Seguimos rigorosamente todas as determina\xc3\xa7\xc3\xb5es da:
\n
\n
\n SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, PROCURE ORIENTA\xc3\x87\xc3\x83O DO FARMAC\xc3\x8aUTICO OU DE SEU M\xc3\x89DICO. LEIA A BULA.\n Todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es contidas neste site t\xc3\xaam a inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de informar e educar, n\xc3\xa3o pretendendo, de forma alguma, substituir as orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es de um profissional m\xc3\xa9dico ou servir como recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para qualquer tipo de tratamento. Decis\xc3\xb5es relacionadas ao tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as caracter\xc3\xadsticas particulares de cada pessoa. Farmac\xc3\xaautica Respons\xc3\xa1vel: Karime Halmenschlager Sleiman CRF/PR n\xc2\xba 39421 Hor\xc3\xa1rio de Atendimento: Seg. \xc3\xa0 Sex. das 08h \xc3\xa0s 18h. Os pre\xc3\xa7os e promo\xc3\xa7\xc3\xb5es divulgados no site s\xc3\xa3o v\xc3\xa1lidos apenas para compras feitas pela internet. A CR trabalha com as tecnologias mais avan\xc3\xa7adas de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o de dados, para que voc\xc3\xaa possa realizar suas compras com tranq\xc3\xbcilidade. A privacidade e a seguran\xc3\xa7a dos clientes s\xc3\xa3o compromissos da CR. Todos os pedidos efetuados est\xc3\xa3o sujeitos \xc3\xa0 confirma\xc3\xa7\xc3\xa3o da disponibilidade de produto no estoque dos vendedores.\n
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Formas de pagamento aceitas:
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Compra segura e certificados
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Garantia CR
\n\n =col-sm-12 cr-typography-body-small-regular cr-color-secondary\x01p\x0cm-0 p-0 mb-1\x12Copyright \xc2\xa9 2000-\x042024N Drogarias On Line Ag\xc3\xaancia de Farm\xc3\xa1cias S.A. - Todos os direitos reservados.\t\n \xa1\x01
Volibris\xc2\xae \xc3\xa9 usado para tratar a press\xc3\xa3o alta nos vasos sangu\xc3\xadneos que transportam o sangue do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o para os pulm\xc3\xb5es (hipertens\xc3\xa3o arterial pulmonar \xe2\x80\x93 HAP).
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com tadalafila, para reduzir o risco de falha cl\xc3\xadnica (como morte, hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por HAP, progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a e resposta cl\xc3\xadnica insatisfat\xc3\xb3ria) e para aumentar a resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria e habilidade dos pacientes aos exerc\xc3\xadcios f\xc3\xadsicos.
A hipertens\xc3\xa3o arterial pulmonar (HAP) \xc3\xa9 a press\xc3\xa3o alta nas art\xc3\xa9rias pulmonares, vasos sangu\xc3\xadneos que transportam o sangue do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o para os pulm\xc3\xb5es. Nas pessoas portadoras de HAP, essas art\xc3\xa9rias se tornam mais estreitas, e assim, o cora\xc3\xa7\xc3\xa3o tem que fazer mais for\xc3\xa7a para bombear o sangue atrav\xc3\xa9s delas. Isso faz as pessoas se sentirem cansadas, ofegantes, com falta de ar e com tonturas.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae faz com que as art\xc3\xa9rias pulmonares se dilatem (alarguem), facilitando a tarefa do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o em bombear o sangue atrav\xc3\xa9s delas. Isso resulta em redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da press\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea nas art\xc3\xa9rias pulmonares e al\xc3\xadvio dos sintomas.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula3\x05false\x0eaccordionBula3(Quais as contraindica\xc3\xa7\xc3\xb5es do Volibris?"\r\n \x0eaccordionBula3\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xe2\t
N\xc3\xa3o use Volibris\xc2\xae se voc\xc3\xaa estiver gr\xc3\xa1vida, planejando engravidar ou caso possa engravidar porque n\xc3\xa3o est\xc3\xa1 usando meios de controle da natalidade (m\xc3\xa9todo anticoncepcional) confi\xc3\xa1veis. Se esse for o seu caso, informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae pode causar danos em fetos concebidos antes, durante ou logo depois do tratamento. Se existe a possibilidade de voc\xc3\xaa engravidar, use um m\xc3\xa9todo de controle de natalidade (anticoncepcional) confi\xc3\xa1vel durante o tratamento com Volibris\xc2\xae. Converse com seu m\xc3\xa9dico a respeito.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use Volibris\xc2\xae se voc\xc3\xaa tiver cicatrizes nos pulm\xc3\xb5es, de causa desconhecida (fibrose pulmonar idiop\xc3\xa1tica). Se isso se aplica a voc\xc3\xaa, converse com o seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento \xc3\xa9 contraindicado para menores de 18 anos.
\r\n\r\n
Este medicamento \xc3\xa9 contraindicado em pacientes com fibrose pulmonar idiop\xc3\xa1tica com ou sem hipertens\xc3\xa3o pulmonar secund\xc3\xa1ria.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas ou que possam ficar gr\xc3\xa1vidas durante o tratamento.
Sempre tome Volibris\xc2\xae exatamente como recomendado pelo seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae deve ser engolido inteiro, preferencialmente com \xc3\xa1gua e todos os dias no mesmo hor\xc3\xa1rio. Volibris\xc2\xae pode ser ingerido com ou sem alimentos. Em caso de d\xc3\xbavida, consulte seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Posologia do\xc2\xa0Volibris
\r\n\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae como agente \xc3\xbanico
\r\n\r\n
A dose usual de Volibris\xc2\xae \xc3\xa9 5 mg uma vez ao dia. Seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 aumentar a dose para 10 mg uma vez ao dia.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com tadalafila
\r\n\r\n
Quando usado em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com tadalafila, a dose de Volibris\xc2\xae deve ser ajustada para 10 mg uma vez ao dia.
A ambrisentana n\xc3\xa3o foi estudada em indiv\xc3\xadduos com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica (mau funcionamento do f\xc3\xadgado) grave ou com eleva\xc3\xa7\xc3\xa3o clinicamente significativa das enzimas do f\xc3\xadgado (aminotransferases hep\xc3\xa1ticas). Portanto, Volibris\xc2\xae n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado para estes pacientes.
\r\n\r\n
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula14\x05false\x0faccordionBula147O que devo fazer quando me esquecer de usar o Volibris?"\r\n \x0faccordionBula14\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xea\x02
Caso voc\xc3\xaa esque\xc3\xa7a uma dose de Volibris\xc2\xae, tome o comprimido assim que se lembrar e continue o tratamento como antes.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o tome duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida.
\r\n\r\n
Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula5\x05false\x0eaccordionBula5+Quais cuidados devo ter ao usar o Volibris?"\r\n \x0eaccordionBula5\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xe2\x13
Se voc\xc3\xaa apresenta alguma das condi\xc3\xa7\xc3\xb5es abaixo relacionadas, avise ao seu m\xc3\xa9dico antes de usar Volibris\xc2\xae. Ele lhe dir\xc3\xa1 se este medicamento \xc3\xa9 adequado ou n\xc3\xa3o para voc\xc3\xaa.
Volibris\xc2\xae pode reduzir a contagem de espermatozoides. Se voc\xc3\xaa \xc3\xa9 homem e estiver tomando Volibris\xc2\xae, \xc3\xa9 poss\xc3\xadvel que este medicamento reduza a sua contagem de espermatozoides. Converse com seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa tiver alguma d\xc3\xbavida ou preocupa\xc3\xa7\xc3\xa3o a respeito.
