinidade maior que seus receptores naturais e, portanto, pode inibir a liga\xc3\xa7\xc3\xa3o e a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o desses receptores cognatos de VEGF.
\r\n\r\nO fator-A de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) e o fator de crescimento placent\xc3\xa1rio (PLGF) s\xc3\xa3o membros da fam\xc3\xadlia VEGF de fatores angiog\xc3\xaanicos que podem\xc2\xa0agir como potentes fatores mitog\xc3\xaanicos, quimiot\xc3\xa1ticos e de permeabilidade vascular para c\xc3\xa9lulas endoteliais. O VEGF age atrav\xc3\xa9s de dois receptores tirosina quinases, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superf\xc3\xadcie das c\xc3\xa9lulas endoteliais. O PLGF se liga apenas ao VEGFR-1, que est\xc3\xa1 tamb\xc3\xa9m presente na superf\xc3\xadcie dos leuc\xc3\xb3citos. A ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o excessiva de tais receptores por VEGF-A pode resultar em neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o patol\xc3\xb3gica e permeabilidade vascular excessiva. O PLGF pode atuar em sinergia com VEGF-A nestes processos; e \xc3\xa9 tamb\xc3\xa9m conhecido por promover infiltra\xc3\xa7\xc3\xa3o de leuc\xc3\xb3citos e inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o vascular.
\r\n\r\nA DMRI \xc3\xbamida \xc3\xa9 caracterizada por neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o coroidiana (NVC) patol\xc3\xb3gica. O extravasamento de fluido e sangue da NVC pode causar edema ou espessamento na retina e/ou hemorragia sub/intrarretiniana, resultando na perda da acuidade visual.
\r\n\r\nEm pacientes tratados com Aflibercepte (uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o por m\xc3\xaas por tr\xc3\xaas meses consecutivos, seguidas por uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o a cada dois meses), a espessura central da retina (ECR) diminuiu logo ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento; e a m\xc3\xa9dia do tamanho da les\xc3\xa3o de NVC foi reduzida, sendo consistente com os resultados vistos com ranibizumabe 0,5 mg todo m\xc3\xaas.
\r\n\r\nNo estudo VIEW1, houve diminui\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa9dias na ECR medida por tomografia de coer\xc3\xaancia \xc3\xb3ptica (OCT) (-130 e -129 micra na semana 52 dos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). Tamb\xc3\xa9m na semana 52, no estudo VIEW2, houve diminui\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa9dias na ECR por OCT (-149 e -139 micra nos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tamanho da NVC e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da ECR foram mantidas no segundo ano de estudo, de maneira geral.
\r\n\r\nO estudo ALTAIR foi conduzido em pacientes japoneses sem tratamento pr\xc3\xa9vio da DMRI do tipo neovascular ou \xc3\xbamida, demonstrando resultados semelhantes aos estudos VIEW utilizando 3 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es iniciais mensais de 2 mg de Aflibercepte, seguida de uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s mais 2 meses, e ent\xc3\xa3o continuando com regime de tratar e estender com intervalos de tratamento vari\xc3\xa1veis (ajustes de 2 semanas ou 4 semanas) at\xc3\xa9 o m\xc3\xa1ximo de 16 semanas de intervalo de acordo com crit\xc3\xa9rio pr\xc3\xa9-determinado. Na semana 52, houve uma diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na espessura central da retina (ECR) por OCT de -134,4 e -126,1 micra no grupo de ajuste de 2 semanas e no grupo de ajuste de 4 semanas, respectivamente. A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes sem fluido por OCT na semana 52 foi de 68,3% e 69,1% nos grupos de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente.
\r\n\r\nNa OVCR e ORVR, ocorre a isquemia da retina que sinaliza a libera\xc3\xa7\xc3\xa3o de VEGF, desestabilizando as jun\xc3\xa7\xc3\xb5es oclusivas e promovendo a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas endoteliais.
\r\n\r\nO aumento da regula\xc3\xa7\xc3\xa3o de VEGF est\xc3\xa1 associado com a ruptura da barreira\xc2\xa0hematorretiniana, aumento da permeabilidade vascular, edema retiniano, e complica\xc3\xa7\xc3\xb5es de neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\nEm pacientes tratados com seis inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais de Aflibercepte 2 mg houve resposta morfol\xc3\xb3gica observada consistente, r\xc3\xa1pida e robusta (conforme medida pela melhora na m\xc3\xa9dia da ECR). Na semana 24, a redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da ECR foi estatisticamente superior ao controle em todos os tr\xc3\xaas estudos (COPERNICUS em OVCR: -457 versus -145 micra; GALILEO em OVCR: -449 versus -169 micra; VIBRANT em ORVR -280 versus -128 micra). Esta diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos valores basais em ECR foi mantida at\xc3\xa9 o final de cada estudo, semana 100 no COPERNICUS, semana 76 no GALILEO e semana 52 no VIBRANT.
\r\n\r\nO edema macular diab\xc3\xa9tico \xc3\xa9 uma consequ\xc3\xaancia da retinopatia diab\xc3\xa9tica e \xc3\xa9 caracterizado pelo aumento da permeabilidade vascular e pelo dano aos capilares da retina, o que pode levar \xc3\xa0 perda da acuidade visual.
\r\n\r\nEm pacientes tratados com Aflibercepte, a maioria dos quais classificados como tendo diabetes tipo II, foi observada uma resposta r\xc3\xa1pida e robusta na morfologia (ECR, N\xc3\xadvel de DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale \xe2\x80\x93 Escala de Severidade da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica)).
\r\n\r\nNos estudos VIVIDDME e VISTADME foi observada uma maior diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia estatisticamente significativa na ECR dos valores basais at\xc3\xa9 a semana 52 em pacientes tratados com Aflibercepte comparados com o grupo controle com laser, -192,4 e - 183,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -66,2 e -73,3 micra para o grupo controle, respectivamente. Na semana 100, a diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o foi mantida com -195,8 e -191,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -85,7 e -83,9 micra para os grupos controle, nos estudos VIVIDDME e VISTADME, respectivamente.
\r\n\r\nUma melhora de \xe2\x89\xa5 2 n\xc3\xadveis na DRSS foi avaliada de maneira pr\xc3\xa9-especificada nos estudos VIVIDDME e VISTADME. A pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de DRSS foi gradual em 73,7% dos pacientes no VIVIDDME e 98,3% dos pacientes no VISTADME. Na semana 52, 27,7% e 29,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8, e 7,5% e 14,3% do grupo controle experimentaram uma melhora de \xe2\x89\xa52 n\xc3\xadveis na DRSS. Na semana 100, as respectivas porcentagens foram 32,6% e 37,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8 e, 8,2% e 15,6% do grupo controle.
\r\n\r\nA neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o coroidal mi\xc3\xb3pica \xc3\xa9 uma causa frequente de perda de vis\xc3\xa3o em adultos com miopia patol\xc3\xb3gica. Desenvolve-se como um mecanismo de cicatriza\xc3\xa7\xc3\xa3o de feridas, consequente \xc3\xa0 ruptura da membrana de Bruch, e representa o evento de maior amea\xc3\xa7a \xc3\xa0 vis\xc3\xa3o na miopia patol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\nEm pacientes tratados com Aflibercepte no estudo MYRROR (uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o administrada no in\xc3\xadcio do tratamento, com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais dadas no caso de persist\xc3\xaancia ou recorr\xc3\xaancia da doen\xc3\xa7a), a ECR diminuiu logo ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento favorecendo Aflibercepte na semana 24 (-79 micra e -4 micra para o grupo de\xc2\xa0tratamento do Aflibercepte 2 mg e do grupo controle, respectivamente), que foi mantida at\xc3\xa9 a semana 48. Al\xc3\xa9m disso, o tamanho m\xc3\xa9dio da les\xc3\xa3o de NVC diminuiu.
\r\n\r\nAflibercepte \xc3\xa9 administrado diretamente no v\xc3\xadtreo para exercer efeitos locais no olho.
\r\n\r\nO aflibercepte \xc3\xa9 vagarosamente absorvido do olho para a circula\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea e \xc3\xa9 predominantemente observado na circula\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica como um complexo est\xc3\xa1vel com VEGF e inativo; contudo, somente o aflibercepte \xe2\x80\x9clivre\xe2\x80\x9d pode se ligar ao VEGF end\xc3\xb3geno.
\r\n\r\nEm um subestudo farmacocin\xc3\xa9tico com amostragem frequente em 6 pacientes com DMRI, as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa1ximas no plasma de aflibercepte livre (Cmax sist\xc3\xaamico) foram baixas, com uma m\xc3\xa9dia de aproximadamente 0,02 micrograma/mL (intervalo de 0 a 0,054 micrograma/mL) em 1 a 3 dias ap\xc3\xb3s uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea de 2 mg, e foram indetect\xc3\xa1veis ap\xc3\xb3s duas semanas da dose em quase todos os pacientes. O aflibercepte n\xc3\xa3o acumula no plasma quando administrado de forma intrav\xc3\xadtrea a cada 4 semanas.
\r\n\r\nA m\xc3\xa9dia da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima de aflibercepte livre \xc3\xa9 de aproximadamente 50 a 500 vezes abaixo da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte necess\xc3\xa1ria para inibir a atividade biol\xc3\xb3gica de VEGF sist\xc3\xaamico em 50% em modelos animais, nos quais foram observadas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na press\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea ap\xc3\xb3s os n\xc3\xadveis circulantes de aflibercepte livre atingirem aproximadamente 10 microgramas/mL e retornarem \xc3\xa0 linha basal quando os n\xc3\xadveis diminu\xc3\xadram para aproximadamente abaixo de 1 micrograma/mL. Estima-se que ap\xc3\xb3s uma administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea de 2 mg nos pacientes, a m\xc3\xa9dia da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima de aflibercepte livre \xc3\xa9 mais que 100 vezes menor que a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte necess\xc3\xa1ria para ligar maximamente a 50% do VEGF sist\xc3\xaamico (2,91 microgramas/mL) em um estudo com volunt\xc3\xa1rios sadios. Portanto, efeitos farmacodin\xc3\xa2micos sist\xc3\xaamicos, tais como altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na press\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea, s\xc3\xa3o improv\xc3\xa1veis.
\r\n\r\nEstes resultados farmacocin\xc3\xa9ticos foram consistentes em subestudos farmacocin\xc3\xa9ticos em pacientes com OVCR, ORVR, EMD ou NVC mi\xc3\xb3pica com Cmax m\xc3\xa9dia de aflibercepte livre no plasma no intervalo de 0,03 a 0,05 microgramas/mL e valores individuais n\xc3\xa3o excedendo 0,14 microgramas/mL. Portanto, as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas de aflibercepte livre deca\xc3\xadram a valores abaixo ou pr\xc3\xb3ximos do limite inferior de quantifica\xc3\xa7\xc3\xa3o geralmente dentro de uma semana; ap\xc3\xb3s 4 semanas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o detect\xc3\xa1veis foram alcan\xc3\xa7adas antes da pr\xc3\xb3xima administra\xc3\xa7\xc3\xa3o em todos os pacientes.
\r\n\r\nComo Aflibercepte \xc3\xa9 uma terapia baseada em prote\xc3\xadnas, nenhum estudo metab\xc3\xb3lico foi conduzido.
\r\n\r\nO aflibercepte livre liga-se ao VEGF para formar um complexo inerte e est\xc3\xa1vel. Como com outras grandes prote\xc3\xadnas, espera-se que ambos, aflibercepte livre e ligado, sejam eliminados por catabolismo proteol\xc3\xadtico.
\r\n\r\nNenhum estudo especial foi conduzido em pacientes com disfun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal com Aflibercepte.
\r\n\r\nA an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica de pacientes com DMRI no estudo VIEW2, dos quais 40% possu\xc3\xadam disfun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal (24% leve, 15% moderada e 1% grave), revelou que n\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7as nas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas de aflibercepte ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea a cada 4 ou 8 semanas.
\r\n\r\nResultados semelhantes foram observados em pacientes com OVCR no estudo GALILEO, em pacientes com EMD no estudo VIVIDDME e em pacientes com NVC mi\xc3\xb3pica no estudo MYRROR.
\r\n\r\nNenhum estudo especial ou formal foi conduzido com Aflibercepte em pacientes com disfun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica.
\r\n\r\nNos estudos n\xc3\xa3o cl\xc3\xadnicos de toxicidade de doses repetidas foram observados efeitos apenas com exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas consideradas excessivas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 m\xc3\xa1xima exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea com a dose cl\xc3\xadnica pretendida, indicando pouca relev\xc3\xa2ncia para o uso cl\xc3\xadnico.
\r\n\r\nEm macacos tratados com aflibercepte intrav\xc3\xadtreo foram observadas eros\xc3\xb5es e ulcera\xc3\xa7\xc3\xb5es no epit\xc3\xa9lio respirat\xc3\xb3rio da concha nasal ap\xc3\xb3s exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas excessivas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 m\xc3\xa1xima exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica baseada na Cmax e na AUC de aflibercepte livre foi de aproximadamente 200 e 700 vezes maior, respectivamente, quando comparada aos valores correspondentes observados em humanos ap\xc3\xb3s uma dose intrav\xc3\xadtrea de 2 mg. Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao N\xc3\xadvel de Efeito Adverso n\xc3\xa3o Observado (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/olho em macacos, a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica foi 42 e 56 vezes maior, baseado na Cmax e na AUC, respectivamente.
\r\n\r\nNenhum estudo foi conduzido com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao potencial carcinog\xc3\xaanico ou mutag\xc3\xaanico de aflibercepte.
\r\n\r\nEstudos de desenvolvimento embriofetal em coelhas prenhes demonstrou um efeito de aflibercepte no desenvolvimento intrauterino tanto com administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa (de 3 a 60 mg/kg), assim como subcut\xc3\xa2nea (0,1 a 1 mg/kg). O NOAEL materno foi na dose de 3 mg/kg ou de 1 mg/kg, respectivamente. N\xc3\xa3o foi identificado NOAEL no desenvolvimento embriofetal. Na dose de 0,1 mg/kg, exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas baseadas na Cmax e na AUC cumulativa de aflibercepte livre foram de aproximadamente 17- e 10- vezes maiores, respectivamente, quando comparadas aos valores correspondentes observados em humanos ap\xc3\xb3s uma dose intrav\xc3\xadtrea de 2 mg.
\r\n\r\nEfeitos na fertilidade masculina e feminina foram analisados como parte de um estudo de 6 meses em macacos com administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa de aflibercepte em doses variando de 3\xc2\xa0a 30 mg/kg. Foram observadas, em todos os n\xc3\xadveis de dose, menstrua\xc3\xa7\xc3\xb5es irregulares ou ausentes associadas \xc3\xa0s altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nos n\xc3\xadveis hormonais reprodutivos femininos, e \xc3\xa0s altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na morfologia e na mobilidade de espermatozoides. Com base na Cmax e na AUC para o aflibercepte livre observadas na dose intravenosa de 3 mg/kg, as exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas foram de aproximadamente 4900 e 1500 vezes maiores, respectivamente, do que a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o observada em humanos ap\xc3\xb3s uma dose intrav\xc3\xadtrea de 2 mg. Todas as altera\xc3\xa7\xc3\xb5es foram revers\xc3\xadveis.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula7\x05false\x0eaccordionBula7\x1cComo devo armazenar o Eylia?"\r\n \x0eaccordionBula7\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xee\rConservar sob refrigera\xc3\xa7\xc3\xa3o (temperatura entre 2\xc2\xb0C e 8\xc2\xbaC). N\xc3\xa3o congelar.
Manter o frasco-ampola em sua embalagem original at\xc3\xa9 o momento do uso. Proteger da luz.
Exclusivo Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 40 mg/mL: Antes do uso, o frasco-ampola pode ser armazenado em temperatura ambiente (25\xc2\xbaC) por at\xc3\xa9 24 horas.
N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.
N\xc3\xa3o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 uma solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o l\xc3\xadmpida, de incolor a amarelo-claro, isosm\xc3\xb3tica (propriedades similares \xc3\xa0quelas encontradas dentro do olho).
Cada cartucho inclui um frasco-ampola de vidro tipo I contendo um volume de enchimento de 0,278 mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea com uma tampa de borracha elastom\xc3\xa9rica, e uma agulha com filtro de 18 G.
Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o aquosa est\xc3\xa9ril, l\xc3\xadmpida a ligeiramente opalescente, de incolor a amarelo-claro, isosm\xc3\xb3tica, com pH 5,8.
Cada cartucho inclui um frasco-ampola de vidro tipo I contendo um volume de enchimento de 263\xc2\xb5L de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea com uma tampa de borracha elastom\xc3\xa9rica, e uma agulha com filtro de 18 G.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.
\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula20\x05false\x0faccordionBula20\x1cMensagens de Alerta do Eylia"\r\n \x0faccordionBula20\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xff\x01Antes de iniciar o uso de um medicamento, \xc3\xa9 importante ler as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em m\xc3\xa3os para qualquer consulta que se fa\xc3\xa7a necess\xc3\xa1ria.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula10\x05false\x0faccordionBula10\x17Dizeres Legais do Eylia"\r\n \x0faccordionBula10\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x9c\x07MS-1.7056.0097
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Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP n\xc2\xba 16532
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Regeneron Pharmaceuticals Inc.