\r\n\r\n
Antes de come\xc3\xa7ar a tomar Volibris\xc2\xae e em intervalos regulares durante o tratamento, seu m\xc3\xa9dico pedir\xc3\xa1 exames de sangue para conferir:
\r\n\r\n
\r\n\t
Se voc\xc3\xaa apresenta anemia (n\xc3\xbamero reduzido de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue);
\r\n\t
Se\xc2\xa0o seu f\xc3\xadgado est\xc3\xa1 funcionando adequadamente.
\r\n
\r\n\r\n
\xc3\x89 importante que voc\xc3\xaa fa\xc3\xa7a exames de sangue regularmente durante o tratamento com Volibris\xc2\xae.
\r\n\r\n
Se voc\xc3\xaa \xc3\xa9 mulher em idade f\xc3\xa9rtil, seu m\xc3\xa9dico pedir\xc3\xa1 um teste de gravidez antes de voc\xc3\xaa come\xc3\xa7ar a tomar Volibris\xc2\xae e em intervalos regulares durante o tratamento com este medicamento.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae n\xc3\xa3o deve ser utilizado durante a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas ou que possam ficar gr\xc3\xa1vidas durante o tratamento.
\r\n\r\n
Efeitos sobre a capacidade de dirigir ve\xc3\xadculos e operar m\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o se sabe se Volibris\xc2\xae\xc2\xa0afeta a habilidade de dirigir ve\xc3\xadculos ou operar m\xc3\xa1quinas. N\xc3\xa3o dirija nem opere m\xc3\xa1quinas caso voc\xc3\xaa n\xc3\xa3o se sinta bem.
\r\n\r\n
Este medicamento cont\xc3\xa9m lactose.
\r\n\r\n
Excipientes
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae comprimidos revestidos 5mg e 10mg cont\xc3\xa9m o corante azo vermelho FD&C n\xc2\xba40/vermelho Allura (Allura red AC Alluminium lake (E129), podendo causar rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula8\x05false\x0eaccordionBula8@Quais as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas e os efeitos colaterais do Volibris?"\r\n \x0eaccordionBula8\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x88\'
Como todos os medicamentos, Volibris\xc2\xae pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem esses efeitos.
\r\n\r\n
Experi\xc3\xaancia dos estudos cl\xc3\xadnicos centrais
\r\n\r\n
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): incha\xc3\xa7o (edema), especialmente nos tornozelos e p\xc3\xa9s; dores de cabe\xc3\xa7a (cefaleia); n\xc3\xbamero reduzido de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue (anemia), que pode causar fadiga, fraqueza, falta de ar e sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de mal-estar geral; nariz escorrendo (coriza) ou entupido, garganta avermelhada e inflamada, congest\xc3\xa3o ou dores nos seios nasais; intestino preso (constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o); dor de est\xc3\xb4mago; vermelhid\xc3\xa3o da pele (rubor); batimentos card\xc3\xadacos acelerados ou irregulares (palpita\xc3\xa7\xc3\xb5es), aumento das enzimas do f\xc3\xadgado (transaminases hep\xc3\xa1tica).
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): erup\xc3\xa7\xc3\xa3o na pele; coceira; incha\xc3\xa7o (geralmente no rosto, l\xc3\xa1bios, l\xc3\xadngua ou garganta), o que pode causar dificuldade para respirar ou engolir.
\r\n
\r\n\r\n
Experi\xc3\xaancia de estudos cl\xc3\xadnicos a longo prazo
\r\n\r\n
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): n\xc3\xbamero reduzido de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue (anemia), tontura, dores de cabe\xc3\xa7a (cefaleia), batimentos card\xc3\xadacos acelerados ou irregulares (palpita\xc3\xa7\xc3\xb5es), rubor (incluindo ondas de calor), nariz entupido, sinusite, nasofaringite, dificuldade de respirar (dispneia), dor abdominal (incluindo superior e inferior), n\xc3\xa1usea, cansa\xc3\xa7o (fadiga), reten\xc3\xa7\xc3\xa3o de l\xc3\xadquido, incha\xc3\xa7o.
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas (incluindo rea\xc3\xa7\xc3\xa3o ao medicamento), v\xc3\xb4mito, intestino preso (constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o), erup\xc3\xa7\xc3\xa3o na pele (erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea eritematosa, erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea generalizada, erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea macular, erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea papular e erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea prur\xc3\xadtica), perda ou diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da for\xc3\xa7a f\xc3\xadsica (astenia), vis\xc3\xa3o turva.
\r\n
\r\n\r\n
Experi\xc3\xaancia de um estudo cl\xc3\xadnico com ambrisentana usada em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com tadalafila
\r\n\r\n
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): V\xc3\xb4mito.
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Zumbido nos ouvidos.
\r\n
\r\n\r\n
Outros efeitos colaterais
\r\n\r\n
A frequ\xc3\xaancia dos seguintes efeitos colaterais n\xc3\xa3o \xc3\xa9 conhecida:
\r\n\r\n
\r\n\t
N\xc3\xbamero reduzido de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue (anemia) que pode precisar de transfus\xc3\xa3o, fraqueza do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o (insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca associada com incha\xc3\xa7o/edema), hipotens\xc3\xa3o (press\xc3\xa3o baixa); agravamento da falta de ar pouco ap\xc3\xb3s a primeira dose de Volibris\xc2\xae, n\xc3\xa1useas, v\xc3\xb4mitos, tontura, les\xc3\xb5es no f\xc3\xadgado (hep\xc3\xa1tica), inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o no f\xc3\xadgado desencadeada por anticorpos gerados pelo pr\xc3\xb3prio organismo (hepatite autoimune), fraqueza, cansa\xc3\xa7o, vis\xc3\xa3o turva ou outros dist\xc3\xbarbios visuais.
\r\n
\r\n\r\n
Casos de inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o no f\xc3\xadgado desencadeada por anticorpos gerados pelo pr\xc3\xb3prio organismo (hepatite autoimune),\xc2\xa0incluindo casos de exarceba\xc3\xa7\xc3\xa3o deste tipo de hepatite, e les\xc3\xb5es no f\xc3\xadgado (hep\xc3\xa1tica) de causa incerta, foram relatados durante o per\xc3\xadodo de tratamento com Volibris\xc2\xae.
\r\n\r\n
Se um ou mais dos efeitos colaterais listados nesta bula se agravarem ou se voc\xc3\xaa observar algum efeito colateral que n\xc3\xa3o tenha sido relacionado aqui, informe ao seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico, cirurgi\xc3\xa3o-dentista ou farmac\xc3\xaautico o aparecimento de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es indesej\xc3\xa1veis pelo uso do medicamento. Informe tamb\xc3\xa9m \xc3\xa0 empresa atrav\xc3\xa9s do seu servi\xc3\xa7o de atendimento.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula13\x05false\x0faccordionBula13\x1bApresenta\xc3\xa7\xc3\xb5es do Volibris"\r\n \x0faccordionBula13\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x83\x02
Comprimido Revestido 5mg e 10mg
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae comprimidos revestidos, contendo 5 mg ou 10 mg de ambrisentana, \xc3\xa9 apresentado em caixas com 30 comprimidos.
\r\n\r\n
Uso oral.