Rensselaer \xe2\x80\x93 EUA
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Embalagem prim\xc3\xa1ria (Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 40 mg/mL:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH Co. & KG
Langenargen - Alemanha
Embalagem prim\xc3\xa1ria (Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 114,3 mg/mL:
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Bloomington \xe2\x80\x93 Estados Unidos
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Berlim - Alemanha
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Venda sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.
%\x12\r\n \x0fcol-12 mt-3 p-2Dbtn btn-primary align-items-center justify-content-center p-2 w-auto\neylia/bula\x08Bula do \x05Eylia\x0fcol-12 mt-3 p-2\x12A hist\xc3\xb3ria da Bayer come\xc3\xa7ou h\xc3\xa1 mais de 150 anos, no s\xc3\xa9culo 19. Tudo teve in\xc3\xadcio com muita curiosidade natural e dois fog\xc3\xb5es de cozinha, que o empres\xc3\xa1rio Friedrich Bayer e o tintureiro Johann Friedrich Weskott utilizavam para realizar experimentos.
\r\n\r\nHoje, a empresa contribui para melhorar a qualidade de vida da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o mundial, desenvolvendo produtos inovadores com profundo conhecimento dos processos bioqu\xc3\xadmicos que ocorrem nos organismos vivos.
\r\n\r\nPor meio de seus produtos, a companhia tem o objetivo de encontrar a solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para alguns dos principais desafios dessa \xc3\xa9poca: prevenindo, atenuando e curando doen\xc3\xa7as. Al\xc3\xa9m disso, a Bayer se compromete com a sustentabilidade, assegurando suas responsabilidades \xc3\xa9ticas e sociais.
\r\n\r\nTudo isso \xc3\xa9 feito seguindo os princ\xc3\xadpios da lideran\xc3\xa7a, integridade, flexibilidade e efici\xc3\xaancia, com os quais a empresa promove mudan\xc3\xa7as e mostra iniciativa para motivar outras pessoas.
\r\n\x0fcol-12 mt-3 p-2Dbtn btn-primary align-items-center justify-content-center p-2 w-auto\x10fabricante/bayer\x15Todos os produtos de \x05Bayer\x06\r\n \x1fcol-lg-4 d-none d-lg-block px-0\x0420px\rVariationList\x0cProductTitle\x05Eylia\x13VariationComparison\rvariationSlugT40mg-ml-caixa-com-1-frasco-ampola-com-0-278ml-de-solucao-de-uso-intravitreo-1-agulha\x0fcol-12 mt-3 p-26cr-typography-heading-h3 cr-color-body-text-body-color\x0fRelacionado ao \x05Eylia\x0e\r\n \x10d-flex flex-wrap
\n \x0faflibercepte/paXms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color text-decoration-none\x0cAflibercepte\x1ed-flex align-items-center mt-1\x9c\x01
\n Cms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color-Branca Comum (Venda Sob Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica)\x1ed-flex align-items-center mt-1\x88\x01
hN\xc3\xa3o pode ser partido
\x1ed-flex align-items-center mt-1\x91\x01
\n Cms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x0bDe 2 a 8\xc2\xb0C\x0cdinamic-html\xf0\x08O aflibercepte, subst\xc3\xa2ncia ativa de Eylia\xc2\xae (aflibercepte), bloqueia a atividade de um grupo de fatores conhecidos como Fator de Crescimento Endotelial Vascular A (VEGF-A) e o Fator de Crescimento Placent\xc3\xa1rio (PLGF).
Em pacientes com DMRI \xc3\xbamida e NVC mi\xc3\xb3pica, estes fatores, em excesso, est\xc3\xa3o envolvidos na forma\xc3\xa7\xc3\xa3o anormal de novos vasos sangu\xc3\xadneos no olho. Estes novos vasos sangu\xc3\xadneos podem causar extravasamento de componentes do sangue para dentro do olho e eventual les\xc3\xa3o aos tecidos do olho respons\xc3\xa1veis pela vis\xc3\xa3o.
Edema macular diab\xc3\xa9tico \xc3\xa9 um incha\xc3\xa7o da retina devido ao extravasamento de fluido dos vasos sangu\xc3\xadneos para dentro da m\xc3\xa1cula, que ocorre em pacientes com diabetes como uma complica\xc3\xa7\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a. Quando a m\xc3\xa1cula se enche com fluido, a vis\xc3\xa3o central se torna borrada.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) demonstrou interromper o crescimento de novos vasos sangu\xc3\xadneos anormais no olho que muitas vezes vazam fluido e sangue para dentro da retina. Eylia\xc2\xae (aflibercepte) pode ajudar a estabilizar, e em muitos casos, melhorar a perda da vis\xc3\xa3o decorrente da DMRI \xc3\xbamida, OVCR, ORVR, EMD, NVC mi\xc3\xb3pica e ROP.
Em pacientes com OVCR, ocorre um bloqueio no vaso sangu\xc3\xadneo principal que transporta sangue para longe da retina. Em resposta, os n\xc3\xadveis de VEGF s\xc3\xa3o elevados, causando vazamento de fluido para dentro da retina e, consequentemente, incha\xc3\xa7o da m\xc3\xa1cula (por\xc3\xa7\xc3\xa3o da retina respons\xc3\xa1vel pela vis\xc3\xa3o fina), que \xc3\xa9 chamado de edema macular. Quando a m\xc3\xa1cula se enche com fluido, a vis\xc3\xa3o central torna-se borrada.
Em pacientes com ORVR, um ou mais ramos do vaso sangu\xc3\xadneo principal que transporta sangue para longe da retina \xc3\xa9 (s\xc3\xa3o) bloqueado(s). Em resposta, os n\xc3\xadveis de VEGF s\xc3\xa3o elevados causando vazamento de fluido para dentro da retina e, portanto, causando o edema macular.
Rec\xc3\xa9m-nascidos prematuros com ROP tem crescimento anormal de novos vasos sangu\xc3\xadneos na parte de tr\xc3\xa1s do olho (retina) induzido por VEGF. Isso pode causar defici\xc3\xaancia visual e, em casos graves, cegueira permanente.
\x0cdinamic-html\xc9\x06Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 destinado para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o dentro do olho (intrav\xc3\xadtrea).
Deve ser aplicado somente por um m\xc3\xa9dico qualificado com experi\xc3\xaancia em administrar inje\xc3\xa7\xc3\xb5es dentro do olho, sob condi\xc3\xa7\xc3\xb5es ass\xc3\xa9pticas (limpas e est\xc3\xa9reis).
Em pacientes adultos, o volume de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 de 0,050 mL (equivalentes a 2 mg de aflibercepte).
Antes da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o dever\xc3\xa1 ser utilizado um col\xc3\xadrio para limpar cuidadosamente o olho do paciente para prevenir infec\xc3\xa7\xc3\xb5es. Tamb\xc3\xa9m ser\xc3\xa1 usado um anest\xc3\xa9sico local para reduzir ou prevenir qualquer dor que o paciente possa ter com a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o.
O tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 iniciado com 1 inje\xc3\xa7\xc3\xa3o mensal por 3 meses consecutivos e seguida por outra inje\xc3\xa7\xc3\xa3o depois de mais 2 meses.
O seu m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 ent\xc3\xa3o decidir se o intervalo entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es deve permanecer a cada 2 meses ou se deve ser gradualmente estendido em intervalos de 2 ou 4 semanas se sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o estiver est\xc3\xa1vel. Se sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o piorar, o intervalo entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es pode ser reduzido.
A menos que voc\xc3\xaa apresente problemas ou seja aconselhado de maneira diferente pelo seu m\xc3\xa9dico, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio que voc\xc3\xaa consulte o m\xc3\xa9dico entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es.
O esquema de tratamento mais adequado para voc\xc3\xaa ser\xc3\xa1 determinado pelo seu m\xc3\xa9dico iniciando seu tratamento com uma s\xc3\xa9rie de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais de Eylia\xc2\xae (aflibercepte). O intervalo entre duas inje\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o deve ser inferior a um m\xc3\xaas. Se voc\xc3\xaa n\xc3\xa3o estiver se beneficiando do tratamento cont\xc3\xadnuo o seu m\xc3\xa9dico pode decidir parar o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte). O tratamento ir\xc3\xa1 continuar com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais at\xc3\xa9 que sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o esteja est\xc3\xa1vel. Podem ser necess\xc3\xa1rias tr\xc3\xaas ou mais inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais. O m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 monitorar a resposta ao tratamento e poder\xc3\xa1 continua-lo com aumento gradual dos intervalos entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es, para manter sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o est\xc3\xa1vel. Se a sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o come\xc3\xa7ar a piorar com um intervalo de tratamento maior, seu m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 diminuir o intervalo adequadamente. Com base na resposta ao tratamento, o m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 determinar o esquema para exames de acompanhamento e tratamentos.
Voc\xc3\xaa ser\xc3\xa1 tratado com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) uma vez por m\xc3\xaas (a cada 4 semanas) para as primeiras cinco doses consecutivas, seguido por uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o a cada 2 meses (8 semanas). A menos que voc\xc3\xaa tenha quaisquer problemas ou seja orientado de maneira diferente pelo seu m\xc3\xa9dico, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 necess\xc3\xa1ria a consulta entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es. Com base no estado do seu olho, o seu m\xc3\xa9dico decidir\xc3\xa1 se o intervalo de tratamento entre inje\xc3\xa7\xc3\xb5es ser\xc3\xa1 mantido a cada 2 meses (8 semanas) ou ajustado. Seu m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 determinar o esquema de exames de acompanhamento e pode decidir interromper o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) caso seja determinado que voc\xc3\xaa n\xc3\xa3o est\xc3\xa1 se beneficiando do tratamento continuado.
Voc\xc3\xaa ser\xc3\xa1 tratado com uma \xc3\xbanica inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte). Voc\xc3\xaa receber\xc3\xa1 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais somente se seus exames m\xc3\xa9dicos revelarem que sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o melhorou. O intervalo entre as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o deve ser menor do que um m\xc3\xaas. Caso sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o desapare\xc3\xa7a e depois retorne, seu m\xc3\xa9dico pode reiniciar o tratamento. O m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 decidir sobre o esquema de exames de acompanhamento.
A dose recomendada de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) para rec\xc3\xa9m-nascidos prematuros \xc3\xa9 uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea \xc3\xbanica de 0,4 mg de aflibercepte (equivalente a 0,01 mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel). O tratamento da ROP \xc3\xa9 iniciado com uma \xc3\xbanica inje\xc3\xa7\xc3\xa3o por olho, podendo ser administrada bilateralmente no mesmo dia. No total, podem ser administradas at\xc3\xa9 2 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es por olho dentro de 6 meses ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento se houver sinais de atividade da doen\xc3\xa7a. O intervalo de tratamento entre as 2 doses injetadas no mesmo olho deve ser de pelo menos 4 semanas.
Consulte seu m\xc3\xa9dico antes de interromper o tratamento e caso tenha qualquer d\xc3\xbavida adicional no uso deste medicamento.
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento.
N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg deve ser usado por inje\xc3\xa7\xc3\xa3o no olho (intrav\xc3\xadtrea).
O produto s\xc3\xb3 deve ser administrado por um m\xc3\xa9dico com experi\xc3\xaancia em inje\xc3\xa7\xc3\xb5es oculares. Em pacientes adultos, a dose recomendada de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 de 8 mg de aflibercepte (equivalentes a 70 microlitros da solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel).
Voc\xc3\xaa receber\xc3\xa1 o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg uma vez por m\xc3\xaas (a cada 4 semanas) durante os primeiros 3 meses (12 semanas). O seu m\xc3\xa9dico, ent\xc3\xa3o, poder\xc3\xa1 alterar os intervalos das inje\xc3\xa7\xc3\xb5es para at\xc3\xa9 20 semanas, com base na sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o. N\xc3\xa3o foi estudado o uso de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg com intervalos de tratamento de 1 m\xc3\xaas (4 semanas) por mais de 3 doses consecutivas.
O seu m\xc3\xa9dico decidir\xc3\xa1 sobre a frequ\xc3\xaancia dos exames com base na sua condi\xc3\xa7\xc3\xa3o.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg ser\xc3\xa1 injetado em condi\xc3\xa7\xc3\xb5es limpas e est\xc3\xa9reis. Antes da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o, o m\xc3\xa9dico usar\xc3\xa1 um col\xc3\xadrio desinfetante para limpar seus olhos cuidadosamente, para prevenir infec\xc3\xa7\xc3\xb5es. O m\xc3\xa9dico tamb\xc3\xa9m aplicar\xc3\xa1 em voc\xc3\xaa um anest\xc3\xa9sico local para reduzir ou prevenir qualquer dor que voc\xc3\xaa possa sentir com a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o.
Interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg: Fale com o seu m\xc3\xa9dico antes de interromper o tratamento. Se ainda tiver d\xc3\xbavidas sobre a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o deste produto, pergunte ao seu m\xc3\xa9dico.
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento.
N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\x0cdinamic-html\xc5\x01Voc\xc3\xaa deve marcar uma nova consulta para exame e inje\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\nEm caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico, ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
\r\n\x0cdinamic-html\x804Inje\xc3\xa7\xc3\xb5es no olho, incluindo inje\xc3\xa7\xc3\xb5es com Eylia\xc2\xae (aflibercepte), foram associadas a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o ou inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o dentro do olho (endoftalmite). Essa infec\xc3\xa7\xc3\xa3o ou inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o pode estar associada a dor ocular ou aumento do desconforto, piora da vermelhid\xc3\xa3o ocular, vis\xc3\xa3o turva ou diminu\xc3\xadda e aumento da sensibilidade \xc3\xa0 luz. Entre em contato com seu m\xc3\xa9dico imediatamente se voc\xc3\xaa apresentar qualquer um desses sinais ou sintomas, porque \xc3\xa9 importante que os sintomas sejam diagnosticados e tratados logo que poss\xc3\xadvel.
H\xc3\xa1 um risco te\xc3\xb3rico de ocorr\xc3\xaancia de eventos tromboemb\xc3\xb3licos arteriais com a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de subst\xc3\xa2ncias semelhantes \xc3\xa0quela presente em Eylia\xc2\xae (aflibercepte). Fale com seu m\xc3\xa9dico para obter mais informa\xc3\xa7\xc3\xb5es.
Existem dados limitados sobre a seguran\xc3\xa7a em pacientes em tratamento de OVCR, ORVR, EMD e NVC mi\xc3\xb3pica que tiveram derrame cerebral ou um pequeno derrame cerebral (ataque isqu\xc3\xaamico transit\xc3\xb3rio), ou ataque card\xc3\xadaco dentro dos \xc3\xbaltimos seis meses. Se alguma destas situa\xc3\xa7\xc3\xb5es se aplicar a voc\xc3\xaa, Eylia\xc2\xae (aflibercepte) dever\xc3\xa1 ser administrado com cautela.
Caso alguma das condi\xc3\xa7\xc3\xb5es acima seja aplic\xc3\xa1vel a voc\xc3\xaa, o seu m\xc3\xa9dico deve avaliar as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es dispon\xc3\xadveis para estes casos.
Nenhum estudo espec\xc3\xadfico em pacientes com problemas no f\xc3\xadgado e/ou rins foi conduzido com Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Dados dispon\xc3\xadveis n\xc3\xa3o sugerem necessidade de um ajuste da dose com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) nesses pacientes.
A seguran\xc3\xa7a e efic\xc3\xa1cia de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) em crian\xc3\xa7as e adolescentes menores de 18 anos de idade para outras indica\xc3\xa7\xc3\xb5es que n\xc3\xa3o a retinopatia da prematuridade n\xc3\xa3o foi estudada.
N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 experimentos sobre a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) em mulheres gr\xc3\xa1vidas. Portanto, Eylia\xc2\xae (aflibercepte) n\xc3\xa3o deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que os benef\xc3\xadcios potenciais superem o risco potencial ao feto.
Se voc\xc3\xaa estiver gr\xc3\xa1vida ou planeja engravidar, fale com seu m\xc3\xa9dico antes do tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte). Mulheres em idade f\xc3\xa9rtil devem utilizar m\xc3\xa9todos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por, pelo menos, 3 meses (exclusivo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 40 mg/mL) ou 4 meses (exclusivo solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 114,3 mg/mL) ap\xc3\xb3s a \xc3\xbaltima inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea de Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado durante a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o uma vez que n\xc3\xa3o se sabe se o aflibercepte passa para o leite materno.
Pergunte ao seu m\xc3\xa9dico antes de iniciar o tratamento com Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Deve ser tomada uma decis\xc3\xa3o sobre interromper a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o ou n\xc3\xa3o utilizar o tratamento com Eylia\xc2\xae.
Categoria C (N\xc3\xa3o foram realizados estudos em animais e nem em mulheres gr\xc3\xa1vidas; ou ent\xc3\xa3o, os estudos em animais revelaram risco, mas n\xc3\xa3o existem estudos dispon\xc3\xadveis realizados em mulheres gr\xc3\xa1vidas) \xe2\x80\x93 Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica ou do cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
Pode haver dist\xc3\xbarbios visuais tempor\xc3\xa1rios ap\xc3\xb3s a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte). N\xc3\xa3o se deve dirigir ou operar m\xc3\xa1quinas at\xc3\xa9 que a vis\xc3\xa3o tenha sido suficientemente recuperada.