\r\n\r\n
Uso adulto.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula4\x05false\x0eaccordionBula4 Qual a composi\xc3\xa7\xc3\xa3o do Volibris?"\r\n \x0eaccordionBula4\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xa8\x0b
Cada comprimido de Volibris\xc2\xae\xc2\xa05 mg cont\xc3\xa9m:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Ambrisentana
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Excipiente* qsp
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1 comprimido
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Cada comprimido de Volibris\xc2\xae\xc2\xa010 mg cont\xc3\xa9m:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Ambrisentana
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
10 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Excipiente* qsp
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1 comprimido
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
*Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose s\xc3\xb3dica, estearato de magn\xc3\xa9sio e opadry (\xc3\xa1lcool polivin\xc3\xadlico, talco, di\xc3\xb3xido de tit\xc3\xa2nio, macrogol, lecitina, vermelho FD&C n\xc2\xba40/ vermelho Allura).
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula9\x05false\x0eaccordionBula9SSuperdose: o que acontece se tomar uma dose do Volibris maior do que a recomendada?"\r\n \x0eaccordionBula9\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x84\x03
Caso voc\xc3\xaa acidentalmente tome uma superdose de Volibris\xc2\xae, pe\xc3\xa7a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o ao seu m\xc3\xa9dico. N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 ant\xc3\xaddoto espec\xc3\xadfico.
\r\n\r\n
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula11\x05false\x0faccordionBula11SIntera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa: quais os efeitos de tomar Volibris com outros rem\xc3\xa9dios?"\r\n \x0faccordionBula11\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xe5\x06
Informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento \xe2\x80\x93 incluindo fitoter\xc3\xa1picos (medicamentos \xc3\xa0 base de plantas) e medicamentos vendidos sem receita m\xc3\xa9dica. Seu m\xc3\xa9dico pode precisar ajustar a dose de Volibris\xc2\xae caso voc\xc3\xaa comece a usar ciclosporina A (um medicamento usado ap\xc3\xb3s transplantes ou para tratar psor\xc3\xadase). Informe ao seu m\xc3\xa9dico caso voc\xc3\xaa esteja tomando este medicamento.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula16\x05false\x0faccordionBula16)Qual a a\xc3\xa7\xc3\xa3o da subst\xc3\xa2ncia do Volibris?"\r\n \x0faccordionBula16\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xd8\x9b\x02
Resultados de Efic\xc3\xa1cia
\r\n\r\n\r\n
Tratamento da hipertens\xc3\xa3o arterial pulmonar
\r\n\r\n
Dois estudos de efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, multic\xc3\xaantricos, de 12 semanas, em 393 pacientes com HAP foram conclu\xc3\xaddos. Os dois estudos tiveram desenhos id\xc3\xaanticos, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o das doses de ambrisentana e da regi\xc3\xa3o geogr\xc3\xa1fica dos centros de investiga\xc3\xa7\xc3\xa3o. As doses selecionadas para o primeiro estudo corresponderam a 5 e 10 mg por dia (192 indiv\xc3\xadduos), enquanto o segundo estudo avaliou 2,5 e 5 mg por dia (202 indiv\xc3\xadduos). O endpoint prim\xc3\xa1rio do estudo foi a dist\xc3\xa2ncia percorrida no teste de caminhada de seis minutos (TC6M). Al\xc3\xa9m disso, tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico, classe funcional da OMS, dispneia e Pesquisa de Sa\xc3\xbade SF-36 foram avaliados para efic\xc3\xa1cia. 1,2
\r\n\r\n
Foi observado aumento na dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M quatro semanas ap\xc3\xb3s a introdu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento com ambrisentana, com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o dose-resposta observada ap\xc3\xb3s 12 semanas de tratamento.1,2 Os resultados do AMB-321 demonstraram que 5 mg e 2,5 mg via oral (VO) 1x/d de ambrisentana melhoraram a dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M corrigida para placebo em 59,4 metros (p < 0,001) e 32,3 metros (p = 0,022), respectivamente.2 Do mesmo modo, os resultados do AMB-320 demonstraram que 10 mg e 5 mg VO 1x/d de ambrisentana melhoraram a dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M corrigida para placebo em 51,4 metros (p < 0,001) e 30,6 metros (p = 0,008), respectivamente. 1
\r\n\r\n
Uma melhora significativa na dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M foi observada para cada grupo de dosagem de ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo1,2,3. Portanto, a an\xc3\xa1lise pr\xc3\xa9-especificada dos endpoints secund\xc3\xa1rios dos dois estudos individuais controlados com placebo, assim como a an\xc3\xa1lise combinada desses estudos, focou o grupo de ambrisentana combinado. Os estudos individuais n\xc3\xa3o tinham poder estat\xc3\xadstico para examinar endpoints secund\xc3\xa1rios. Uma vez que o maior tamanho da amostra da an\xc3\xa1lise combinada de fase III possu\xc3\xada o maior poder para examinar os endpoints secund\xc3\xa1rios, ela forneceu estimativas mais precisas dos efeitos terap\xc3\xaauticos da ambrisentana.
\r\n\r\n
O tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico, um indicador de progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a, foi um endpoint secund\xc3\xa1rio central nos dois estudos de fase III controlados com placebo. O teste de classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o logar\xc3\xadtmica para a compara\xc3\xa7\xc3\xa3o do grupo combinado de ambrisentana versus placebo demonstrou retardo significativo no tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico de HAP, observado em indiv\xc3\xadduos recebendo ambrisentana (p < 0,001). Al\xc3\xa9m disso, a raz\xc3\xa3o de riscos correspondeu a 0,29 (IC 95%: 0,14 a 0,59), indicando redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de 71% na probabilidade de agravamento cl\xc3\xadnico durante o per\xc3\xadodo de tratamento de 12 semanas para indiv\xc3\xadduos recebendo ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo. As conclus\xc3\xb5es da an\xc3\xa1lise combinada foram sustentadas por tend\xc3\xaancias semelhantes nos estudos individuais.1,2,3 No AMB-320, foi observado aumento de duas vezes no n\xc3\xbamero de indiv\xc3\xadduos com um evento de agravamento cl\xc3\xadnico no grupo de placebo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a cada um dos grupos de dosagem de ambrisentana. Contudo, a compara\xc3\xa7\xc3\xa3o por classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o logar\xc3\xadtmica do grupo combinado de ambrisentana versus placebo n\xc3\xa3o demonstrou diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa no tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico de HAP (p = 0,214).1 No AMB-321, foi observado aumento de quatro vezes no n\xc3\xbamero de indiv\xc3\xadduos com um evento de agravamento cl\xc3\xadnico no grupo de placebo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a cada um dos grupos de dosagem de ambrisentana. O teste de classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o logar\xc3\xadtmica demonstrou retardo significativo no tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico de HAP na compara\xc3\xa7\xc3\xa3o do grupo combinado de ambrisentana versus placebo (p < 0,001).2
\r\n\r\n
A an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria da classe funcional da OMS utilizou uma varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 7 pontos a partir da escala basal (+3, +2, +1, 0, -1, -2, -3). Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es positivas (+1, +2 ou +3) indicavam deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o na classe funcional da OMS, e altera\xc3\xa7\xc3\xb5es negativas (-1, -2 ou -3), melhora na classe funcional da OMS. Para a an\xc3\xa1lise combinada, o grupo combinado de ambrisentana demonstrou melhora geral estatisticamente significativa na altera\xc3\xa7\xc3\xa3o a partir da classe funcional da OMS basal na Semana 12 em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo (p = 0,009). O efeito terap\xc3\xaautico positivo observado no grupo combinado de ambrisentana deveuse, primariamente, \xc3\xa0 redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de cinco vezes na porcentagem de indiv\xc3\xadduos que apresentaram deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o de pelo menos uma classe OMS em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo.3 Tend\xc3\xaancias semelhantes foram observadas nas an\xc3\xa1lises individuais do AMB-320 (p = 0,036)1 e do AMB-321 (p = 0,117)2 , mas n\xc3\xa3o foram estatisticamente significativas de acordo com os procedimentos estat\xc3\xadsticos pr\xc3\xa9-especificados.
\r\n\r\n
Para a Pesquisa de Sa\xc3\xbade SF-36, an\xc3\xa1lise de medidas repetidas demonstrou que a melhora observada na escala de funcionamento f\xc3\xadsico no grupo combinado de ambrisentana foi significativamente maior que com placebo (p = 0,003). Foi observada melhora para cada um dos grupos de dosagem de ambrisentana\xc2\xa0em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo. Contudo, uma rela\xc3\xa7\xc3\xa3o dose-resposta n\xc3\xa3o foi aparente. Tamb\xc3\xa9m foram observadas melhoras no grupo combinado de ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo no resumo do componente f\xc3\xadsico geral e para as escalas individuais de papel f\xc3\xadsico, vitalidade e sa\xc3\xbade geral.3
\r\n\r\n
A altera\xc3\xa7\xc3\xa3o ajustada para placebo a partir do valor basal no \xc3\xadndice de dispneia de Borg (IDB) correspondeu a -0,85 (IC 95%: -1,30 a -0,39, p < 0,001) para o grupo combinado de ambrisentana. Melhoras clinicamente relevantes no IDB tamb\xc3\xa9m foram observadas na Semana 12 para cada grupo de dosagem de ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo. Essas melhoras pareceram ser maiores para o grupo de 10 mg em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos grupos de 2,5 e 5 mg.3 Redu\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente relevantes a partir do valor basal no IDB foram observadas no grupo combinado de ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo no AMB-3201 e AMB-321.2 Essa melhora foi estatisticamente significativa no AMB-321 (p = -1,1; 0,019)2.\xc2\xa0Devido ao procedimento pr\xc3\xa9-especificado de m\xc3\xbaltiplas compara\xc3\xa7\xc3\xb5es, essa melhora n\xc3\xa3o foi considerada estatisticamente significativa no AMB-320, apesar de um pequeno valor de p (p = -0,6; 0,017).1 Pacientes inscritos nos estudos de fase III foram eleg\xc3\xadveis para um estudo de extens\xc3\xa3o. O acompanhamento de longo prazo dos indiv\xc3\xadduos tratados com ambrisentana nos estudos controlados com placebo de fase III e em sua extens\xc3\xa3o aberta (N = 383) mostra que 93% (95% CI:90,9 a 95,9) ainda estavam vivos ap\xc3\xb3s um ano (estimativa Kaplan-Meier) e, destes, 91% (287/314) dos que ainda estavam recebendo ambrisentana estavam recebendo esta em monoterapia. Ap\xc3\xb3s 2 anos, 85% (95% CI: 81,7 a 88,9) ainda estavam vivos (estimativa Kaplan-Meier) e 83% dos que continuavam recebendo ambrisentana estavam em monoterapia. Ap\xc3\xb3s 3 anos, 79% (95% CI: 75,2 a 83,4) ainda estavam vivos (estimativa Kaplan-Meier) e 79% dos que continuavam recebendo ambrisentana estavam recebendo monoterapia. As melhoras na linha de base no TC6M, classe funcional da OMS e IDB foram mantidas com o tratamento de longo prazo de at\xc3\xa9 3 anos na extens\xc3\xa3o dos estudos de Fase III.4
\r\n\r\n
As melhoras na dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M, classe funcional da OMS e IDB foram geralmente mantidas por no m\xc3\xadnimo 48 semanas com ambrisentana nos estudos de Fase III e, geralmente, por at\xc3\xa9 tr\xc3\xaas anos nos estudos de fase II.5
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia da ambrisentana pareceu semelhante quando administrada isoladamente ou em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com sildenafila e/ou um prostanoide, embora o tamanho do estudo n\xc3\xa3o permitisse compara\xc3\xa7\xc3\xb5es definitivas entre os subgrupos.6
\r\n\r\n
Ambrisentana em Associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com Tadalafila para o Tratamento de HAP
\r\n\r\n
O efeito da terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o de primeira linha com ambrisentana e tadalafila foi demonstrado em um estudo multic\xc3\xaantrico, duplo-cego, controlado por ativo que comparou a associa\xc3\xa7\xc3\xa3o de ambrisentana e tadalafila com a monoterapia de ambrisentana ou tadalafila em pacientes com HAP de classe funcional II-III da OMS. O estudo incluiu 610 pacientes; 605 pacientes receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e 500 cumpriram os crit\xc3\xa9rios para a an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria de efic\xc3\xa1cia4. Os pacientes foram randomizados na raz\xc3\xa3o de 2: 1: 1 para 10 mg de ambrisentana + 40 mg de tadalafila, 10 mg de ambrisentana ou 40 mg de tadalafila uma vez ao dia. A ambrisentana foi iniciada a 5 mg por 8 semanas e o tadalafila a 20 mg por 4 semanas, e depois cada um foi escalonado, se tolerados4.
\r\n\r\n
O desfecho prim\xc3\xa1rio do estudo foi o tempo at\xc3\xa9 o primeiro evento de falha cl\xc3\xadnica conforme conferido por um comit\xc3\xaa independente. Al\xc3\xa9m disso, a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no NT-pro-BNP, a porcentagem de pacientes com resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria, e a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da 6MWD basal foram avaliadas na Semana 24.
\r\n\r\n
Os pacientes tinham HAP idiop\xc3\xa1tica (53%), HAP heredit\xc3\xa1ria (3%) ou HAP associada a doen\xc3\xa7as do tecido conjuntivo, doen\xc3\xa7a card\xc3\xadaca cong\xc3\xaanita, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV, ou drogas ou toxinas (AHAP, 44%). O tempo mediano do diagn\xc3\xb3stico at\xc3\xa9 a primeira administra\xc3\xa7\xc3\xa3o do medicamento do estudo foi de 22 dias. Aproximadamente 31% e 69% dos pacientes estavam na classe funcional II e III da OMS, respectivamente. A idade m\xc3\xa9dia dos pacientes foi 54,4 anos (32% tinham \xe2\x89\xa5 65 anos de idade). A maioria dos pacientes era branca (90%) e do sexo feminino (78%); 46% eram norte-americanos.
\r\n\r\n
Tempo at\xc3\xa9 a falha cl\xc3\xadnica
\r\n\r\n
O tempo at\xc3\xa9 a falha cl\xc3\xadnica de HAP foi um desfecho composto, definido como o tempo at\xc3\xa9 a primeira ocorr\xc3\xaancia de \xc3\xb3bito (por todas as causas), hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por agravamento da HAP, progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a, ou resposta cl\xc3\xadnica a longo prazo insatisfat\xc3\xb3ria. A hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por agravamento da HAP foi definida como qualquer hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por agravamento da HAP, transplante pulmonar ou cardiopulmonar, septostomia atrial, ou in\xc3\xadcio da terapia parenteral com prostanoides. A progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a foi definida como redu\xc3\xa7\xc3\xa3o > 15% do valor basal na 6MWD combinada com os sintomas da classe funcional III ou IV da OMS (em 2 visitas consecutivas p\xc3\xb3s-basais separadas por \xe2\x89\xa514 dias). Resposta cl\xc3\xadnica a longo prazo insatisfat\xc3\xb3ria foi definida como qualquer redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na 6MWD abaixo do valor basal combinado com uma avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do estado da classe funcional III medida em visitas com 6 meses de intervalo.