\x0cdinamic-html\xd7ZComo todos os medicamentos, Eylia\xc2\xae (aflibercepte) pode causar efeitos adversos, embora nem todas as pessoas sejam afetadas.
Possivelmente, podem ocorrer rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas (hipersensibilidade). Estas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es podem ser graves, seu m\xc3\xa9dico deve ser contatado imediatamente.
Quando voc\xc3\xaa estiver sendo tratado com Eylia\xc2\xae (aflibercepte), podem ocorrer alguns efeitos adversos que afetam os olhos, devido ao procedimento de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o. Alguns destes podem ser graves e incluem cegueira, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o ou inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o grave dentro do olho (endoftalmite), descolamento, rasgo ou sangramento da camada sens\xc3\xadvel \xc3\xa0 luz na parte posterior do olho (rasgo ou descolamento da retina), opacifica\xc3\xa7\xc3\xa3o lenticular (catarata), sangramento no olho (hemorragia v\xc3\xadtrea), descolamento do v\xc3\xadtreo (subst\xc3\xa2ncia gelatinosa no interior do olho anterior \xc3\xa0 retina) e aumento da press\xc3\xa3o dentro do olho (aumento da press\xc3\xa3o intraocular). Estes efeitos adversos graves que afetam os olhos ocorreram em menos que 1 em 1900 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) nos estudos cl\xc3\xadnicos.
Caso voc\xc3\xaa tenha diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o repentina na vis\xc3\xa3o, ou aumento na dor e vermelhid\xc3\xa3o no seu olho ap\xc3\xb3s a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o, informe seu m\xc3\xa9dico imediatamente.
Segue abaixo uma lista dos efeitos adversos relatados possivelmente relacionados ao procedimento de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ou ao medicamento. N\xc3\xa3o fique alarmado, pode ser que voc\xc3\xaa n\xc3\xa3o tenha nenhum destes efeitos. Sempre discuta qualquer suspeita de efeitos adversos com o seu m\xc3\xa9dico.
*Condi\xc3\xa7\xc3\xb5es conhecidas por estarem associadas com a DMRI \xc3\xbamida; observadas somente em pacientes com DMRI \xc3\xbamida.
Nos estudos cl\xc3\xadnicos, houve aumento na incid\xc3\xaancia de sangramento dos pequenos vasos sangu\xc3\xadneos na camada mais externa do olho (hemorragia subconjuntival) nos pacientes com DMRI \xc3\xbamida que estavam utilizando medicamentos para afinar o sangue. Este aumento na incid\xc3\xaancia foi compar\xc3\xa1vel entre os pacientes recebendo ranibizumabe e Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Depois de receber uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte no olho, o seguinte efeito colateral foi reportado ap\xc3\xb3s a aprova\xc3\xa7\xc3\xa3o do produto.
O uso de inibidores de VEGF sist\xc3\xaamicos, subst\xc3\xa2ncias similares \xc3\xa0s contidas em Eylia\xc2\xae (aflibercepte), est\xc3\xa1 potencialmente relacionado ao risco de eventos tromboemb\xc3\xb3licos arteriais (de co\xc3\xa1gulos sangu\xc3\xadneos bloqueando vasos sangu\xc3\xadneos), que podem causar ataque card\xc3\xadaco ou derrame cerebral. H\xc3\xa1 um risco te\xc3\xb3rico de tais eventos ao realizar inje\xc3\xa7\xc3\xb5es de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) dentro do olho.
Tal como acontece com todas as prote\xc3\xadnas terap\xc3\xaauticas, h\xc3\xa1 uma possibilidade de uma rea\xc3\xa7\xc3\xa3o imunol\xc3\xb3gica (forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpos) com Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Se algum dos efeitos adversos se agravar ou se voc\xc3\xaa detectar quaisquer efeitos adversos n\xc3\xa3o mencionados nesta bula, por favor informe o seu m\xc3\xa9dico.
Os efeitos adversos relatados em mais de um rec\xc3\xa9m-nascido tratado com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) foram deslocamento da camada na parte de tr\xc3\xa1s do olho (deslocamento de retina), olho vermelho causado por sangramento de pequenos vasos sangu\xc3\xadneos nas camadas externas do olho (hemorragia conjuntival), sangramento no local da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o (hemorragia no local da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o), aumento da press\xc3\xa3o ocular e incha\xc3\xa7o da p\xc3\xa1lpebra (edema da p\xc3\xa1lpebra). Os efeitos adversos que foram observados com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) em adultos, conforme listados acima, tamb\xc3\xa9m podem ocorrer em rec\xc3\xa9m-nascidos prematuros. Se o rec\xc3\xa9m-nascido apresentar quaisquer efeitos secund\xc3\xa1rios, fale com o m\xc3\xa9dico. Isso inclui quaisquer poss\xc3\xadveis efeitos colaterais n\xc3\xa3o listados nessa bula.
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento que possui nova indica\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica no pa\xc3\xads e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico.
Como todos os medicamentos, Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg pode causar efeitos adversos, embora nem todas as pessoas sejam afetadas.
Quando voc\xc3\xaa estiver sendo tratado com Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg, podem ocorrer alguns efeitos adversos, devido ao procedimento de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o. Alguns destes podem ser graves e incluem certas formas de turva\xc3\xa7\xc3\xa3o do cristalino (catarata), aumento da press\xc3\xa3o dentro do olho (aumento da press\xc3\xa3o intraocular) e diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da nitidez da vis\xc3\xa3o (rasgo na retina). Nos estudos cl\xc3\xadnicos, esses efeitos colaterais graves ocorreram em menos de 1 em 1.600 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es.
A seguir, \xc3\xa9 apresentada uma lista dos efeitos adversos relatados como possivelmente relacionados ao procedimento da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ou ao medicamento. N\xc3\xa3o se assuste, pois voc\xc3\xaa pode n\xc3\xa3o sentir nada disso. Sempre converse com seu m\xc3\xa9dico sobre qualquer suspeita de efeitos adversos.
**Foram relatadas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas como erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea, coceira (prurido) e urtic\xc3\xa1ria.
O uso sist\xc3\xaamico de inibidores de VEGF, subst\xc3\xa2ncias semelhantes \xc3\xa0s contidas em Eylia\xc2\xae (aflibercepte), pode estar relacionado ao risco de co\xc3\xa1gulos que bloqueiam os vasos sangu\xc3\xadneos (tromboembolia arterial) que podem levar a ataque card\xc3\xadaco ou acidente vascular cerebral. Existe um risco te\xc3\xb3rico de tais eventos ap\xc3\xb3s a inje\xc3\xa7\xc3\xa3o de Eylia\xc2\xae (aflibercepte) no olho.
Como acontece com todas as prote\xc3\xadnas terap\xc3\xaauticas, existe a possibilidade de uma rea\xc3\xa7\xc3\xa3o imunol\xc3\xb3gica (forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de anticorpos) com Eylia\xc2\xae (aflibercepte).
Se voc\xc3\xaa tiver quaisquer efeitos colaterais, fale com seu m\xc3\xa9dico. Isso inclui poss\xc3\xadveis efeitos colaterais n\xc3\xa3o listados nessa bula.
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento que possui nova concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o no pa\xc3\xads e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico.
\x0cdinamic-html\x87\x07Eylia\xc2\xae (aflibercepte) apresenta-se em forma de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel em frascos-ampola.
Cada frasco-ampola cont\xc3\xa9m um volume nominal de enchimento de 0,278 mL, acompanhado de uma agulha com filtro 18G.
Cada mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea cont\xc3\xa9m 40 mg de aflibercepte.
Via intrav\xc3\xadtrea.
Uso adulto e pedi\xc3\xa1trico.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) 8 mg (114,3 mg/mL) apresenta-se em forma de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel intrav\xc3\xadtrea em frascos-ampola.
Cada frasco-ampola cont\xc3\xa9m um volume nominal enchimento de 263\xc2\xb5L, acompanhado de uma agulha com filtro 18G.
Cada mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea cont\xc3\xa9m 114,3 mg de aflibercepte.
Via intrav\xc3\xadtrea.
Uso adulto.
\x0cdinamic-html\xf0\x07Cada frasco-ampola fornecem quantidade suficiente para uma dose \xc3\xbanica de 0,050 mL contendo 2 mg de aflibercepte para pacientes adultos ou apenas uma \xc3\xbanica dose de 0,01 mL contendo 0,4 mg de aflibercepte para rec\xc3\xa9m-nascidos prematuros com desenvolvimento da retinopatia da prematuridade.
Excipientes: polissorbato 20, fosfato de s\xc3\xb3dio monob\xc3\xa1sico monoidratado, fosfato de s\xc3\xb3dio dib\xc3\xa1sico heptaidratado, cloreto de s\xc3\xb3dio, sacarose e \xc3\xa1gua para injet\xc3\xa1veis.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) cont\xc3\xa9m menos de 1 mmol de s\xc3\xb3dio (23 mg) por dose, ou seja, basicamente \xe2\x80\x9cisento de s\xc3\xb3dio\xe2\x80\x9d.
Cada frasco-ampola fornece quantidade suficiente para uma dose \xc3\xbanica de 70\xc2\xb5L contendo 8mg de aflibercepte para uso adulto.
Excipientes: polissorbato 20, cloridrato de histidina monoidratado, histidina, cloridrato de arginina, sacarose e \xc3\xa1gua para injet\xc3\xa1veis.
\x0cdinamic-html\x80\x04Superdose com volume de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o maior pode aumentar a press\xc3\xa3o de dentro do olho.
\r\n\r\nPortanto, em caso de superdose, a press\xc3\xa3o de dentro do olho deve ser monitorada e caso o m\xc3\xa9dico respons\xc3\xa1vel julgue necess\xc3\xa1rio, deve-se iniciar tratamento adequado.
\r\n\r\nEm caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0cdinamic-html\xf7\x04Informe seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando ou recentemente tomou qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem receita ou prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.
Exclusivo Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 40 mg/mL: Informe ao m\xc3\xa9dico do seu beb\xc3\xaa se ele estiver recebendo ou tiver recebido outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita m\xc3\xa9dica.
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.
\x0cdinamic-html\x8f\x8b\x06A efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com c\xc3\xa2ncer colorretal metast\xc3\xa1tico que haviam sido tratados previamente a base de oxaliplatina com ou sem bevacizumabe pr\xc3\xa9vio. Um total de 1226 pacientes foram randomizados (1:1) para receber Aflibercepte (N=612; 4 mg/kg como uma infus\xc3\xa3o IV de 1 hora no dia 1) ou placebo (N=614) em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com 5-fluoruracila mais irinotecano [FOLFIRI: infus\xc3\xa3o IV de 180 mg/m\xc2\xb2 de irinotecano por 90 minutos e infus\xc3\xa3o IV de 400 mg/m\xc2\xb2 de leucovorina (\xc3\xa1cido fol\xc3\xadnico) (dl rac\xc3\xaamico) por 2 horas ao mesmo tempo no dia 1 usando linha Y, seguido por bolus IV de 400 mg/m\xc2\xb2 de 5-FU, seguido por infus\xc3\xa3o IV cont\xc3\xadnua 2400 mg/m\xc2\xb2 de 5-FU por 46 horas].Os ciclos de tratamento em ambos os bra\xc3\xa7os do estudo foram repetidos a cada 2 semanas. Os pacientes foram tratados at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a ou toxicidade inaceit\xc3\xa1vel. O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi a sobrevida global. A atribui\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento foi estratificada pelo status do desempenho ECOG (0 versus 1 versus 2) e de acordo com a terapia pr\xc3\xa9via com bevacizumabe (sim ou n\xc3\xa3o).
\r\n\r\nOs dados demogr\xc3\xa1ficos foram equilibrados entre os dois bra\xc3\xa7os de tratamento (idade, ra\xc3\xa7a, status do desempenho ECOG e utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de bevacizumabe previamente. Dos 1226 pacientes randomizados no estudo, a idade mediana foi de 61 anos, 58,6% eram do sexo masculino e 97,8% tinham um n\xc3\xadvel basal de \xc3\xadndice ECOG SP (status performance) de 0 ou 1. Entre estes 1226 pacientes randomizados, 89,4% e 90,2% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente, receberam quimioterapia combinada pr\xc3\xa9via baseada em oxaliplatina em conjuntos avan\xc3\xa7ados/metast\xc3\xa1ticos. Aproximadamente 10% dos pacientes (10,4% e 9,8% dos pacientes tratados com regimes placebo/FOLFIRI e Aflibercepte/FOLFIRI respectivamente) receberam quimioterapia adjuvante pr\xc3\xa9via baseada em oxaliplatina e progredido em ou dentro de 6 meses da conclus\xc3\xa3o da quimioterapia adjuvante.
\r\n\r\nRegimes baseados em oxaliplatina foram administrados em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com bevacizumabe em 373 pacientes (30,4%).
\r\n\r\nResultados de efic\xc3\xa1cia global para regime Aflibercepte/FOLFIRI versus regimes placebo/FOLFIRI est\xc3\xa3o resumidos na tabela 1.
\r\n\r\nTabela 1 \xe2\x80\x93 Desfechos prim\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1ciaa \xe2\x80\x93 popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT (Inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de Tratar)
\r\n\r\n| \xc2\xa0 | \r\n\t\t\tPlacebo/FOLFIRI \r\n\t\t\t(N=614) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Aflibercepte/FOLFIRI | \r\n\t\t
| Sobrevida global | \r\n\t\t||
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero de \xc3\xb3bitos, n (%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t460 (74,9%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 403 (65,8%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Mediana de Sobrevida Global (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t12,06 (11,07 a 13,08) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,50 (12,52 a 14,95) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0, 817 (0,714 a 0,935) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Valor de p (teste de Log-Rank) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,0032 | \r\n\t\t|
| Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) b | \r\n\t\t||
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero de eventos, n (%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t454 (73,9%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 393 (64,2%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Mediana de SLP (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t4,67 (4,21 a 5,36) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,90 (6,51 a 7,20) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,758 (0,661 a 0,869) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Valor de p (teste Log-Rank) b \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,00007 | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Taxa de resposta global (RC+RP) (95% IC) (%)c \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t11,1 (8,5 a 13,8) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 19,8 (16,4 a 23,2) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Valor de p (teste Cochran-Mantel-Haenszel) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,0001 | \r\n\t\t|
a Estratificado no status de desempenho ECOG (0 vs 1 vs 2) e bevacizumabe pr\xc3\xa9vio (sim vs n\xc3\xa3o).
\r\nb SLP (com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do tumor por CRI \xe2\x80\x93 Comit\xc3\xaa de Revis\xc3\xa3o Independente) limiar de signific\xc3\xa2ncia \xc3\xa9 definido como 0,0001.
\r\nc Taxa de resposta global objetiva por CRI \xe2\x80\x93 Comit\xc3\xaa de Revis\xc3\xa3o Independente.
Foram realizadas an\xc3\xa1lises da sobrevida global (SG) e da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) pelos fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\nUm efeito de tratamento consistente para SG foi observado em favor de pacientes tratados com regime Aflibercepte/FOLFIRI para pacientes tratados com o uso pr\xc3\xa9vio de bevacizumabe bem como em pacientes sem uso pr\xc3\xa9vio de bevacizumabe. Os resultados para exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o pr\xc3\xa9via ao bevacizumabe est\xc3\xa3o resumidos na Tabela 2.
\r\n\r\nTabela 2 \xe2\x80\x93 SG e SLP para exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o pr\xc3\xa9via ao bevacizumabea \xe2\x80\x93 popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT
\r\n\r\n| \xc2\xa0 | \r\n\t\t\tPlacebo/FOLFIRI (N=614) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Aflibercepte/FOLFIRI (N=612) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| Sobrevida global | \r\n\t\t||
| \r\n\t\t\t Pacientes com tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe (n (%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t187 (30,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 186 (30,4%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t SG mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t11,7 (9,96 a 13,77) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 12,5 (10,78 a 15,47) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,862 (0,676 a 1,100) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Pacientes sem tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe (n (%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t427 (69,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 426 (69,6%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t SG mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t12,4 (11,17 a 13,54) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,9 (12,72 a 15,64) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,788 (0,671 a 0,925) | \r\n\t\t|
| Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o | \r\n\t\t||
| \r\n\t\t\t Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o Pacientes com tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe (n (%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t187 (30,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 186 (30,4%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t SLP mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t3,9 (3,02 a 4,30) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,7 (5,75 a 8,21) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,661 (0,512 a 0,852) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Pacientes sem tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe (n (%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t427 (69,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 426 (69,6%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t SLP mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t5,4 (4,53 a 5,68) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,9 (6,37 a 7,20) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,797 (0,679 a 0,936) | \r\n\t\t|
a Como determinado por IVRS (sistema eletr\xc3\xb4nico de randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pacientes aos bra\xc3\xa7os de tratamento).
\r\n\r\nA an\xc3\xa1lise para SG e SLP por ECOG SP tamb\xc3\xa9m foi realizada. A raz\xc3\xa3o de risco (95% IC) da sobrevida global foi de 0,77 (0,64 a 0,93) para status de performance ECOG 0 e 0,87 (0,71 a 1,06) para status de performance 1. A raz\xc3\xa3o de risco (95% IC) da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o foi de 0,76 (0,63 a 0,91) para status de performance ECOG 0 e 0,75 (0,61 para 0,92) para status de performance ECOG 1.
\r\n\r\nEst\xc3\xa3o resumidas na Tabela 3 as an\xc3\xa1lises post-hoc excluindo pacientes que progrediram durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante por pacientes com ou sem tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe.
\r\n\r\nTabela 3 \xe2\x80\x93 An\xc3\xa1lises Post-hoc excluindo pacientes adjuvantesa,b
\r\n\r\n| \xc2\xa0 | \r\n\t\t\tPlacebo/FOLFIRI (N=550) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Aflibercepte/FOLFIRI (N=552) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Pacientes com tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe excluindo apenas adjuvante ((n%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t179 (32,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 177 (32,1%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Sobrevida global mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t11,7 (9,66 a 13,27) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,8 (11,01 a 15,87) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 0,812 (0,634 a 1,042) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t SLP mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t3,9 (3,02 a 4,30) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,7 (5,72 a 8,21) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,645 (0,498 a 0,835) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Pacientes sem tratamento pr\xc3\xa9vio com bevacizumabe excluindo apenas adjuvante ((n%)) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t371 (67,5%) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 375 (67,9%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Sobrevida global mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t12,4 (11,17 a 13,54) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,7 (12,71 a 16,03) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t0,766 (0,645 a 0,908) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t SLP mediana (95% IC) (meses) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t5,3 (4,50 a 5,55) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 6,9 (6,24 a 7,20) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Raz\xc3\xa3o de Risco (95% IC) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 0,777 (0,655 a 0,921) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|
a Como determinado por IVRS (sistema eletr\xc3\xb4nico de randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pacientes aos bra\xc3\xa7os de tratamento).
\r\nb Sobrevida global na popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT excluindo pacientes com progress\xc3\xa3o durante ou dentro dos 6 meses de terapia adjuvante que demonstraram um RR (95% IC) de 0,78 (0,68 a 0,90) [SG mediana (95% IC) com placebo/FOLFIRI 11,9 meses (10,88 a 13,01) e com Aflibercepte/FOLFIRI 13,8 meses (12,68 a 15,44) ].
An\xc3\xa1lises de subgrupos para sobrevida global e sobrevida de progress\xc3\xa3o livre de acordo com a idade (< 65 anos; \xe2\x89\xa5 65 anos), g\xc3\xaanero, uso pr\xc3\xa9vio de bevacizumabe, \xc3\xadndice ECOG SP 0 e 1, presen\xc3\xa7a somente de met\xc3\xa1stase hep\xc3\xa1tica, hist\xc3\xb3rico de hipertens\xc3\xa3o pr\xc3\xa9via e n\xc3\xbamero de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os envolvidos mostraram um efeito de tratamento que favorece o regime Aflibercepte/FOLFIRI sobre o regime placebo/FOLFIRI.
\r\n\r\nNas an\xc3\xa1lises de subgrupo de sobrevida global, foi observado um benef\xc3\xadcio consistente com a popula\xc3\xa7\xc3\xa3o global em pacientes < 65 anos e \xe2\x89\xa5 65 anos que receberam o regime Aflibercepte/FOLFIRI.
\r\n\r\nEm uma an\xc3\xa1lise retrospectiva do estudo VELOUR baseada na muta\xc3\xa7\xc3\xa3o do gene RAS, em 482 dos 1226 pacientes (aproximadamente 39%; n = 240 aflibercepte; 242 placebo), n\xc3\xa3o houve evid\xc3\xaancia de heterogeneidade no efeito do tratamento (teste de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o-significante).
\r\n\r\nO RR (95% IC) da sobrevida global (SG) foi de 0,696 (0,501 \xe2\x80\x93 0,967) com a mediana de SG de 16 meses (95% CI: 12,7 \xe2\x80\x93 22,8) para pacientes com tumor RAS tipo selvagem tratados com aflibercepte e 11,7 meses (10,1 \xe2\x80\x93 15,9) para os pacientes tratados com placebo.
\r\n\r\nO RR (95%) da SG foi 0,926 (0,698 \xe2\x80\x93 1,23) com mediana de SG de 12,6 meses (95% IC: 10,7 \xe2\x80\x93 14,5) para pacientes com tumor RAS mutante tratados com aflibercepte e 11,2 meses (9,9 \xe2\x80\x93 13,8) para pacientes tratados com placebo.
\r\n\r\nRefer\xc3\xaancias bibliogr\xc3\xa1ficas:
\r\n\r\nRougier P, Riess H, Manges R, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. European Journal of Cancer (2013) 49, 2633\xe2\x80\x93 2642.
\r\nCutsem EV, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506.
\r\nRamlau R, Gorbunova V, Ciuleanu TE, et al. Aflibercept and Docetaxel Versus Docetaxel Alone After Platinum Failure in Patients With Advanced or Metastatic Non\xe2\x80\x93Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Controlled Phase III Trial. J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7.
\r\nAllegra CJ, Rumble RB, Schilsky RL. Extended RAS Gene Mutation Testing in Metastatic Colorectal Carcinoma to Predict Response to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015 Summary. J Oncol Pract. 2016;12(2):180-1.
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multic\xc3\xaantricos, duplo-cegos, ativamente controlados em pacientes com DMRI \xc3\xbamida (VIEW 1 e VIEW 2). Um total de 2412 pacientes tratados e avaliados quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia (1817 com Aflibercepte). As idades dos pacientes variaram de 49 a 99 anos, com m\xc3\xa9dia de 76 anos. Nestes estudos cl\xc3\xadnicos, aproximadamente 89% (1616 / 1817) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou\xc2\xa0mais, e aproximadamente 63% (1139/1817) tinham 75 anos ou mais.
\r\n\r\nNo segundo ano dos estudos, os pacientes continuaram a receber a dose para a qual foram inicialmente randomizados, contudo em uma frequ\xc3\xaancia modificada, indicada atrav\xc3\xa9s da avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o dos resultados visuais e anat\xc3\xb4micos, com intervalo m\xc3\xa1ximo de dose de 12 semanas, definida no protocolo.
\r\n\r\nEm ambos os estudos, o desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1ria foi a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes estabelecida no protocolo que mantiveram a vis\xc3\xa3o, definido como perda menor que 15 letras de acuidade visual na semana 52, desde o per\xc3\xadodo basal.
\r\n\r\nNo estudo VIEW1, na semana 52, 95,1% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte, mantiveram a vis\xc3\xa3o, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. No estudo VIEW2, na semana 52, 95,6% dos pacientes do grupo de tratamento de 2Q8 de Aflibercepte mantiveram a vis\xc3\xa3o, comparado a 94,4% dos pacientes no grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe. Em ambos os estudos Aflibercepte demonstrou ser n\xc3\xa3o inferior e clinicamente equivalente ao grupo de 0,5Q4 de ranibizumabe.
\r\n\r\nResultados detalhados das an\xc3\xa1lises combinadas de ambos os estudos s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 1 e no Gr\xc3\xa1fico 1 a seguir.
\r\n\r\nTabela 1: Resultados de efic\xc3\xa1cia na Semana 52 (an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria) e Semana 96; dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2B)
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de Efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t2Q8 de AflibercepteE) \r\n\t\t\t(Aflibercepte 2 mg a cada 8 semanas ap\xc3\xb3s 3 doses iniciais mensais) \r\n\t\t\t(N=607) | \r\n\t\t\t0,5Q4 de ranibizumabe \r\n\t\t\t(ranibizumabe 0,5 mg a cada 4 semanas) \r\n\t\t\t(N= 595) | \r\n\t\t||
| Semana 52 | \r\n\t\t\tSemana 96 | \r\n\t\t\tSemana 52 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Semana 96 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero m\xc3\xa9dio de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es desde o per\xc3\xadodo basal \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t7,6 | \r\n\t\t\t11,2 | \r\n\t\t\t12,3 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 16,5 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero m\xc3\xa9dio de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es da semana 52 a 96 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t4,2 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 4,7 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que perdeu menos que 15 letras\xc2\xa0a partir do per\xc3\xadodo basal (PPS A) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t95,33% B)\n | \r\n\t\t\t92,42% | \r\n\t\t\t94,42%B)\n | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 91,60% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7aC) | \r\n\t\t\t0,9% \r\n\t\t\t(-1,7; 3,5)F)\n | \r\n\t\t\t0,8% (-2,3; 3,8)F)\n | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dia da BCVA em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal conforme medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRSA) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t8,40 | \r\n\t\t\t7,62 | \r\n\t\t\t8,74 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 7,89 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia de altera\xc3\xa7\xc3\xa3o de LSA) (letras ETDRS)C) | \r\n\t\t\t0,32 \r\n\t\t\t(-1,87; 1,23) | \r\n\t\t\t-0,25 \r\n\t\t\t(-1,98; 1,49) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t N\xc3\xbamero de pacientes que ganharam pelo menos 15 letras a partir do per\xc3\xadodo basal \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t30,97% | \r\n\t\t\t33,44% | \r\n\t\t\t32,44% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 31,60% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7aC) | \r\n\t\t\t-1,5% \r\n\t\t\t(-6,8; 3,8) | \r\n\t\t\t1,8% \r\n\t\t\t(-3,5; 7,1) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
A) BCVA : Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica) LS: Least square quer dizer m\xc3\xa9dias dos quadrados m\xc3\xadnimos derivados de ANCOVA. PPS: Per Protocol Set (Conjunto por Protocolo).
\r\nB) FAS: Full analysis set (Conjunto Completo para an\xc3\xa1lise), LOCF = Last Observation Carried Forward \xe2\x80\x93 (Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente) para todas as an\xc3\xa1lises exceto propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que mantiveram a acuidade visual na semana 52 que \xc3\xa9 o conjunto por protocolo (PPS).
\r\nC) A diferen\xc3\xa7a \xc3\xa9 o valor do grupo de Aflibercepte menos o valor do grupo de ranibizumabe. O valor positivo favorece Aflibercepte.
\r\nD) Intervalo de Confian\xc3\xa7a (IC) calculado pela aproxima\xc3\xa7\xc3\xa3o normal.
\r\nE) Ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento com tr\xc3\xaas doses mensais.
\r\nF) Um intervalo de confian\xc3\xa7a situado totalmente acima de -10% indica a n\xc3\xa3o inferioridade de Aflibercepte em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao ranibizumabe
Gr\xc3\xa1fico 1: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na acuidade visual a partir dos valores basais at\xc3\xa9 a Semana 96, dados combinados dos estudos VIEW1 e VIEW2
\r\n\r\n
Em uma an\xc3\xa1lise combinada de dados dos estudos VIEW1 e VIEW2, Aflibercepte demonstrou altera\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente significativas a partir do per\xc3\xadodo basal no desfecho de efic\xc3\xa1cia secund\xc3\xa1ria pr\xc3\xa9-especificado no question\xc3\xa1rio do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25), sem diferen\xc3\xa7as clinicamente significativas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao ranibizumabe. A magnitude destas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es foi similar \xc3\xa0quelas vistas nos estudos publicados, que corresponderam ao ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity).
\r\n\r\nNo segundo ano dos estudos, a efic\xc3\xa1cia foi em geral mantida at\xc3\xa9 a \xc3\xbaltima avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o na semana 96, e em 2-4% dos pacientes foi necess\xc3\xa1rio aplicar todas as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensalmente, e um ter\xc3\xa7o dos pacientes precisou de pelo menos uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o com intervalo de tratamento de somente um m\xc3\xaas.
\r\n\r\nDiminui\xc3\xa7\xc3\xb5es na \xc3\xa1rea m\xc3\xa9dia de neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o coroidal (NVC) foram evidentes em todos os grupos de dose em ambos os estudos.
\r\n\r\nOs resultados de efic\xc3\xa1cia em todos os subgrupos avali\xc3\xa1veis (por exemplo: idade, sexo, ra\xc3\xa7a, acuidade visual basal, tipo de les\xc3\xa3o, tamanho da les\xc3\xa3o), em cada estudo e na an\xc3\xa1lise combinada, foram consistentes com os resultados nas popula\xc3\xa7\xc3\xb5es gerais.
\r\n\r\nALTAIR \xc3\xa9 um estudo multic\xc3\xaantrico, randomizado, aberto com 247 pacientes japoneses sem tratamento pr\xc3\xa9vio para DMRI do tipo neovascular ou \xc3\xbamida, desenhado para avaliar a efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a de Aflibercepte seguindo dois intervalos de ajustes diferentes (2 semanas e 4 semanas) do regime de dose de tratar e estender.
\r\n\r\nTodos os pacientes receberam doses mensais de 2 mg de Aflibercepte por 3 meses, seguido de uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s mais 2 meses de intervalo. Na semana 16, os pacientes foram randomizados 1:1 em dois grupos de tratamento: 1) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 2 semanas de ajuste e 2) Regime de tratar e estender de Aflibercepte com 4 semanas de ajuste. A extens\xc3\xa3o ou diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o do intervalo de tratamento foi decidida baseada no crit\xc3\xa9rio visual e/ou anat\xc3\xb4mico definido em protocolo com intervalo m\xc3\xa1ximo de 16 semanas para ambos os grupos.
\r\n\r\nO desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi uma mudan\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity) a partir do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 52. O desfecho secund\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que n\xc3\xa3o perderam \xe2\x89\xa5 15 letras e a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganharam no m\xc3\xadnimo 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA - Best Corrected Visual Acuity) a partir do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 52.
\r\n\r\nNa semana 52, pacientes do bra\xc3\xa7o regime tratar e estender com ajuste de 2 semanas ganharam uma m\xc3\xa9dia de 9,0 letras desde o per\xc3\xadodo basal em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 8,4 letras para aqueles do grupo de 4 semanas de ajuste [diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia de LS em letras (95% IC): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que n\xc3\xa3o perderam \xe2\x89\xa5 15 letras nos dois bra\xc3\xa7os de tratamento foi semelhante (96,7% no grupo de ajuste de 2 semanas e 95,9% no grupo de ajuste de 4 semanas). A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganharam \xe2\x89\xa5 15 letras na semana 52 foi 32,5% no grupo de ajuste de 2 semanas e 30,9% no grupo de ajuste de 4 semanas. A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que estenderam o intervalo de tratamento para 12 semanas ou mais foi 42,3% no grupo de ajuste de 2 semanas e 49,6% no grupo de ajuste de 4 semanas. Al\xc3\xa9m disso, no grupo de ajuste de 4 semanas 40,7% dos pacientes foram estendidos para 16 semanas de intervalo. Na \xc3\xbaltima visita anterior \xc3\xa0 semana 52, 56,7% e 57,8% dos pacientes do grupo de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente, tiveram sua pr\xc3\xb3xima inje\xc3\xa7\xc3\xa3o agendada para um intervalo de 12 semanas ou mais. Perfis de seguran\xc3\xa7a ocular e sist\xc3\xaamica foram semelhantes \xc3\xa0 seguran\xc3\xa7a observada nos estudos pivotais VIEW1 e VIEW2.
\r\n\r\nA seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram analisadas em dois estudos randomizados, multic\xc3\xaantricos, duplo-cegos, controlados por inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas, em pacientes com edema macular secund\xc3\xa1rio \xc3\xa0 OVCR (COPERNICUS e GALILEO). Um total de 358 pacientes foram tratados e avaliados quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia (217 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 22 a 89 anos, com m\xc3\xa9dia de 64 anos. Nos estudos de OVCR, aproximadamente 52% (112/217) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 18% (38/217) tinham 75 anos ou mais. Em ambos os estudos, os pacientes foram distribu\xc3\xaddos randomicamente em uma raz\xc3\xa3o de 3:2 nos grupos de 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 4 semanas (2Q4) ou no grupo controle recebendo inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas a cada 4 semanas num total de 6 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\r\nAp\xc3\xb3s 6 meses de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais consecutivas, os pacientes receberam tratamento somente se fossem preenchidos os crit\xc3\xa9rios pr\xc3\xa9-especificados para retratamento, exceto para os pacientes do grupo controle do estudo GALILEO, que continuaram a receber inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas (controle para controle) at\xc3\xa9 a semana 52. Deste ponto em diante, todos os pacientes foram tratados se o crit\xc3\xa9rio pr\xc3\xa9-especificado fosse atendido.
\r\n\r\nEm ambos os estudos, o desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1ria foi a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras em BCVA na semana 24, comparando-se com os valores basais. Uma vari\xc3\xa1vel de efic\xc3\xa1cia secund\xc3\xa1ria foi a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o na acuidade visual na semana 24 comparada com valores basais.
\r\n\r\nA diferen\xc3\xa7a entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte em ambos os estudos pivotais. A melhora m\xc3\xa1xima na acuidade visual foi alcan\xc3\xa7ada no m\xc3\xaas 3 com estabiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o subsequente do efeito sobre a acuidade visual e a espessura central da retina (ECR) at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 6. A diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa foi mantida at\xc3\xa9 a semana 52.