\r\n\r\n
Os pacientes tratados com ambrisentana + tadalafila apresentaram uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa no risco de falha cl\xc3\xadnica em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com os pacientes tratados com monoterapia agrupada de tadalafila ou ambrisentana (p = 0,0002), monoterapia de ambrisentana (p = 0,0004) ou monoterapia de tadalafila (p = 0,0045). A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o no risco de um evento de falha cl\xc3\xadnica foi de 50% (HR = 0,50, IC de 95%: 0,348, 0,724) na terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com a monoterapia agrupada. Os gr\xc3\xa1ficos de Kaplan-Meier do tempo at\xc3\xa9 a falha cl\xc3\xadnica da terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com a monoterapia agrupada e de cada monoterapia s\xc3\xa3o apresentados na Figura 1; o resumo dos eventos de desfechos prim\xc3\xa1rios \xc3\xa9 apresentado na Tabela 1.
\r\n\r\n
Figura 1. Tempo at\xc3\xa9 a Falha Cl\xc3\xadnica, Terapia de Associa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Ambrisentana + Tadalafila em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 Monoterapia Agrupada, Monoterapia de Ambrisentana ou Tadalafila (conferido) no Estudo AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Tempo desde a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o at\xc3\xa9 a primeira falha cl\xc3\xadnica com estimativas Kaplan-Meier das propor\xc3\xa7\xc3\xb5es de falhas; valores p apresentados s\xc3\xa3o as compara\xc3\xa7\xc3\xb5es log-rank da terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o de ambrisentana + tadalafila com a monoterapia agrupada e com a monoterapia individual estratificada por etiologia da PAH e classe funcional da OMS.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
Ambrisentana + Tadalafila (N=253) n (%)
\r\n\t\t\t
Monoterapia Agrupada (N=247) n (%)
\r\n\t\t\t
Monoterapia de Ambrisentana (N=126) n (%)
\r\n\t\t\t
Monoterapia de Tadalafila (N=121) n (%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Componente como Primeiro Evento de Falha Cl\xc3\xadnica
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc3\x93bito (Todas as Causas)
\r\n\t\t\t
9 (4%)
\r\n\t\t\t
8 (3%)
\r\n\t\t\t
2 (2%)
\r\n\t\t\t
6 (5%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por Agravamento de PAH
\r\n\t\t\t
10 (4%)
\r\n\t\t\t
30 (12%)
\r\n\t\t\t
18 (14%)
\r\n\t\t\t
12 (10%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Progress\xc3\xa3o da Doen\xc3\xa7a
\r\n\t\t\t
10 (4%)
\r\n\t\t\t
16 (6%)
\r\n\t\t\t
12 (10%)
\r\n\t\t\t
4 (3%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Resposta Cl\xc3\xadnica a Longo Prazo Insatisfat\xc3\xb3ria
\r\n\t\t\t
17 (7%)
\r\n\t\t\t
23 (9%)
\r\n\t\t\t
11 (9%)
\r\n\t\t\t
12 (10%)
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Os resultados das an\xc3\xa1lises do tempo at\xc3\xa9 a falha cl\xc3\xadnica adjudicada e at\xc3\xa9 o primeiro de cada componente de falha cl\xc3\xadnica s\xc3\xa3o apresentados na Figura 2.
\r\n\r\n
Figura 2. An\xc3\xa1lise de Eventos Adjudicados no Estudo AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia do tratamento de primeira linha com ambrisentana + tadalafila at\xc3\xa9 o tempo de falha cl\xc3\xadnica foi observada nos subgrupos (Figura 3).
\r\n\r\n
Figura 3. An\xc3\xa1lise de Subgrupo do Estudo AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Resposta Cl\xc3\xadnica
\r\n\r\n
Resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria na Semana 24 foi um desfecho secund\xc3\xa1rio composto, definido como a melhora de \xe2\x89\xa510% na 6MWD em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal, melhora ou manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o dos sintomas de classe I ou II da OMS, e nenhum evento de agravamento cl\xc3\xadnico antes ou durante a visita da Semana 24. A porcentagem de pacientes que obtiveram resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria na Semana 24 no grupo de terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o (39%) foi significativamente maior do que no grupo de monoterapia agrupada (29%, p = 0,0264, raz\xc3\xa3o de probabilidade: 1,563, IC 95%: 1,054, 2,319), e significativamente maior do que no grupo de monoterapia de tadalafila (27%, p = 0,0321, raz\xc3\xa3o de probabilidade: 1,723, IC de 95%: 1,047; 2,833). N\xc3\xa3o foi observada diferen\xc3\xa7a significativa entre a terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o e monoterapia de ambrisentana na resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria.
\r\n\r\n
Capacidade de realizar exerc\xc3\xadcios
\r\n\r\n
Resultados da 6MWD em 24 semanas para o estudo AMBITION s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 2 e na Figura 4.
\r\n\r\n
Tabela 2. Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es desde o Per\xc3\xadodo Basal na Dist\xc3\xa2ncia Percorrida em Caminhada de 6 Minutos na Semana 24 (metros) a no AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
Ambrisentana + Tadalafila (N=253)
\r\n\t\t\t
Monoterapia Agrupada (N=247)
\r\n\t\t\t
Monoterapia de Ambrisentana (N=126)
\r\n\t\t\t
Monoterapia de Tadalafila (N=121)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Per\xc3\xadodo Basal (mediana)
\r\n\t\t\t
357.0
\r\n\t\t\t
365.5
\r\n\t\t\t
368.5
\r\n\t\t\t
363.3
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o desde o Per\xc3\xadodo Basal (mediana)
\r\n\t\t\t
48.98
\r\n\t\t\t
23.80
\r\n\t\t\t
27.00
\r\n\t\t\t
22.70
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Diferen\xc3\xa7a Mediana de Ambrisentana + Tadalafila (IC de 95%)
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
22.75 (12.00, 33.50)
\r\n\t\t\t
24.75 (11.00, 38.50)
\r\n\t\t\t
20.85 (8.00, 33.70)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Valor p
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
<0.0001
\r\n\t\t\t
0.0005
\r\n\t\t\t
0.0030
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Valores ausentes na Semana 24 foram imputados usando as pontua\xc3\xa7\xc3\xb5es de Pior Classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o em pacientes com um evento de falha cl\xc3\xadnica ligado a \xc3\xb3bito ou hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o, caso contr\xc3\xa1rio foi usada a \xc3\x9altima Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o Levada a Termo.
\r\n\r\n
Figura 4. Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o Mediana na Dist\xc3\xa2ncia Percorrida em Caminhada de 6 Minutos (metros) no Estudo AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Falta de benef\xc3\xadcios e aumento de hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xb5es na fibrose pulmonar idiop\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
Foi realizado um estudo com 492 pacientes com fibrose pulmonar idiop\xc3\xa1tica [FPI] (ambrisentana N=329, placebo N=163), dos quais 11% tinham hipertens\xc3\xa3o pulmonar secund\xc3\xa1ria (OMS classe III), mas foi encerrado precocemente quando se concluiu que o endpoint prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia n\xc3\xa3o poderia ser alcan\xc3\xa7ado.