\r\n\r\nResultados detalhados das an\xc3\xa1lises de ambos os estudos s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 2 e no Gr\xc3\xa1fico 2 a seguir.
\r\n\r\nTabela 2: Resultados de efic\xc3\xa1cia na semana 24, na semana 52 e na semana 76/100 (conjunto completo de an\xc3\xa1lises com LOCFC)) nos estudos COPERNICUS e GALILEO
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tCOPERNICUS | \r\n\t\t||||||||
| 24 Semanas | \r\n\t\t\t52 Semanas | \r\n\t\t\t100 Semanas | \r\n\t\t|||||||
| Controle (N = 73) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg Q4 \r\n\t\t\t(N = 114) | \r\n\t\t\tControleE) \r\n\t\t\t(N = 73) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg \r\n\t\t\t(N = 114) | \r\n\t\t\tControle E,F) \r\n\t\t\t(N = 73) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t AflibercepteF) | \r\n\t\t||||
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir de valores basais \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t12% | \r\n\t\t\t56% | \r\n\t\t\t30% | \r\n\t\t\t55% | \r\n\t\t\t23,3% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 49,1% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ponderadaA,B,E) (IC de 95%) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t44,8% (33,0; 56,6) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t25,9% (11,8; 40,1) \r\n\t\t\tp = 0,0006 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 26,7% (13,1; 40,3) | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da BCVAC) em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRSC) (SD) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t-4,0 \r\n\t\t\t(18,0) | \r\n\t\t\t17,3 \r\n\t\t\t(12,8) | \r\n\t\t\t3,8 \r\n\t\t\t(17,1) | \r\n\t\t\t16,2 \r\n\t\t\t(17,4) | \r\n\t\t\t1,5 \r\n\t\t\t(17,7) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,0 | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia LSA,C,D,E) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t21,7 \r\n\t\t\t(17,4; 26,0) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t12,7 \r\n\t\t\t(7,7; 17,7) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 11,8 | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Resultados de efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t GALILEO \r\n\t\t\t | \r\n\t\t||||||||
| 24 Semanas | \r\n\t\t\t52 Semanas | \r\n\t\t\t76 Semanas | \r\n\t\t|||||||
| Controle (N = 68) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg Q4 \r\n\t\t\t(N = 103) | \r\n\t\t\tControle \r\n\t\t\t(N = 68) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg \r\n\t\t\t(N = 103) | \r\n\t\t\tControle G) \r\n\t\t\t(N = 68) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t AflibercepteG) | \r\n\t\t||||
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir de valores basais \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t22% | \r\n\t\t\t60% | \r\n\t\t\t32% | \r\n\t\t\t60% | \r\n\t\t\t29,4% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 57,3% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ponderadaA,B,E) (IC de 95%) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t38,3% \r\n\t\t\t(24,4; 52,1) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t27,9% \r\n\t\t\t(13,0; 42,7) \r\n\t\t\tp - 0,0004 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 28,0% | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da BCVAC) em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRSC) (SD) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t3,3 \r\n\t\t\t(14,1) | \r\n\t\t\t18,0 \r\n\t\t\t(12,2) | \r\n\t\t\t3,8 \r\n\t\t\t(18,1) | \r\n\t\t\t16,9 \r\n\t\t\t(14,8) | \r\n\t\t\t6,2 \r\n\t\t\t(17,7) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,7 | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia LSA,C,D,E) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t14,7 \r\n\t\t\t(10,8; 18,7) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t13,2 \r\n\t\t\t(8,2; 18,2) \r\n\t\t\tp < 0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 7,6 | \r\n\t\t|||
A) A diferen\xc3\xa7a \xc3\xa9 Aflibercepte 2 mg Q4 semanas menos controle.
\r\nB) A diferen\xc3\xa7a e o intervalo de confian\xc3\xa7a (IC) s\xc3\xa3o calculados usando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado por regi\xc3\xa3o (Am\xc3\xa9rica versus demais pa\xc3\xadses do mundo para COPERNICUS e Europa versus \xc3\x81sia/Pac\xc3\xadfico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e \xe2\x89\xa4 20/200).
\r\nC) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente) SD: Standard Deviation (Desvio Padr\xc3\xa3o) LS: Least square quer dizer m\xc3\xa9dias dos quadrados m\xc3\xadnimos derivadas de ANCOVA.
\r\nD) A diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia LS e o intervalo de confian\xc3\xa7a (IC) baseados em modelo ANCOVA com fatores de grupo de tratamento, regi\xc3\xa3o (Am\xc3\xa9rica versus demais pa\xc3\xadses do mundo para COPERNICUS e Europa versus \xc3\x81sia/Pac\xc3\xadfico para GALILEO) e categoria de base BCVA (> 20/200 e \xe2\x89\xa4 20/200).
\r\nE) No estudo COPERNICUS, pacientes do grupo controle poderiam receber Aflibercepte, conforme necess\xc3\xa1rio, a cada 4 semanas durante a semana 24 at\xc3\xa9 a semana 52; pacientes tiveram visitas a cada quatro semanas.
\r\nF) No estudo COPERNICUS, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2 mg receberam Aflibercepte conforme necess\xc3\xa1rio a cada 4 semanas iniciando na semana 52 at\xc3\xa9 a semana 96; pacientes tiveram visitas mandat\xc3\xb3rias trimestrais mas poderiam ter sido vistos t\xc3\xa3o frequentemente quanto a cada quatro semanas, se necess\xc3\xa1rio.
\r\nG) No estudo GALILEO, tanto o grupo controle quanto o grupo Aflibercepte 2mg receberam Aflibercepte conforme necess\xc3\xa1rio a cada oito semanas iniciando na semana 52 at\xc3\xa9 a semana 68; pacientes tiveram visitas mandat\xc3\xb3rias a cada 8 semanas.
Gr\xc3\xa1fico 2: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia dos valores basais at\xc3\xa9 a semana 76/100 na acuidade visual por grupo de tratamento para os estudos COPERNICUS e GALILEO (Conjunto Completo de An\xc3\xa1lises )
\r\n\r\n
No estudo GALILEO, 86,4% (n=89) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 79,4% (n=54) do grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas tiveram OVCR com perfus\xc3\xa3o no per\xc3\xadodo basal. Na semana 24, esta propor\xc3\xa7\xc3\xa3o era 91,8% (n=89) no grupo com Aflibercepte e 85,5% (n=47) no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas. Estas propor\xc3\xa7\xc3\xb5es foram mantidas na semana 76, com 84,3% (n=75) dos pacientes do grupo com Aflibercepte e 84% (n=42) no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas.
\r\n\r\nNo estudo COPERNICUS, 67,5% (n=77) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 68,5% (n=50) dos pacientes no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas tinham OVCR com perfus\xc3\xa3o no per\xc3\xadodo basal. Na semana 24, esta propor\xc3\xa7\xc3\xa3o era de 87,4%(n=90) no grupo com Aflibercepte e 58,6%(n=34) no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas. Estas propor\xc3\xa7\xc3\xb5es foram mantidas na semana 100 com 76,8% (n=76) dos pacientes no grupo com Aflibercepte e 78% (n=39) no grupo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas. Pacientes do grupo com as inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas foram eleg\xc3\xadveis a receber Aflibercepte a partir da semana 24.
\r\n\r\nO efeito ben\xc3\xa9fico do tratamento com Aflibercepte sobre a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o visual foi similar no per\xc3\xadodo basal entre os subgrupos de pacientes perfundidos e n\xc3\xa3o-perfundidos. Os efeitos do tratamento em outros subgrupos avali\xc3\xa1veis (por exemplo: idade, sexo, ra\xc3\xa7a, acuidade visual basal, dura\xc3\xa7\xc3\xa3o da OVCR) em cada estudo foram, em geral, consistentes com os resultados nas popula\xc3\xa7\xc3\xb5es gerais.
\r\n\r\nNa an\xc3\xa1lise combinada dos dados dos estudos COPERNICUS e GALILEO, Aflibercepte demonstrou altera\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente significativas desde o per\xc3\xadodo basal nos desfechos secund\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1cia pr\xc3\xa9-especificados no question\xc3\xa1rio do National Eye Institute Visual Function (NEI VFQ-25). A magnitude destas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es foi semelhante \xc3\xa0quela observada nos estudos publicados, a qual correspondia a um ganho de 15 letras na Melhor Acuidade Visual Corrigida (BCVA).
\r\n\r\nA seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multic\xc3\xaantrico, duplo-cego, ativamente controlado, em pacientes com edema macular secund\xc3\xa1rio \xc3\xa0 ORVR (VIBRANT), que incluiu oclus\xc3\xa3o da veia hemirretiniana (OVHR). Um total de 181 pacientes foi tratado e avaliado quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia no estudo VIBRANT (91 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 42 a 94 anos, com m\xc3\xa9dia de 65 anos. No estudo ORVR, aproximadamente 58% (53/91) dos pacientes randomizados para o tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 23% (21/91) tinham 75 anos ou mais. No estudo, os pacientes foram aleatoriamente distribu\xc3\xaddos numa propor\xc3\xa7\xc3\xa3o 1:1 para os grupos com 2 mg de Aflibercepte administrados a cada 8 semanas (2Q8) ap\xc3\xb3s 6 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais iniciais, ou para fotocoagula\xc3\xa7\xc3\xa3o a laser administrada no per\xc3\xadodo basal (grupo controle com laser). Os pacientes do grupo controle com laser puderam receber fotocoagula\xc3\xa7\xc3\xa3o a laser adicional (chamado \xe2\x80\x9ctratamento de resgate com laser\xe2\x80\x9d) com in\xc3\xadcio na semana 12, com um intervalo m\xc3\xadnimo de 12 semanas. Baseado no crit\xc3\xa9rio pr\xc3\xa9-especificado, pacientes do grupo com laser\xc2\xa0puderam receber tratamento de resgate com Aflibercepte 2mg desde a semana 24, administrada a cada 4 semanas, por 3 meses, seguidos de intervalos de 8 semanas.
\r\n\r\nNo estudo VIBRANT, o desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1ria foi a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou ao menos 15 letras na BCVA na semana 24 em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal e o grupo tratado com Aflibercepte foi superior ao grupo controle com laser.
\r\n\r\nUm desfecho de efic\xc3\xa1cia secund\xc3\xa1rio foi a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da acuidade visual na semana 24, comparada ao per\xc3\xadodo basal, que foi estatisticamente significativa a favor de Aflibercepte no estudo VIBRANT. O curso da melhora visual foi r\xc3\xa1pido e a melhora m\xc3\xa1xima foi alcan\xc3\xa7ada em 3 meses com manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o do efeito at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 12.
\r\n\r\nNo grupo com laser, 67 pacientes receberam tratamento de resgate com Aflibercepte com in\xc3\xadcio na semana 24 (Controle Ativo/ Grupo Aflibercepte 2 mg) que resultou na melhora da acuidade visual em cerca de 5 letras, da semana 24 at\xc3\xa9 a semana 52.
\r\n\r\nOs resultados detalhados da an\xc3\xa1lise do estudo VIBRANT s\xc3\xa3o mostrados na Tabela 3 e no Gr\xc3\xa1fico 3 a seguir.
\r\n\r\nTabela 3: Resultados de efic\xc3\xa1cia na semana 24 e na semana 52 (Conjunto completo de an\xc3\xa1lises com LOCF) no estudo VIBRANT
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de Efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tVIBRANT | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t 24 Semanas \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t52 Semanas | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Aflibercepte | \r\n\t\t\tControle ativo (laser) \r\n\t\t\t(N = 90) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2mg Q8 \r\n\t\t\t(N = 91)D) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Controle ativoE) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganharam, pelo menos, 15 letras a partir do per\xc3\xadodo basal (%) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t52,7% | \r\n\t\t\t26,7% | \r\n\t\t\t57,1% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 41,1% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ponderada A,B) (%) | \r\n\t\t\t26,6% \r\n\t\t\t(13,0; 40,1) \r\n\t\t\tp=0,0003 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t16,2% \r\n\t\t\t(2,0; 30,5) \r\n\t\t\tp=0,0296 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA conforme medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela ETDRS, a partir do per\xc3\xadodo basal (SD) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t17,0 \r\n\t\t\t(11,9) | \r\n\t\t\t6,9 \r\n\t\t\t(12,9) | \r\n\t\t\t17,1 \r\n\t\t\t(13,1) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 12,2 | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia dos Quadrados M\xc3\xadnimos (LS) A,C) | \r\n\t\t\t10,5 \r\n\t\t\t(7,1; 14,0) \r\n\t\t\tp<0,0001 | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t5,2 \r\n\t\t\t(1,7 ; 8,7) \r\n\t\t\t(p = 0,0035)F)\n | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
A) A diferen\xc3\xa7a \xc3\xa9 Aflibercepte 2mg Q4 semanas, menos o controle por laser.
\r\nB) A diferen\xc3\xa7a e o IC de 95% s\xc3\xa3o calculados usando o esquema ponderado Mantel-Haenszel ajustado para a regi\xc3\xa3o (Am\xc3\xa9rica do Norte vs. Jap\xc3\xa3o) e a categoria da BCVA no per\xc3\xadodo basal (> 20/200 e < 20/200).
\r\nC) Diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia de LS e IC de 95% baseado no modelo ANCOVA com o grupo de tratamento, a categoria da BCVA no per\xc3\xadodo basal (> 20/200 e < 20/200) e a regi\xc3\xa3o (Am\xc3\xa9rica do Norte vs Jap\xc3\xa3o) como efeitos fixos, e a BCVA no per\xc3\xadodo basal como covari\xc3\xa1vel.
\r\nD) A partir da semana 24, o intervalo de tratamento no grupo tratado com Aflibercepte foi estendido, para todos os pacientes, de 4 semanas para 8 semanas at\xc3\xa9 a semana 48.
\r\nE) A partir da semana 24, os pacientes no grupo com laser puderam receber o tratamento de resgate com Aflibercepte, se eles atendessem, pelo menos, um crit\xc3\xa9rio de elegibilidade pr\xc3\xa9-especificado. Um total de 67 pacientes neste grupo recebeu o tratamento de resgate com Aflibercepte. O regime fixo para o resgate com Aflibercepte foi de tr\xc3\xaas vezes Aflibercepte 2 mg a cada 4 semanas, seguido de inje\xc3\xa7\xc3\xb5es a cada 8 semanas.
\r\nF) Valor-p nominal.
Gr\xc3\xa1fico 3: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA conforme medido pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras ETDRS do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 52 no estudo VIBRANT
\r\n\r\n
A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte e no grupo com laser no per\xc3\xadodo basal foi 60% e 68%, respectivamente. Na semana 24, esta propor\xc3\xa7\xc3\xa3o era 80% e 67%, respectivamente. A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes perfundidos no grupo com Aflibercepte foi mantida at\xc3\xa9 a semana 52. No grupo com laser, em que os pacientes eram eleg\xc3\xadveis ao tratamento de resgate com Aflibercepte a partir da semana 24, a propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes perfundidos aumentou para 78% na semana 52.
\r\n\r\nA seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram avaliadas em dois estudos randomizados, multic\xc3\xaantricos, duplo-cegos, ativamente controlados, em pacientes com EMD (VIVIDDME e VISTADME). Um total de 862 pacientes foi tratado e avaliado quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia, 576 com Aflibercepte. As idades dos pacientes variaram de 23 a 87 anos, com m\xc3\xa9dia de 63 anos. Nos estudos de EMD, aproximadamente 47% (268/576) dos pacientes randomizados para tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 9% (52/576) tinham 75 anos ou mais. A maioria dos pacientes em ambos os estudos tinham diabetes tipo II.
\r\n\r\nCom in\xc3\xadcio na semana 24, os pacientes dentro do limite pr\xc3\xa9-especificado de perda de vis\xc3\xa3o foram eleg\xc3\xadveis para receber tratamento adicional: os pacientes nos grupos de Aflibercepte poderiam receber laser e os pacientes no grupo controle poderiam receber Aflibercepte.
\r\n\r\nEm ambos os estudos, o desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1ria foi a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA a partir do per\xc3\xadodo basal na semana 52, e tanto o grupo 2Q8 de Aflibercepte quanto o grupo 2Q4 de Aflibercepte, demonstram signific\xc3\xa2ncia estat\xc3\xadstica e foram superiores ao grupo controle. Este benef\xc3\xadcio foi mantido at\xc3\xa9 a semana 100.
\r\n\r\nResultados detalhados da an\xc3\xa1lise dos estudos VIVIDDME e VISTADME s\xc3\xa3o mostrados na Tabela 4 e no Gr\xc3\xa1fico 4 a seguir.
\r\n\r\nTabela 4: Resultados de efic\xc3\xa1cia na semana 52 e na semana 100 (conjunto completo de an\xc3\xa1lises com LOCF) no estudo VIVIDDME e VISTADME
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tVIVIDDME | \r\n\t\t\tVIVIDDME | \r\n\t\t||||
| 52 Semanas | \r\n\t\t\t100 Semanas | \r\n\t\t|||||
| Aflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q8A) \r\n\t\t\t(n = 135) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q4 \r\n\t\t\t(n = 136) | \r\n\t\t\tControle Ativo (laser) \r\n\t\t\t(n = 132) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q8A) \r\n\t\t\t(n = 135) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q4 \r\n\t\t\t(n = 136) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Controle Ativo (laser) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRS E \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t10,7 | \r\n\t\t\t10,5 | \r\n\t\t\t1,2 | \r\n\t\t\t9,4 | \r\n\t\t\t11,4 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 0,7 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia LS B, C, E) | \r\n\t\t\t9,1 \r\n\t\t\t(6,3; 11,8) | \r\n\t\t\t9,3 \r\n\t\t\t(6,5; 12,0) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t8,2 \r\n\t\t\t(5,2; 11,3) | \r\n\t\t\t10,7 \r\n\t\t\t(7,6; 13,8) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir dos valores basais \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t33% | \r\n\t\t\t32% | \r\n\t\t\t9% | \r\n\t\t\t31,1% | \r\n\t\t\t38,2% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 12,1% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ajustada D, C, E) | \r\n\t\t\t24% \r\n\t\t\t(13,5; 34.9) | \r\n\t\t\t23% \r\n\t\t\t(12,6; 33,9) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t19,0% \r\n\t\t\t(8,0; 29,9) | \r\n\t\t\t26,1% \r\n\t\t\t(14,8; 37,5) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Resultados de efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tVISTADME | \r\n\t\t\tVISTADME | \r\n\t\t||||
| 52 Semanas | \r\n\t\t\t100 Semanas | \r\n\t\t|||||
| Aflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q8 A) \r\n\t\t\t(n = 151) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q4 \r\n\t\t\t(n = 154) | \r\n\t\t\tControle Ativo (laser) \r\n\t\t\t(n = 154) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q8A) \r\n\t\t\t(n = 151) | \r\n\t\t\tAflibercepte \r\n\t\t\t2 mg Q4 \r\n\t\t\t(n = 154) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Controle Ativo (laser) | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal medida pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras da tabela de ETDRS E) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t10,7 | \r\n\t\t\t12,5 | \r\n\t\t\t0,2 | \r\n\t\t\t11,1 | \r\n\t\t\t11,5 | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 0,9 \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia LS B, C, E) | \r\n\t\t\t10,45 \r\n\t\t\t(7,7; 13,2) | \r\n\t\t\t12,19 \r\n\t\t\t(9,4; 15,0) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t10,1 \r\n\t\t\t(7,0; 13,3) | \r\n\t\t\t10,6 \r\n\t\t\t(7,1; 14,2) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras a partir dos valores basais \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t31% | \r\n\t\t\t42% | \r\n\t\t\t8% | \r\n\t\t\t33,1% | \r\n\t\t\t38,3% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,0% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ajustada D, C, E) | \r\n\t\t\t23% \r\n\t\t\t(13,5; 33,1) | \r\n\t\t\t34% \r\n\t\t\t(24,1; 44,4) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t20,1% \r\n\t\t\t(9,6; 30,6) | \r\n\t\t\t25,8% \r\n\t\t\t(15,1; 36,6) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t
A) Ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento com 5 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais.
\r\nB) M\xc3\xa9dia LS e IC baseados em um modelo ANCOVA com medida da BCVA no per\xc3\xadodo basal como uma covari\xc3\xa1vel e um fator para o grupo de tratamento. Adicionalmente, a regi\xc3\xa3o (Europa/Austr\xc3\xa1lia vs. Jap\xc3\xa3o) foi inclu\xc3\xadda como um fator para o estudo VIVIDDME, e o hist\xc3\xb3rico de IM e/ou AVC como fator para o estudo VISTADME.
\r\nC) A diferen\xc3\xa7a \xc3\xa9 o grupo de Aflibercepte menos o grupo de controle ativo (laser).
\r\nD) A diferen\xc3\xa7a com intervalo de confian\xc3\xa7a (IC) e teste estat\xc3\xadstico \xc3\xa9 calculada usando o esquema de pondera\xc3\xa7\xc3\xa3o de Mantel-Haenszel ajustado por regi\xc3\xa3o (Europa/Austr\xc3\xa1lia vs. Jap\xc3\xa3o) para o estudo VIVIDDME e hist\xc3\xb3rico m\xc3\xa9dico de IM ou AVC para o estudo VISTADME.
\r\nE) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica).
\r\nLOCF: Last Observation Carried Forward (Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente).
\r\nLS: Least square quer dizer m\xc3\xa9dias dos quadrados m\xc3\xadnimos derivadas de ANCOVA.
\r\nIC: Intervalo de confian\xc3\xa7a.
Gr\xc3\xa1fico 4: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na BCVA, conforme medido pela pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de letras ETDRS do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 100 nos estudos VIVIDDME e VISTADME
\r\n\r\n
Os efeitos do tratamento nos subgrupos avaliados (por exemplo, idade, sexo, ra\xc3\xa7a, HbA1c no per\xc3\xadodo basal, acuidade visual no per\xc3\xadodo basal, terapia pr\xc3\xa9via com anti-VEGF) em cada estudo e na an\xc3\xa1lise combinada foram, geralmente, consistentes com os resultados nas popula\xc3\xa7\xc3\xb5es em geral.
\r\n\r\nNos estudos VIVIDDME e VISTADME, 36 (9%) e 197 (43%) pacientes, respectivamente, receberam terapia pr\xc3\xa9via com anti-VEGF, com um per\xc3\xadodo de intervalo livre de medica\xc3\xa7\xc3\xa3o (wash-out) de 3 meses ou mais. Os efeitos do tratamento no subgrupo de pacientes que foram previamente tratados com inibidor de VEGF foram similares \xc3\xa0queles observados nos pacientes que eram virgens de tratamento (na\xc3\xafve) com inibidor de VEGF.
\r\n\r\nPacientes com doen\xc3\xa7a bilateral foram eleg\xc3\xadveis para receber tratamento anti-VEGF no olho contralateral se os m\xc3\xa9dicos avaliassem como necess\xc3\xa1rio. No estudo VISTADME, 217 (70,7%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam inje\xc3\xa7\xc3\xb5es bilaterais de Aflibercepte at\xc3\xa9 a semana 100; no estudo VIVIDDME, 97 (35,8%) pacientes tratados com Aflibercepte receberam um tratamento anti-VEGF diferente no seu olho contralateral.
\r\n\r\nUm estudo independente comparativo (DRCR.net Protocolo T) utilizou um esquema posol\xc3\xb3gico baseado estritamente no OCT e nos crit\xc3\xa9rios de retratamento de vis\xc3\xa3o. No grupo de tratamento com aflibercepte (n=224) na semana 52, este regime de tratamento resultou em pacientes recebendo uma m\xc3\xa9dia de 9,2 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es, que \xc3\xa9 semelhante ao n\xc3\xbamero de doses administradas no grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVIDDME e VISTADME, enquanto que a efic\xc3\xa1cia global do grupo de tratamento com aflibercepte, no Protocolo T, foi compar\xc3\xa1vel ao grupo Aflibercepte 2Q8 nos estudos VIVIDDME e VISTADME. Foi observado no Protocolo T um ganho m\xc3\xa9dio de 13,3 letras, com 42% dos pacientes ganhando, pelo menos, 15 letras de vis\xc3\xa3o a partir do per\xc3\xadodo basal. Os perfis de seguran\xc3\xa7a ocular e sist\xc3\xaamica (incluindo eventos tromboemb\xc3\xb3licos arteriais (ETA)) foram semelhantes nos estudos VIVIDDME e VISTADME.
\r\n\r\nA seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Aflibercepte foram avaliadas em um estudo randomizado, multic\xc3\xaantrico, duplo-cego, controlado por inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas em pacientes virgens de tratamento, asi\xc3\xa1ticos, com neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o coroidal mi\xc3\xb3pica (NVC mi\xc3\xb3pica).
\r\n\r\nUm total de 121 pacientes foi tratado e avaliado quanto \xc3\xa0 efic\xc3\xa1cia (90 com Aflibercepte). A idade dos pacientes variou de 27 a 83 anos, com m\xc3\xa9dia de 58 anos. No estudo de NVC mi\xc3\xb3pica, aproximadamente 36% (33/91) dos pacientes randomizados ao tratamento com Aflibercepte tinham 65 anos ou mais, e aproximadamente 10% (9/91) tinham 75 anos ou mais.
\r\n\r\nOs pacientes foram distribu\xc3\xaddos aleatoriamente em uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3:1 para receber 2mg de Aflibercepte intrav\xc3\xadtreo ou inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas administradas uma vez no in\xc3\xadcio do estudo com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais administradas mensalmente em caso de persist\xc3\xaancia ou recorr\xc3\xaancia da doen\xc3\xa7a at\xc3\xa9 a semana 24, quando o desfecho prim\xc3\xa1rio foi avaliado. Os pacientes inicialmente randomizados para inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas foram eleg\xc3\xadveis para receber a primeira dose de Aflibercepte na semana 24. Depois disto, pacientes de ambos os grupos continuaram a ser eleg\xc3\xadveis para inje\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais em caso de persist\xc3\xaancia ou recorr\xc3\xaancia da doen\xc3\xa7a.
\r\n\r\nA diferen\xc3\xa7a entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa em favor de Aflibercepte para os desfechos prim\xc3\xa1rios (altera\xc3\xa7\xc3\xa3o na BCVA) e desfechos secund\xc3\xa1rios confirmat\xc3\xb3rios de efic\xc3\xa1cia (propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganharam 15 letras na BCVA) na semana 24 comparada ao per\xc3\xadodo basal. As diferen\xc3\xa7as para ambos os desfechos foram mantidas at\xc3\xa9 a semana 48.
\r\n\r\nOs resultados detalhados das an\xc3\xa1lises s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 5 e no Gr\xc3\xa1fico 5 a seguir.
\r\n\r\nTabela 5: Resultados de efic\xc3\xa1cia na semana 24 (an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria) e na semana 48 no estudo MYRROR (Conjunto Completo de An\xc3\xa1lises com LOCFA)
\r\n\r\n| \r\n\t\t\t Resultados de Efic\xc3\xa1cia \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\tMYRROR | \r\n\t\t|||
| 24 semanas | \r\n\t\t\t48 semanas | \r\n\t\t|||
| \r\n\t\t\t Inje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas | \r\n\t\t\tAflibercepte 2 mg \r\n\t\t\t(N = 90) | \r\n\t\t\tInje\xc3\xa7\xc3\xb5es simuladas / Aflibercepte 2 mg \r\n\t\t\t(N = 31) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t Aflibercepte 2 mg | \r\n\t\t|
| \r\n\t\t\t Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o das letras de BCVAB) como medido pela tabela de ETDRS a partir do per\xc3\xadodo basal (SD) B) \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t2,0 \r\n\t\t\t(9,7) | \r\n\t\t\t12,1 \r\n\t\t\t(8,3) | \r\n\t\t\t3,9 \r\n\t\t\t(14,3) | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 13,5 | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia de LS C,D,E) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t14,1 \r\n\t\t\t(10,8 ; 17,4) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 9,5 | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes que ganhou pelo menos 15 letras na BCVA a partir do per\xc3\xadodo basal \r\n\t\t\t | \r\n\t\t\t9,7% | \r\n\t\t\t38,9% | \r\n\t\t\t29,0% | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 50,0% \r\n\t\t\t | \r\n\t\t
| \r\n\t\t\t Diferen\xc3\xa7a ponderada D,F) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t29,2% \r\n\t\t\t(14,4 ; 44,0) | \r\n\t\t\t- | \r\n\t\t\t\r\n\t\t\t 21,0% | \r\n\t\t
A) LOCF: Last Observation Carried Forward (Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente).
\r\nB) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Melhor Acuidade Visual Corrigida) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Estudo do Tratamento Precoce da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica) SD: Standard Deviation (Desvio Padr\xc3\xa3o).
\r\nC) LS m\xc3\xa9dio: Least square quer dizer m\xc3\xa9dias dos quadrados m\xc3\xadnimos derivadas do modelo ANCOVA.
\r\nD) IC: Intervalo de Confian\xc3\xa7a
\r\nE) Diferen\xc3\xa7a na m\xc3\xa9dia de LS e IC de 95% baseado em modelo ANCOVA com o grupo de tratamento e pa\xc3\xads (designa\xc3\xa7\xc3\xb5es do pa\xc3\xads) como efeitos fixos, e per\xc3\xadodo basal de BCVA como covariante.
\r\nF) A diferen\xc3\xa7a e o IC de 95% s\xc3\xa3o calculados usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajustado para o pa\xc3\xads (designa\xc3\xa7\xc3\xb5es do pa\xc3\xads).
Gr\xc3\xa1fico 5: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia dos valores do per\xc3\xadodo basal at\xc3\xa9 a semana 48 na acuidade visual por grupo de tratamento para o estudo MYRROR (Conjunto Completo de An\xc3\xa1lises, LOCF)
\r\n\r\n
Agentes antineopl\xc3\xa1sicos, outros agentes antineopl\xc3\xa1sicos. C\xc3\xb3digo ATC: L01XX44.
\r\n\r\nOs fatores de crescimento endotelial vascular tipo A e B (VEGF-A, VEGF-B) e o fator de crescimento placent\xc3\xa1rio (PIGF) s\xc3\xa3o membros da fam\xc3\xadlia VEGF de fatores angiog\xc3\xaanicos que podem atuar como potentes fatores mitog\xc3\xaanicos, quimiot\xc3\xa1xicos e como fatores de permeabilidade vascular para c\xc3\xa9lulas endoteliais. VEGF-A atua atrav\xc3\xa9s de dois receptores tirosina quinase, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superf\xc3\xadcie das c\xc3\xa9lulas endoteliais. PIGF e VEGF-B ligam-se apenas ao VEGFR-1, que est\xc3\xa3o presentes tamb\xc3\xa9m na superf\xc3\xadcie dos leuc\xc3\xb3citos. A ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o excessiva destes receptores pelo VEGF-A pode resultar na neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o patol\xc3\xb3gica e permeabilidade vascular excessiva. PIGF tamb\xc3\xa9m est\xc3\xa1 ligado \xc3\xa0 neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o patol\xc3\xb3gica e recrutamento de c\xc3\xa9lulas inflamat\xc3\xb3rias em tumores.
\r\n\r\nO aflibercepte, tamb\xc3\xa9m conhecido como VEGF TRAP na literatura cient\xc3\xadfica, \xc3\xa9 uma prote\xc3\xadna recombinante fundida que consiste de por\xc3\xa7\xc3\xb5es para a liga\xc3\xa7\xc3\xa3o VEGF de dom\xc3\xadnios extracelulares dos receptores VEGF 1 e 2 humanos fundidos \xc3\xa0 por\xc3\xa7\xc3\xa3o Fc de IgG1 humana. O aflibercepte atua como um receptor atrativo sol\xc3\xbavel que se liga ao VEGF-A, com afinidade superior ao receptor natural, bem como os ligantes PIGF e VEGF-B. Atuando como uma armadilha ligante, o aflibercepte evita que os ligantes end\xc3\xb3genos se liguem aos respectivos receptores e assim bloqueia a media\xc3\xa7\xc3\xa3o do sinal no receptor.
\r\n\r\nO aflibercepte bloqueia a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o dos receptores VEGF e a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas endoteliais, inibindo desse modo o crescimento de novos vasos que suprem os tumores com oxig\xc3\xaanio e nutrientes.
\r\n\r\nO aflibercepte se liga ao VEGF-A humano (constante de equil\xc3\xadbrio de dissocia\xc3\xa7\xc3\xa3o KD de 0,5 pM para VEGF A165 e 0,36 pM para VEGF A121), ao PIGF humano (KD de 39pM para PIGF-2) e ao VEGF-B humano (KD de 1,92 pM) para formar um complexo est\xc3\xa1vel e inerte que tem atividade biol\xc3\xb3gica n\xc3\xa3o detect\xc3\xa1vel.
\r\n\r\nA administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte a camundongos com tumores xenotransplantados ou alotransplantados inibiu o crescimento de v\xc3\xa1rios tipos de c\xc3\xa2nceres.
\r\n\r\nAmbas farmacocin\xc3\xa9ticas n\xc3\xa3o-cl\xc3\xadnica e cl\xc3\xadnica foram avaliadas para aflibercepte.
\r\n\r\nA an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional foi realizada com dados de 1507 pacientes com v\xc3\xa1rios tipos de neoplasias malignas avan\xc3\xa7adas, os quais receberam aflibercepte em monoterapia ou em combina\xc3\xa7\xc3\xb5es nas faixas de doses de 2 a 9 mg/kg administrados a cada 2 a 3 semanas como infus\xc3\xa3o intravenosa de 1 hora. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas de aflibercepte ligado ou livre foram medidas usando um m\xc3\xa9todo de ensaio imuno-enzim\xc3\xa1tico (ELISA) espec\xc3\xadfico.
\r\n\r\nEm modelos tumorais pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos, doses biologicamente ativas de aflibercepte correlacionaram-se com aquelas necess\xc3\xa1rias para produzir concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es circulantes de aflibercepte livre em excesso de aflibercepte ligado a VEGF. Concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es circulantes de aflibercepte ligado a VEGF aumentam com a dose de aflibercepte at\xc3\xa9 que a maioria dispon\xc3\xadvel de VEGF se ligue. Eleva\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais da dose de aflibercepte levam ao aumento relacionado \xc3\xa0 dose nas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de aflibercepte livre circulante, mas levam apenas a pequenas eleva\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte ligado a VEGF.