\r\n\r\n
Neste estudo, os pacientes foram randomizados com ambrisentana ou placebo na rela\xc3\xa7\xc3\xa3o 2:1. Noventa eventos (27%) de progress\xc3\xa3o da FPI (incluindo hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xb5es por causas respirat\xc3\xb3rias) ou morte foram observados no grupo ambrisentana comparado a 28 eventos (17%) no grupo placebo. A avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o dos componentes de endpoints prim\xc3\xa1rios indicou que houve taxas mais altas de hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xb5es por causas respirat\xc3\xb3rias, mortes e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o respirat\xc3\xb3ria no grupo ambrisentana versus placebo. A ambrisentana \xc3\xa9 contraindicada para pacientes com FPI com ou sem hipertens\xc3\xa3o pulmonar secund\xc3\xa1ria.7
\r\n\r\n
Refer\xc3\xaancias Bibliogr\xc3\xa1ficas:
\r\n\r\n
1. Clinical study report AMB-320 (ARIES-1): Ambrisentan in PAH \xe2\x80\x93 A Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy study of ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. 15 September 2006. \r\n2. Clinical study report AMB-321 (ARIES-2): Ambrisentan in PAH \xe2\x80\x93 A Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy study of ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. 15 September 2006. \r\n3. Clinical study report for the combined analysis of AMB-320 and AMB-321 ambrisentan in PAH: Two phase 3, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter, efficacy studies of ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. 19 October 2006. \r\n4. AMB-320/321-E (ARIES-E): A long-term study of ambrisentan in pulmonary arterial hypertension subjects having completed AMB-320 or AMB321. 26 October 2010. [Amendment 1, 08 April 2011] \r\n5. Initial clinical study report AMB-220-E: An open-label, long-term study of ambrisentan in pulmonary hypertension subjects having completed Myogen study AMB-220. 29 September 2006. \r\n6. Initial clinical study report AMB-222: A Phase 2, open-label, multicenter study evaluating ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension who have previously discontinued endothelin receptor antagonist therapy due to serum aminotransferase abnormalities. 25 August 2006. \r\n7. Abbreviated clinical study report ARTEMIS-IPF: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center, Parallel-Group, EventDriven Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ambrisentan in Subjects with Early Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). 21 November 2011.
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Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
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Propriedades farmacodin\xc3\xa2micas
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Par\xc3\xa2metros hemodin\xc3\xa2micos invasivos foram avaliados em pacientes com hipertens\xc3\xa3o arterial pulmonar (HAP) na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o basal e ap\xc3\xb3s 12 semanas (n = 29) em um estudo de fase II. O tratamento com ambrisentana resultou em aumento significativo do \xc3\xadndice card\xc3\xadaco m\xc3\xa9dio (+0,3 L/min/m2; IC de 95%: 0,15 a 0,51; p < 0,001) e em diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da press\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na art\xc3\xa9ria pulmonar (-5,2 mmHg; IC de 95%: -7,6 a -2,9; p < 0,001) e da resist\xc3\xaancia pulmonar vascular m\xc3\xa9dia (-2,8 mmHg/L/min; IC de 95%: -3,8 a -1,8; p < 0,001) no grupo combinado de ambrisentana. Em pacientes com HAP, foi demonstrado que redu\xc3\xa7\xc3\xb5es do pept\xc3\xaddeo natriur\xc3\xa9tico do tipo B (BNP) correspondiam a melhoras na hemodin\xc3\xa2mica e na dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M A an\xc3\xa1lise combinada dos resultados de dois estudos controlados com placebo de fase III demonstrou que as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas de BNP diminu\xc3\xadram em pacientes que receberam ambrisentana por 12 semanas. A concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa9dia geom\xc3\xa9trica de BNP aumentou 11% no grupo de placebo e diminuiu 29% nos grupos de 2,5 mg, 30% no grupo de 5 mg e 45% no de 10 mg (p < 0,001 para cada grupo de dosagem). Foi observada associa\xc3\xa7\xc3\xa3o positiva entre a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o de BNP e a melhora na classe OMS na Semana 12.
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Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
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A ambrisentana \xc3\xa9 um antagonista do receptor de endotelina (ARE) seletivo do receptor de endotelina tipo A (ETA), da classe do \xc3\xa1cido propanoico e ativo por via oral. A endotelina desempenha papel significativo na fisiopatologia da HAP.
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A ambrisentana bloqueia o subtipo de receptor ETA localizado, predominantemente, nas c\xc3\xa9lulas musculares lisas vasculares e nos mi\xc3\xb3citos card\xc3\xadacos. Isso previne a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o mediada por endotelina de sistemas mensageiros secund\xc3\xa1rios que resultam em vasoconstri\xc3\xa7\xc3\xa3o e prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas musculares lisas.
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Espera-se que a seletividade da ambrisentana para o receptor ETA em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao ETB mantenha a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o dos vasodilatadores \xc3\xb3xido n\xc3\xadtrico e prostaciclina mediada por este receptor.
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Propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas
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Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o
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A ambrisentana \xc3\xa9 absorvida rapidamente em humanos. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas m\xc3\xa1ximas (Cm\xc3\xa1x) da ambrisentana tipicamente ocorrem ao redor de 1,5 hora ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, tanto em jejum quanto ap\xc3\xb3s alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o. A Cm\xc3\xa1x e a \xc3\xa1rea sob a curva de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica-tempo (ASC) aumentam de modo proporcional \xc3\xa0 dose ao longo da faixa de dosagem terap\xc3\xaautica. O estado de equil\xc3\xadbrio geralmente \xc3\xa9 atingido ap\xc3\xb3s quatro dias de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida.
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Estudo sobre o efeito dos alimentos envolvendo a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana a volunt\xc3\xa1rios sadios em jejum e com uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o rica em gorduras indicou que a Cm\xc3\xa1x diminuiu em 12%, enquanto a ASC permaneceu inalterada. Essa diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa1xima n\xc3\xa3o \xc3\xa9 clinicamente significativa. Portanto, a ambrisentana pode ser ingerida com ou sem alimentos.
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Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
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A ambrisentana apresenta liga\xc3\xa7\xc3\xa3o elevada a prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana com essas prote\xc3\xadnas in vitro correspondeu, em m\xc3\xa9dia, a 98,8% e foi independente da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o na faixa de 0,2-20 microgramas/mL. A ambrisentana liga-se primariamente \xc3\xa0 albumina (96,5%) e, em menor extens\xc3\xa3o, \xc3\xa0 \xce\xb11-glicoprote\xc3\xadna \xc3\xa1cida.
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A distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana para os eritr\xc3\xb3citos \xc3\xa9 baixa, com raz\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia sangue: plasma de 0,57 no sexo masculino e 0,61 no sexo feminino.
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Metabolismo
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A ambrisentana \xc3\xa9 glicuronidada por v\xc3\xa1rias enzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S e UGT1A3S) para formar glicuron\xc3\xaddeo de ambrisentana. A ambrisentana tamb\xc3\xa9m sofre metabolismo oxidativo, principalmente por CYP3A4 e, em menor grau, por CYP3A5 e CYP2C19, para formar 4-hidroximetil ambrisentana, posteriormente \xc3\xa9 glicuronidado para glicuron\xc3\xaddeo de 4-hidroximetil ambrisentana. No plasma, a ASC de 4-hidroximetil ambrisentana representa aproximadamente 4% em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ASC da ambrisentana original. Al\xc3\xa9m disso, a afinidade de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o de 4-hidroximetil ambrisentana com o receptor ETA humano \xc3\xa9 mais de 100 vezes menor que a da ambrisentana. Portanto, n\xc3\xa3o se espera que 4-hidroximetil ambrisentana contribua para a atividade farmacol\xc3\xb3gica da ambrisentana.