\r\n\r\nEm pacientes, Aflibercepte \xc3\xa9 administrado em doses IV de 4 mg/kg a cada 2 semanas para que haja um excesso de aflibercepte circulante livre comparado ao aflibercepte ligado ao VEGF. Consistente com objetivo mediado de disponibilidade do medicamento, aflibercepte livre exibe clearance n\xc3\xa3o linear na dose abaixo de 2mg/kg, provavelmente devido \xc3\xa0 alta afinidade de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte ao VEGF end\xc3\xb3geno. O clearance linear observado na faixa de dose de 2 a 9 mg/kg \xc3\xa9 provavelmente devido ao mecanismo de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o biol\xc3\xb3gico n\xc3\xa3o satur\xc3\xa1vel, tal como o catabolismo proteico.
\r\n\r\nNo regime de dose recomendado de 4 mg/kg a cada duas semanas, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte livre est\xc3\xa1 pr\xc3\xb3xima dos n\xc3\xadveis de estado de equil\xc3\xadbrio no segundo ciclo, essencialmente sem ac\xc3\xbamulo (taxa de ac\xc3\xbamulo de 1,2 no estado de equil\xc3\xadbrio comparado com a primeira administra\xc3\xa7\xc3\xa3o).
\r\n\r\nO volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte livre no estado de equil\xc3\xadbrio \xc3\xa9 de 8 L.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o foram conduzidos estudos de metabolismo com aflibercepte uma vez que se trata de uma prote\xc3\xadna. Espera-se que aflibercepte seja degradado em pequenos pept\xc3\xaddeos e amino\xc3\xa1cidos individuais.
\r\n\r\nO aflibercepte livre \xc3\xa9 primariamente eliminado ligado ao VEGF end\xc3\xb3geno para formar um complexo inerte e est\xc3\xa1vel. Como nas demais prote\xc3\xadnas grandes, ambas as formas de aflibercepte ligado ou livre devem ser eliminados mais lentamente por outros mecanismos biol\xc3\xb3gicos tais como o catabolismo proteol\xc3\xadtico. O aflibercepte ligado a VEGF \xc3\xa9 eliminado sem qualquer grau apreci\xc3\xa1vel de dissocia\xc3\xa7\xc3\xa3o revers\xc3\xadvel ou de forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de imunocomplexos de maior ordem.
\r\n\r\nEm doses superiores de 2mg/kg, o clearance de aflibercepte livre foi de 1,0 L/dia com meia-vida de 6 dias.
\r\n\r\nProte\xc3\xadnas de alto peso molecular n\xc3\xa3o s\xc3\xa3o depuradas por via renal, portanto a elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o renal de aflibercepte dever\xc3\xa1 ser m\xc3\xadnima.
\r\n\r\nAp\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa de Aflibercepte 2,0 mg/kg, 2,5 mg/kg, ou de 3,0 mg/kg a cada duas semanas a 8 pacientes pedi\xc3\xa1tricos com tumores s\xc3\xb3lidos (com idade de 5 a 17 anos), a meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de aflibercepte livre, determinada ap\xc3\xb3s a primeira dose, foi de aproximadamente 4 dias (intervalo de 3-6 dias).
\r\n\r\nN\xc3\xa3o h\xc3\xa1 efeito da idade na farmacocin\xc3\xa9tica de aflibercepte.
\r\n\r\nApesar de diferen\xc3\xa7as no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o entre homens e mulheres, n\xc3\xa3o foi observada nenhuma diferen\xc3\xa7a de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o do medicamento relacionado ao sexo na dose de 4 mg/kg no estudo pivotal.
\r\n\r\nO peso teve um efeito no clearance de aflibercepte livre e no volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o, levando ao aumento de 29% na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o do medicamento em pacientes com peso \xe2\x89\xa5 100 kg.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o h\xc3\xa1 efeito de grupos \xc3\xa9tnicos e da ra\xc3\xa7a na farmacocin\xc3\xa9tica de aflibercepte.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o houve estudo cl\xc3\xadnico formal de Aflibercepte em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica.
\r\n\r\nEm uma an\xc3\xa1lise de farmacocin\xc3\xa9tica populacional com dados de 1507 pacientes, com v\xc3\xa1rios tipos de neoplasias malignas avan\xc3\xa7adas recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia, 63 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve (bilirrubina total > 1,0 x \xe2\x80\x93 1,5 x ULN e qualquer AST) e 5 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada (bilirrubina total > 1,5 x \xe2\x80\x93 3 x ULN e qualquer AST) foram tratados com Aflibercepte. N\xc3\xa3o houve efeito no clearance de aflibercepte nos pacientes com\xc2\xa0insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve e moderada. N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 dados dispon\xc3\xadveis para pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica severa (bilirrubina total > 3x ULN e qualquer AST).
\r\n\r\nN\xc3\xa3o houve estudo cl\xc3\xadnico formal de Aflibercepte em pacientes com insufici\xc3\xaancia renal.
\r\n\r\nFoi conduzida uma an\xc3\xa1lise de farmacocin\xc3\xa9tica populacional com dados de 1507 pacientes, com v\xc3\xa1rios tipos de neoplasias malignas avan\xc3\xa7adas, recebendo Aflibercepte com ou sem quimioterapia. Esta popula\xc3\xa7\xc3\xa3o inclu\xc3\xada 549 pacientes com insufici\xc3\xaancia renal leve (CLCR entre 50-80 mL/min), 96 pacientes com insufici\xc3\xaancia renal moderada (CLCR entre 30-50 mL/min) e 5 pacientes com insufici\xc3\xaancia renal severa (CLCR < 30 mL/min). Esta an\xc3\xa1lise de farmacocin\xc3\xa9tica populacional n\xc3\xa3o revelou diferen\xc3\xa7as na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica (AUC) de aflibercepte livre entre pacientes de v\xc3\xa1rios graus de insufici\xc3\xaancia renal na dose de 4 mg/mL de Aflibercepte.
\r\n\r\nA administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte levou a um retardo na cicatriza\xc3\xa7\xc3\xa3o de feridas em coelhos. Em modelos de feridas cut\xc3\xa2neas excisionais e incisionais a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte reduziu a resposta fibr\xc3\xb3tica, neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o, hiperplasia epidermal /re-epitelializa\xc3\xa7\xc3\xa3o e resist\xc3\xaancia a tens\xc3\xa3o.
\r\n\r\nO aflibercepte n\xc3\xa3o exacerbou a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de trombos venosos e arteriais em coelhos.
\r\n\r\nO aflibercepte aumentou a press\xc3\xa3o arterial em roedores normotensos.
\r\n\r\nUma \xc3\xbanica inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa de aflibercepte a 50, 150 ou 500 mg/kg em ratos resultou em les\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas (vermelhid\xc3\xa3o, incha\xc3\xa7o e/ou crostas) no local da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o moderada no ganho de peso corp\xc3\xb3reo e consumo de alimento.
\r\n\r\nA administra\xc3\xa7\xc3\xa3o IV de aflibercepte semanal ou a cada 2 semanas em macacos cynomolgus (sexualmente maduros) por at\xc3\xa9 6 meses resultou em altera\xc3\xa7\xc3\xb5es \xc3\xb3sseas (efeitos sobre a placa de crescimento e no esqueleto axial e apendicular), cavidade nasal, rins, ov\xc3\xa1rios e gl\xc3\xa2ndula adrenal.
\r\n\r\nOs principais achados relacionados ao aflibercepte foram observados a partir da menor dose testada correspondente a exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas pr\xc3\xb3ximas \xc3\xa0quelas dos pacientes na dose terap\xc3\xaautica.
\r\n\r\nEm outro estudo em macacos cynomolgus sexualmente imaturos (tratados por IV por 3 meses), foram observados efeitos similares em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es inferiores \xc3\xa0 dos pacientes na dose terap\xc3\xaautica.
\r\n\r\nEm ambos os macacos maduros e imaturos sexualmente, a maior parte dos efeitos induzidos por aflibercepte foram revers\xc3\xadveis ap\xc3\xb3s o per\xc3\xadodo de 5 meses livre do medicamento, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o dos achados no esqueleto e na cavidade nasal. A maioria dos achados foi relacionada \xc3\xa0 atividade farmacol\xc3\xb3gica do aflibercepte.
\r\n\r\nOs efeitos nos ossos incluem espessamento da placa de crescimento e exostose osteocartilaginosa no esqueleto axial e apendicular.
\r\n\r\nOs efeitos na cavidade nasal inclu\xc3\xadram degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o/regenera\xc3\xa7\xc3\xa3o do epit\xc3\xa9lio respirat\xc3\xb3rio e olfativo, atrofia/perda do septo nasal e/ou cornetas nasais frequentemente associados com hemorragia e exsuda\xc3\xa7\xc3\xa3o supurativa.
\r\n\r\nOs efeitos nos rins inclu\xc3\xadram aumento da matriz mesangial glomerular, diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o das prote\xc3\xadnas s\xc3\xa9ricas totais e dos n\xc3\xadveis de albumina, e aumento s\xc3\xa9rico BUN e dos n\xc3\xadveis de prote\xc3\xadna na urina e/ou microalbumina.
\r\n\r\nOs efeitos no ov\xc3\xa1rio inclu\xc3\xadram diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o do n\xc3\xbamero de fol\xc3\xadculos em matura\xc3\xa7\xc3\xa3o, c\xc3\xa9lulas granulosas, e/ou c\xc3\xa9lulas theca. Em macacos machos, foram observados diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da motilidade do esperma e aumento da incid\xc3\xaancia de anormalidades morfol\xc3\xb3gicas dos espermatozoides.
\r\n\r\nOutros efeitos incluem prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o/degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o vascular focal (sistema digestivo, bexiga urin\xc3\xa1ria, cora\xc3\xa7\xc3\xa3o e c\xc3\xa9rebro) e aumento nos n\xc3\xadveis das enzimas hep\xc3\xa1ticas com inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o e necrose hep\xc3\xa1tica em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es pr\xc3\xb3ximas \xc3\xa0quelas dos pacientes nas doses terap\xc3\xaauticas recomendadas.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o foram conduzidos estudos para avaliar a carcinogenicidade, mutagenicidade e genotoxicidade de aflibercepte.
\r\n\r\nO aflibercepte mostrou-se ser embriot\xc3\xb3xico e teratog\xc3\xaanico quando administrado intravenosamente a coelhas gr\xc3\xa1vidas a cada 3 dias durante o per\xc3\xadodo de organog\xc3\xaanese (dias de gesta\xc3\xa7\xc3\xa3o 6 a 18) em doses aproximadamente 1 a 15 vezes a dose humana de 4 mg/kg a cada 2 semanas. Os efeitos observados incluem decr\xc3\xa9scimo no peso corp\xc3\xb3reo materno, aumento no n\xc3\xbamero de reabsor\xc3\xa7\xc3\xb5es fetais e aumento da incid\xc3\xaancia externa (incluindo anasarca, h\xc3\xa9rnia umbilical, h\xc3\xa9rnia diafragm\xc3\xa1tica e gastroquise, fenda palatina, ectrodactilia e atresia), viscerais (no cora\xc3\xa7\xc3\xa3o, grandes vasos e art\xc3\xa9rias) e esquel\xc3\xa9ticas (incluindo v\xc3\xa9rtebras fundidas, externo e costelas, arcos e costelas supranumer\xc3\xa1rias, e ossifica\xc3\xa7\xc3\xa3o incompleta) de malforma\xc3\xa7\xc3\xb5es fetais.
\r\n\r\nN\xc3\xa3o foram conduzidos estudos espec\xc3\xadficos com aflibercepte em animais para avaliar o efeito sobre a fertilidade.
\r\n\r\nEntretanto, os resultados do estudo de toxicidade de repetidas doses sugerem que haja um potencial para aflibercepte prejudicar a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o reprodutiva e a fertilidade.
\r\n\r\nEm macacas sexualmente maduras tratadas com IV por 6 meses, a inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o ovariana e do desenvolvimento folicular foi evidenciada pelo decr\xc3\xa9scimo do peso ovariano, decr\xc3\xa9scimo da quantidade de tecido l\xc3\xbateo, decr\xc3\xa9scimo do n\xc3\xbamero de fol\xc3\xadculos em matura\xc3\xa7\xc3\xa3o, atrofia do endom\xc3\xa9trio uterino e miom\xc3\xa9trio, atrofia vaginal, anula\xc3\xa7\xc3\xa3o dos picos de progesterona e sangramento menstrual com administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 mg/kg.
\r\n\r\nEm macacos cynomolgus sexualmente maduros tratados com IV por 6 meses, foram notados o decr\xc3\xa9scimo da motilidade do esperma e o aumento da incid\xc3\xaancia de anormalidades morfol\xc3\xb3gicas dos espermatozoides com administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 mg/kg.
\r\n\r\nOs efeitos induzidos por aflibercepte IV sobre a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o reprodutiva e fertilidade de macacos ocorreram em exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es pr\xc3\xb3ximas a dos pacientes na dose terap\xc3\xaautica recomendada. Estes efeitos foram completamente revers\xc3\xadveis dentro de 8-18 semanas ap\xc3\xb3s a \xc3\xbaltima inje\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\nO aflibercepte \xc3\xa9 uma prote\xc3\xadna de fus\xc3\xa3o recombinante que consiste de por\xc3\xa7\xc3\xb5es de dom\xc3\xadnios extracelulares dos receptores 1 e 2 do VEGF (vascular endothelial growth factor \xe2\x80\x93 fator de crescimento endotelial vascular) humano, ligados \xc3\xa0 por\xc3\xa7\xc3\xa3o Fc da imunoglobulina humana IgG1. O aflibercepte \xc3\xa9 produzido por tecnologia de DNA recombinante em c\xc3\xa9lulas K1 de ov\xc3\xa1rio de hamster chin\xc3\xaas (CHO \xe2\x80\x93 Chinese hamster ovary).
\r\n\r\nO aflibercepte age como um receptor-isca sol\xc3\xbavel que se liga ao VEGF-A e ao fator de crescimento placent\xc3\xa1rio (PLGF) com uma afinidade maior que seus receptores naturais e, portanto, pode inibir a liga\xc3\xa7\xc3\xa3o e a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o desses receptores cognatos de VEGF.
\r\n\r\nO fator-A de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) e o fator de crescimento placent\xc3\xa1rio (PLGF) s\xc3\xa3o membros da fam\xc3\xadlia VEGF de fatores angiog\xc3\xaanicos que podem\xc2\xa0agir como potentes fatores mitog\xc3\xaanicos, quimiot\xc3\xa1ticos e de permeabilidade vascular para c\xc3\xa9lulas endoteliais. O VEGF age atrav\xc3\xa9s de dois receptores tirosina quinases, VEGFR-1 e VEGFR-2, presentes na superf\xc3\xadcie das c\xc3\xa9lulas endoteliais. O PLGF se liga apenas ao VEGFR-1, que est\xc3\xa1 tamb\xc3\xa9m presente na superf\xc3\xadcie dos leuc\xc3\xb3citos. A ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o excessiva de tais receptores por VEGF-A pode resultar em neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o patol\xc3\xb3gica e permeabilidade vascular excessiva. O PLGF pode atuar em sinergia com VEGF-A nestes processos; e \xc3\xa9 tamb\xc3\xa9m conhecido por promover infiltra\xc3\xa7\xc3\xa3o de leuc\xc3\xb3citos e inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o vascular.
\r\n\r\nA DMRI \xc3\xbamida \xc3\xa9 caracterizada por neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o coroidiana (NVC) patol\xc3\xb3gica. O extravasamento de fluido e sangue da NVC pode causar edema ou espessamento na retina e/ou hemorragia sub/intrarretiniana, resultando na perda da acuidade visual.
\r\n\r\nEm pacientes tratados com Aflibercepte (uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o por m\xc3\xaas por tr\xc3\xaas meses consecutivos, seguidas por uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o a cada dois meses), a espessura central da retina (ECR) diminuiu logo ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento; e a m\xc3\xa9dia do tamanho da les\xc3\xa3o de NVC foi reduzida, sendo consistente com os resultados vistos com ranibizumabe 0,5 mg todo m\xc3\xaas.
\r\n\r\nNo estudo VIEW1, houve diminui\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa9dias na ECR medida por tomografia de coer\xc3\xaancia \xc3\xb3ptica (OCT) (-130 e -129 micra na semana 52 dos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). Tamb\xc3\xa9m na semana 52, no estudo VIEW2, houve diminui\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa9dias na ECR por OCT (-149 e -139 micra nos grupos de estudo que utilizaram 2 mg de Aflibercepte a cada 2 meses e 0,5 mg de ranibizumabe em todos os meses, respectivamente). A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tamanho da NVC e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da ECR foram mantidas no segundo ano de estudo, de maneira geral.
\r\n\r\nO estudo ALTAIR foi conduzido em pacientes japoneses sem tratamento pr\xc3\xa9vio da DMRI do tipo neovascular ou \xc3\xbamida, demonstrando resultados semelhantes aos estudos VIEW utilizando 3 inje\xc3\xa7\xc3\xb5es iniciais mensais de 2 mg de Aflibercepte, seguida de uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s mais 2 meses, e ent\xc3\xa3o continuando com regime de tratar e estender com intervalos de tratamento vari\xc3\xa1veis (ajustes de 2 semanas ou 4 semanas) at\xc3\xa9 o m\xc3\xa1ximo de 16 semanas de intervalo de acordo com crit\xc3\xa9rio pr\xc3\xa9-determinado. Na semana 52, houve uma diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na espessura central da retina (ECR) por OCT de -134,4 e -126,1 micra no grupo de ajuste de 2 semanas e no grupo de ajuste de 4 semanas, respectivamente. A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes sem fluido por OCT na semana 52 foi de 68,3% e 69,1% nos grupos de ajuste de 2 semanas e 4 semanas, respectivamente.
\r\n\r\nNa OVCR e ORVR, ocorre a isquemia da retina que sinaliza a libera\xc3\xa7\xc3\xa3o de VEGF, desestabilizando as jun\xc3\xa7\xc3\xb5es oclusivas e promovendo a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas endoteliais.
\r\n\r\nO aumento da regula\xc3\xa7\xc3\xa3o de VEGF est\xc3\xa1 associado com a ruptura da barreira\xc2\xa0hematorretiniana, aumento da permeabilidade vascular, edema retiniano, e complica\xc3\xa7\xc3\xb5es de neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\nEm pacientes tratados com seis inje\xc3\xa7\xc3\xb5es mensais de Aflibercepte 2 mg houve resposta morfol\xc3\xb3gica observada consistente, r\xc3\xa1pida e robusta (conforme medida pela melhora na m\xc3\xa9dia da ECR). Na semana 24, a redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da ECR foi estatisticamente superior ao controle em todos os tr\xc3\xaas estudos (COPERNICUS em OVCR: -457 versus -145 micra; GALILEO em OVCR: -449 versus -169 micra; VIBRANT em ORVR -280 versus -128 micra). Esta diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos valores basais em ECR foi mantida at\xc3\xa9 o final de cada estudo, semana 100 no COPERNICUS, semana 76 no GALILEO e semana 52 no VIBRANT.
\r\n\r\nO edema macular diab\xc3\xa9tico \xc3\xa9 uma consequ\xc3\xaancia da retinopatia diab\xc3\xa9tica e \xc3\xa9 caracterizado pelo aumento da permeabilidade vascular e pelo dano aos capilares da retina, o que pode levar \xc3\xa0 perda da acuidade visual.
\r\n\r\nEm pacientes tratados com Aflibercepte, a maioria dos quais classificados como tendo diabetes tipo II, foi observada uma resposta r\xc3\xa1pida e robusta na morfologia (ECR, N\xc3\xadvel de DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale \xe2\x80\x93 Escala de Severidade da Retinopatia Diab\xc3\xa9tica)).
\r\n\r\nNos estudos VIVIDDME e VISTADME foi observada uma maior diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia estatisticamente significativa na ECR dos valores basais at\xc3\xa9 a semana 52 em pacientes tratados com Aflibercepte comparados com o grupo controle com laser, -192,4 e - 183,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -66,2 e -73,3 micra para o grupo controle, respectivamente. Na semana 100, a diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o foi mantida com -195,8 e -191,1 micra para o grupo de Aflibercepte 2Q8 e, -85,7 e -83,9 micra para os grupos controle, nos estudos VIVIDDME e VISTADME, respectivamente.
\r\n\r\nUma melhora de \xe2\x89\xa5 2 n\xc3\xadveis na DRSS foi avaliada de maneira pr\xc3\xa9-especificada nos estudos VIVIDDME e VISTADME. A pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de DRSS foi gradual em 73,7% dos pacientes no VIVIDDME e 98,3% dos pacientes no VISTADME. Na semana 52, 27,7% e 29,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8, e 7,5% e 14,3% do grupo controle experimentaram uma melhora de \xe2\x89\xa52 n\xc3\xadveis na DRSS. Na semana 100, as respectivas porcentagens foram 32,6% e 37,1% do grupo do Aflibercepte 2Q8 e, 8,2% e 15,6% do grupo controle.
\r\n\r\nA neovasculariza\xc3\xa7\xc3\xa3o coroidal mi\xc3\xb3pica \xc3\xa9 uma causa frequente de perda de vis\xc3\xa3o em adultos com miopia patol\xc3\xb3gica. Desenvolve-se como um mecanismo de cicatriza\xc3\xa7\xc3\xa3o de feridas, consequente \xc3\xa0 ruptura da membrana de Bruch, e representa o evento de maior amea\xc3\xa7a \xc3\xa0 vis\xc3\xa3o na miopia patol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\nEm pacientes tratados com Aflibercepte no estudo MYRROR (uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o administrada no in\xc3\xadcio do tratamento, com inje\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais dadas no caso de persist\xc3\xaancia ou recorr\xc3\xaancia da doen\xc3\xa7a), a ECR diminuiu logo ap\xc3\xb3s o in\xc3\xadcio do tratamento favorecendo Aflibercepte na semana 24 (-79 micra e -4 micra para o grupo de\xc2\xa0tratamento do Aflibercepte 2 mg e do grupo controle, respectivamente), que foi mantida at\xc3\xa9 a semana 48. Al\xc3\xa9m disso, o tamanho m\xc3\xa9dio da les\xc3\xa3o de NVC diminuiu.
\r\n\r\nAflibercepte \xc3\xa9 administrado diretamente no v\xc3\xadtreo para exercer efeitos locais no olho.
\r\n\r\nO aflibercepte \xc3\xa9 vagarosamente absorvido do olho para a circula\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea e \xc3\xa9 predominantemente observado na circula\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica como um complexo est\xc3\xa1vel com VEGF e inativo; contudo, somente o aflibercepte \xe2\x80\x9clivre\xe2\x80\x9d pode se ligar ao VEGF end\xc3\xb3geno.
\r\n\r\nEm um subestudo farmacocin\xc3\xa9tico com amostragem frequente em 6 pacientes com DMRI, as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa1ximas no plasma de aflibercepte livre (Cmax sist\xc3\xaamico) foram baixas, com uma m\xc3\xa9dia de aproximadamente 0,02 micrograma/mL (intervalo de 0 a 0,054 micrograma/mL) em 1 a 3 dias ap\xc3\xb3s uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea de 2 mg, e foram indetect\xc3\xa1veis ap\xc3\xb3s duas semanas da dose em quase todos os pacientes. O aflibercepte n\xc3\xa3o acumula no plasma quando administrado de forma intrav\xc3\xadtrea a cada 4 semanas.
\r\n\r\nA m\xc3\xa9dia da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima de aflibercepte livre \xc3\xa9 de aproximadamente 50 a 500 vezes abaixo da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte necess\xc3\xa1ria para inibir a atividade biol\xc3\xb3gica de VEGF sist\xc3\xaamico em 50% em modelos animais, nos quais foram observadas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na press\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea ap\xc3\xb3s os n\xc3\xadveis circulantes de aflibercepte livre atingirem aproximadamente 10 microgramas/mL e retornarem \xc3\xa0 linha basal quando os n\xc3\xadveis diminu\xc3\xadram para aproximadamente abaixo de 1 micrograma/mL. Estima-se que ap\xc3\xb3s uma administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea de 2 mg nos pacientes, a m\xc3\xa9dia da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima de aflibercepte livre \xc3\xa9 mais que 100 vezes menor que a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de aflibercepte necess\xc3\xa1ria para ligar maximamente a 50% do VEGF sist\xc3\xaamico (2,91 microgramas/mL) em um estudo com volunt\xc3\xa1rios sadios. Portanto, efeitos farmacodin\xc3\xa2micos sist\xc3\xaamicos, tais como altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na press\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea, s\xc3\xa3o improv\xc3\xa1veis.
\r\n\r\nEstes resultados farmacocin\xc3\xa9ticos foram consistentes em subestudos farmacocin\xc3\xa9ticos em pacientes com OVCR, ORVR, EMD ou NVC mi\xc3\xb3pica com Cmax m\xc3\xa9dia de aflibercepte livre no plasma no intervalo de 0,03 a 0,05 microgramas/mL e valores individuais n\xc3\xa3o excedendo 0,14 microgramas/mL. Portanto, as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas de aflibercepte livre deca\xc3\xadram a valores abaixo ou pr\xc3\xb3ximos do limite inferior de quantifica\xc3\xa7\xc3\xa3o geralmente dentro de uma semana; ap\xc3\xb3s 4 semanas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o detect\xc3\xa1veis foram alcan\xc3\xa7adas antes da pr\xc3\xb3xima administra\xc3\xa7\xc3\xa3o em todos os pacientes.
\r\n\r\nComo Aflibercepte \xc3\xa9 uma terapia baseada em prote\xc3\xadnas, nenhum estudo metab\xc3\xb3lico foi conduzido.
\r\n\r\nO aflibercepte livre liga-se ao VEGF para formar um complexo inerte e est\xc3\xa1vel. Como com outras grandes prote\xc3\xadnas, espera-se que ambos, aflibercepte livre e ligado, sejam eliminados por catabolismo proteol\xc3\xadtico.
\r\n\r\nNenhum estudo especial foi conduzido em pacientes com disfun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal com Aflibercepte.
\r\n\r\nA an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica de pacientes com DMRI no estudo VIEW2, dos quais 40% possu\xc3\xadam disfun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal (24% leve, 15% moderada e 1% grave), revelou que n\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7as nas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas de aflibercepte ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea a cada 4 ou 8 semanas.
\r\n\r\nResultados semelhantes foram observados em pacientes com OVCR no estudo GALILEO, em pacientes com EMD no estudo VIVIDDME e em pacientes com NVC mi\xc3\xb3pica no estudo MYRROR.
\r\n\r\nNenhum estudo especial ou formal foi conduzido com Aflibercepte em pacientes com disfun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica.
\r\n\r\nNos estudos n\xc3\xa3o cl\xc3\xadnicos de toxicidade de doses repetidas foram observados efeitos apenas com exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas consideradas excessivas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 m\xc3\xa1xima exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea com a dose cl\xc3\xadnica pretendida, indicando pouca relev\xc3\xa2ncia para o uso cl\xc3\xadnico.
\r\n\r\nEm macacos tratados com aflibercepte intrav\xc3\xadtreo foram observadas eros\xc3\xb5es e ulcera\xc3\xa7\xc3\xb5es no epit\xc3\xa9lio respirat\xc3\xb3rio da concha nasal ap\xc3\xb3s exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas excessivas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 m\xc3\xa1xima exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o humana. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica baseada na Cmax e na AUC de aflibercepte livre foi de aproximadamente 200 e 700 vezes maior, respectivamente, quando comparada aos valores correspondentes observados em humanos ap\xc3\xb3s uma dose intrav\xc3\xadtrea de 2 mg. Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao N\xc3\xadvel de Efeito Adverso n\xc3\xa3o Observado (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) de 0,5 mg/olho em macacos, a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica foi 42 e 56 vezes maior, baseado na Cmax e na AUC, respectivamente.
\r\n\r\nNenhum estudo foi conduzido com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao potencial carcinog\xc3\xaanico ou mutag\xc3\xaanico de aflibercepte.
\r\n\r\nEstudos de desenvolvimento embriofetal em coelhas prenhes demonstrou um efeito de aflibercepte no desenvolvimento intrauterino tanto com administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa (de 3 a 60 mg/kg), assim como subcut\xc3\xa2nea (0,1 a 1 mg/kg). O NOAEL materno foi na dose de 3 mg/kg ou de 1 mg/kg, respectivamente. N\xc3\xa3o foi identificado NOAEL no desenvolvimento embriofetal. Na dose de 0,1 mg/kg, exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas baseadas na Cmax e na AUC cumulativa de aflibercepte livre foram de aproximadamente 17- e 10- vezes maiores, respectivamente, quando comparadas aos valores correspondentes observados em humanos ap\xc3\xb3s uma dose intrav\xc3\xadtrea de 2 mg.
\r\n\r\nEfeitos na fertilidade masculina e feminina foram analisados como parte de um estudo de 6 meses em macacos com administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa de aflibercepte em doses variando de 3\xc2\xa0a 30 mg/kg. Foram observadas, em todos os n\xc3\xadveis de dose, menstrua\xc3\xa7\xc3\xb5es irregulares ou ausentes associadas \xc3\xa0s altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nos n\xc3\xadveis hormonais reprodutivos femininos, e \xc3\xa0s altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na morfologia e na mobilidade de espermatozoides. Com base na Cmax e na AUC para o aflibercepte livre observadas na dose intravenosa de 3 mg/kg, as exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas foram de aproximadamente 4900 e 1500 vezes maiores, respectivamente, do que a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o observada em humanos ap\xc3\xb3s uma dose intrav\xc3\xadtrea de 2 mg. Todas as altera\xc3\xa7\xc3\xb5es foram revers\xc3\xadveis.
\r\n\x0cdinamic-html\xee\rConservar sob refrigera\xc3\xa7\xc3\xa3o (temperatura entre 2\xc2\xb0C e 8\xc2\xbaC). N\xc3\xa3o congelar.
Manter o frasco-ampola em sua embalagem original at\xc3\xa9 o momento do uso. Proteger da luz.
Exclusivo Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 40 mg/mL: Antes do uso, o frasco-ampola pode ser armazenado em temperatura ambiente (25\xc2\xbaC) por at\xc3\xa9 24 horas.
N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.
N\xc3\xa3o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Eylia\xc2\xae (aflibercepte) \xc3\xa9 uma solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o l\xc3\xadmpida, de incolor a amarelo-claro, isosm\xc3\xb3tica (propriedades similares \xc3\xa0quelas encontradas dentro do olho).
Cada cartucho inclui um frasco-ampola de vidro tipo I contendo um volume de enchimento de 0,278 mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea com uma tampa de borracha elastom\xc3\xa9rica, e uma agulha com filtro de 18 G.
Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o aquosa est\xc3\xa9ril, l\xc3\xadmpida a ligeiramente opalescente, de incolor a amarelo-claro, isosm\xc3\xb3tica, com pH 5,8.
Cada cartucho inclui um frasco-ampola de vidro tipo I contendo um volume de enchimento de 263\xc2\xb5L de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intrav\xc3\xadtrea com uma tampa de borracha elastom\xc3\xa9rica, e uma agulha com filtro de 18 G.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.
\x0cdinamic-html\xff\x01Antes de iniciar o uso de um medicamento, \xc3\xa9 importante ler as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em m\xc3\xa3os para qualquer consulta que se fa\xc3\xa7a necess\xc3\xa1ria.
\r\n\x0cdinamic-html\x9c\x07MS-1.7056.0097
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CRF-SP n\xc2\xba 16532
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Embalagem prim\xc3\xa1ria (Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 40 mg/mL:
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Embalagem prim\xc3\xa1ria (Solu\xc3\xa7\xc3\xa3o injet\xc3\xa1vel 114,3 mg/mL:
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Rua Domingos Jorge, 1100
04779-900 \xe2\x80\x93 Socorro \xe2\x80\x93 S\xc3\xa3o Paulo \xe2\x80\x93 SP
C.N.P.J. n\xc2\xba 18.459.628/0001-15
SAC
0800 7021241
sac@bayer.com
Uso restrito a hospitais.
Venda sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.
6cr-typography-heading-h2 cr-color-body-text-body-color\x19Especifica\xc3\xa7\xc3\xb5es sobre o \x05Eylia\x01\niA hist\xc3\xb3ria da Bayer come\xc3\xa7ou h\xc3\xa1 mais de 150 anos, no s\xc3\xa9culo 19. Tudo teve in\xc3\xadcio com muita curiosidade natural e dois fog\xc3\xb5es de cozinha, que o empres\xc3\xa1rio Friedrich Bayer e o tintureiro Johann Friedrich Weskott utilizavam para realizar experimentos.
\r\n\r\nHoje, a empresa contribui para melhorar a qualidade de vida da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o mundial, desenvolvendo produtos inovadores com profundo conhecimento dos processos bioqu\xc3\xadmicos que ocorrem nos organismos vivos.
\r\n\r\nPor meio de seus produtos, a companhia tem o objetivo de encontrar a solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para alguns dos principais desafios dessa \xc3\xa9poca: prevenindo, atenuando e curando doen\xc3\xa7as. Al\xc3\xa9m disso, a Bayer se compromete com a sustentabilidade, assegurando suas responsabilidades \xc3\xa9ticas e sociais.
\r\n\r\nTudo isso \xc3\xa9 feito seguindo os princ\xc3\xadpios da lideran\xc3\xa7a, integridade, flexibilidade e efici\xc3\xaancia, com os quais a empresa promove mudan\xc3\xa7as e mostra iniciativa para motivar outras pessoas.
\r\n+buybox_58c21980-725c-4bb5-afb2-acf5f6d235c8\x14buybox_container p-2\x08top:20px\xb2\x03Compare e escolha entre varia\xc3\xa7\xc3\xb5es com facilidade
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