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Estudos in vitro usando culturas de hepat\xc3\xb3citos de ratos e humanos demonstraram que a ambrisentana \xc3\xa9 um poss\xc3\xadvel substrato do transportador de influxo hep\xc3\xa1tico OATP e do transportador de efluxo P-gp, mas n\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna cotransportadora de influxo ou efluxo hep\xc3\xa1tico s\xc3\xb3dio-taurocolato (NTCP) ou bomba exportadora de sais biliares (BESB), respectivamente.
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Dados in vitro indicaram que, a ambrisentana n\xc3\xa3o mostrou inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o marcada de UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou as enzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 em concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de at\xc3\xa9 300 \xc2\xb5M. Al\xc3\xa9m disso, estudos com linhagens de c\xc3\xa9lulas transfectadas com genes de transportadores humanos mostraram que a ambrisentana n\xc3\xa3o inibe a P-glicoprote\xc3\xadna (P-gp), a prote\xc3\xadna receptora de c\xc3\xa2ncer de mama (BCRP), a prote\xc3\xadna de resist\xc3\xaancia a m\xc3\xbaltiplas drogas de isoforma-2 (MRP2) ou a bomba exportadora de sais biliares (BESB) em concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de at\xc3\xa9 100 \xc2\xb5M. A ambrisentana mostrou uma fraca inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o in vitro do OATP1B1, OATP1B3 e do cotransportador de s\xc3\xb3dio-taurocolato (NTCP) com valores de IC50 de 47 \xc2\xb5M, 45 \xc2\xb5M, e aproximadamente 100 \xc2\xb5M, respectivamente. Estudos in vitro em ratos e hepat\xc3\xb3citos humanos n\xc3\xa3o demonstraram evid\xc3\xaancias de inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do NTCP, OATP, BSEP e MRP2. Al\xc3\xa9m disso, a ambrisentana n\xc3\xa3o induziu a express\xc3\xa3o das prote\xc3\xadnas MRP2, P-gp ou BESB em hepat\xc3\xb3citos de ratos. Tomados em conjunto, os dados in vitro sugerem que a ambrisentana em concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente relevantes n\xc3\xa3o teria efeito sobre UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou enzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 do citocromo P450 ou transporte via BESB, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
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Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida de ciclosporina A (100 \xe2\x80\x93 150 mg duas vezes ao dia) na farmacocin\xc3\xa9tica de ambrisentana (5 mg uma vez ao dia) no estado de equil\xc3\xadbrio e o efeito da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida de ambrisentana (5 mg uma vez ao dia) na farmacocin\xc3\xa9tica da ciclosporina A (100- 150 mg duas vezes ao dia) no estado de equil\xc3\xadbrio foram investigados em volunt\xc3\xa1rios sadios. A Cm\xc3\xa1x e a ASC (0-t) de ambrisentana aumentaram (48% e 121%, respectivamente) na presen\xc3\xa7a de m\xc3\xbaltiplas doses de ciclosporina A. Tomando por base essas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es, recomenda-se a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 mg de ambrisentana uma vez ao dia quando coadministrada com ciclosporina A. No entanto, m\xc3\xbaltiplas doses de ambrisentana n\xc3\xa3o apresentaram efeito cl\xc3\xadnico relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ciclosporina A, e nenhum ajuste de dose de ciclosporina A se justifica.
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Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida de cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da dose \xc3\xbanica de 10 mg de ambrisentana foram investigados em 16 volunt\xc3\xa1rios sadios. As exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es \xc3\xa0 ambrisentana medidas por ASC (0-inf) e Cm\xc3\xa1x aumentaram em 35% e 20%, respectivamente. \xc3\x89 improv\xc3\xa1vel que essa altera\xc3\xa7\xc3\xa3o na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o apresente relev\xc3\xa2ncia cl\xc3\xadnica. Portanto, a ambrisentana pode ser coadministrada com cetoconazol. Baseado nos resultados dessa investiga\xc3\xa7\xc3\xa3o, n\xc3\xa3o se justifica nenhum ajuste de dose para coadministra\xc3\xa7\xc3\xa3o com inibidores de CYP3A.
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Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda e repetida de rifampicina (600 mg uma vez ao dia) na farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana (10 mg uma vez ao dia) no estado de equil\xc3\xadbrio foram investigados em volunt\xc3\xa1rios sadios. Acompanhando as doses iniciais de rifampicina, foi observado aumento transit\xc3\xb3rio na ASC (0-t) de ambrisentana (87% e 79% ap\xc3\xb3s a primeira e segunda doses de rifampicina, respectivamente). Entretanto, n\xc3\xa3o h\xc3\xa1 efeito cl\xc3\xadnico relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ambrisentana no dia 7, seguido de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de m\xc3\xbaltiplas doses de rifampicina. Nenhum ajuste de dose \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para administra\xc3\xa7\xc3\xa3o concomitante com rifampicina.
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O efeito da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o por sete dias de sildenafila (20 mg tr\xc3\xaas vezes ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da dose \xc3\xbanica da ambrisentana e o efeito da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o por sete dias da ambrisentana (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da dose \xc3\xbanica de sildenafila foram investigados em 19 volunt\xc3\xa1rios sadios. Com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o do aumento de 13% na Cm\xc3\xa1x de sildenafila ap\xc3\xb3s coadministra\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana, n\xc3\xa3o houve altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nos par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos de sildenafila, N-desmetil-sildenafila e ambrisentana. Esse discreto aumento na Cm\xc3\xa1x de sildenafila n\xc3\xa3o \xc3\xa9 considerado clinicamente relevante.
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Em volunt\xc3\xa1rios sadios que receberam tadalafila (40 mg uma vez ao dia), a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o concomitante de dose \xc3\xbanica da ambrisentana (10 mg) n\xc3\xa3o teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana ou de seu metab\xc3\xb3lito 4-hidroximetil ambrisentana. Do mesmo modo, a farmacocin\xc3\xa9tica de dose \xc3\xbanica de tadalafila (40 mg) n\xc3\xa3o foi afetada por m\xc3\xbaltiplas doses da ambrisentana (10 mg uma vez ao dia).
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Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana por 12 dias (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da dose \xc3\xbanica de contraceptivo oral com 1 mg de noretindrona e 35 microgramas de etinilestradiol foram estudados em volunt\xc3\xa1rias sadias. A Cm\xc3\xa1x e a ASC (0-\xe2\x88\x9e) diminu\xc3\xadram discretamente para\xc2\xa0etinilestradiol (8% e 4%, respectivamente) e aumentaram discretamente para noretindrona (13% e 14%, respectivamente). As altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 etinilestradiol e noretindrona foram pequenas e provavelmente n\xc3\xa3o t\xc3\xaam significado cl\xc3\xadnico.
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Os efeitos da ambrisentana em estado est\xc3\xa1vel (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica e a farmacodin\xc3\xa2mica de uma \xc3\xbanica dose de varfarina (25 mg), medidos pelo tempo de protrombina (TP) e pela raz\xc3\xa3o normalizada internacional (INR), foram investigados em 20 volunt\xc3\xa1rios sadios. A ambrisentana n\xc3\xa3o apresentou nenhum efeito clinicamente relevante sobre a farmacocin\xc3\xa9tica ou a farmacodin\xc3\xa2mica de varfarina. Do mesmo modo, a coadministra\xc3\xa7\xc3\xa3o com varfarina n\xc3\xa3o afeta a farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana.
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Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida da ambrisentana (10 mg) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica de digoxina em dose \xc3\xbanica foram estudados em 15 volunt\xc3\xa1rios sadios. M\xc3\xbaltiplas doses de ambrisentana resultaram em discretos aumentos na ASC (0-\xc3\xbaltima) e concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas de digoxina, al\xc3\xa9m de aumento de 29% na Cm\xc3\xa1x de digoxina. O aumento na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 digoxina observado na presen\xc3\xa7a de m\xc3\xbaltiplas doses de ambrisentana n\xc3\xa3o foi considerado clinicamente relevante e nenhum ajuste da dose da ambrisentana se justifica.
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Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
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A ambrisentana e seus metab\xc3\xb3litos s\xc3\xa3o eliminados primariamente na bile ap\xc3\xb3s metabolismo hep\xc3\xa1tico e/ou extra-hep\xc3\xa1tico. Nas fezes, 40% da dose s\xc3\xa3o recuperados como ambrisentana original e 21% como 4-hidroximetil ambrisentana. Aproximadamente 22% da dose administrada s\xc3\xa3o recuperados na urina ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, com 3,3% correspondendo a ambrisentana inalterada e o restante a metab\xc3\xb3litos glicuron\xc3\xaddeos. A meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica no estado de equil\xc3\xadbrio variou de 13,6 a 16,5 horas em volunt\xc3\xa1rios sadios e de 12,9 a 17,9 horas em pacientes com HAP.
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Farmacocin\xc3\xa9tica em popula\xc3\xa7\xc3\xb5es especiais
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Idade e g\xc3\xaanero
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Com base nos resultados de an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em volunt\xc3\xa1rios sadios e pacientes com HAP, a farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana n\xc3\xa3o foi influenciada de modo significativo pelo g\xc3\xaanero ou pela idade.
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Insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
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A farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana n\xc3\xa3o foi estudada em indiv\xc3\xadduos com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave ou com eleva\xc3\xa7\xc3\xa3o clinicamente significativa das aminotransferases hep\xc3\xa1ticas. Contudo, pode ser esperado que a insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica aumente a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o (Cm\xc3\xa1x e ASC) \xc3\xa0 ambrisentana, uma vez que as principais vias de metabolismo consistem em glicuronida\xc3\xa7\xc3\xa3o e, em menor grau, oxida\xc3\xa7\xc3\xa3o, com subsequente elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o na bile. A magnitude desse efeito e poss\xc3\xadveis impactos sobre a seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia n\xc3\xa3o foram avaliados. Portanto, a ambrisentana n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendada nesta popula\xc3\xa7\xc3\xa3o. De acordo com o modelo farmacocin\xc3\xa9tico populacional final, desenvolvido com base nos dados farmacocin\xc3\xa9ticos de indiv\xc3\xadduos de estudos cl\xc3\xadnicos que receberam a ambrisentana, houve rela\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa entre o CL/F deste medicamento e a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica, avaliada pela bilirrubina total. Contudo, a magnitude da altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da bilirrubina total foi relativamente pequena.
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Insufici\xc3\xaancia renal
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A farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana n\xc3\xa3o foi estudada em indiv\xc3\xadduos com insufici\xc3\xaancia renal. Contudo, o metabolismo e a excre\xc3\xa7\xc3\xa3o renais da ambrisentana s\xc3\xa3o m\xc3\xadnimos e, consequentemente, \xc3\xa9 pouco prov\xc3\xa1vel que a insufici\xc3\xaancia renal aumente significativamente a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ambrisentana.
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De acordo com o modelo farmacocin\xc3\xa9tico populacional final, desenvolvido com base nos dados farmacocin\xc3\xa9ticos de indiv\xc3\xadduos de estudos cl\xc3\xadnicos que receberam a ambrisentana, houve rela\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa entre o CL/F da ambrisentana e a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal, avaliada pelo clearance de creatinina (Clcr). Contudo, a magnitude na altera\xc3\xa7\xc3\xa3o do clearance de ambrisentana foi relativamente modesta e tem pouca probabilidade de apresentar relev\xc3\xa2ncia cl\xc3\xadnica.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.
A GSK \xc3\xa9 uma das l\xc3\xadderes mundiais no desenvolvimento de medicamentos com prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica, vacinas e de cuidados com a sa\xc3\xbade.Tem o objetivo de oferecer solu\xc3\xa7\xc3\xb5es terap\xc3\xaauticas para melhorar a qualidade de vida das pessoas.
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A GlaxoSmithKline foi fundada em 2000, como resultado da fus\xc3\xa3o entre a Glaxo Wellcome e a SmithKline Beecham. Atualmente, est\xc3\xa1 presente em todos os continentes e conta com mais de 100 mil pessoas trabalhando em 115 pa\xc3\xadses.
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A empresa se importa com a sustentabilidade, sempre operando de maneira respons\xc3\xa1vel e desenvolvendo um neg\xc3\xb3cio global diversificado. Como o mercado farmac\xc3\xaautico muda constantemente, a GSK tamb\xc3\xa9m se preocupa em acompanhar as inova\xc3\xa7\xc3\xb5es e oferecer o melhor para seus consumidores.
Volibris\xc2\xae \xc3\xa9 usado para tratar a press\xc3\xa3o alta nos vasos sangu\xc3\xadneos que transportam o sangue do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o para os pulm\xc3\xb5es (hipertens\xc3\xa3o arterial pulmonar \xe2\x80\x93 HAP).
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Volibris\xc2\xae em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com tadalafila, para reduzir o risco de falha cl\xc3\xadnica (como morte, hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por HAP, progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a e resposta cl\xc3\xadnica insatisfat\xc3\xb3ria) e para aumentar a resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria e habilidade dos pacientes aos exerc\xc3\xadcios f\xc3\xadsicos.
\r\n\x0cdinamic-html\x9c\x05
A hipertens\xc3\xa3o arterial pulmonar (HAP) \xc3\xa9 a press\xc3\xa3o alta nas art\xc3\xa9rias pulmonares, vasos sangu\xc3\xadneos que transportam o sangue do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o para os pulm\xc3\xb5es. Nas pessoas portadoras de HAP, essas art\xc3\xa9rias se tornam mais estreitas, e assim, o cora\xc3\xa7\xc3\xa3o tem que fazer mais for\xc3\xa7a para bombear o sangue atrav\xc3\xa9s delas. Isso faz as pessoas se sentirem cansadas, ofegantes, com falta de ar e com tonturas.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae faz com que as art\xc3\xa9rias pulmonares se dilatem (alarguem), facilitando a tarefa do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o em bombear o sangue atrav\xc3\xa9s delas. Isso resulta em redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da press\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea nas art\xc3\xa9rias pulmonares e al\xc3\xadvio dos sintomas.
\r\n\x0cdinamic-html\xe2\t
N\xc3\xa3o use Volibris\xc2\xae se voc\xc3\xaa estiver gr\xc3\xa1vida, planejando engravidar ou caso possa engravidar porque n\xc3\xa3o est\xc3\xa1 usando meios de controle da natalidade (m\xc3\xa9todo anticoncepcional) confi\xc3\xa1veis. Se esse for o seu caso, informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae pode causar danos em fetos concebidos antes, durante ou logo depois do tratamento. Se existe a possibilidade de voc\xc3\xaa engravidar, use um m\xc3\xa9todo de controle de natalidade (anticoncepcional) confi\xc3\xa1vel durante o tratamento com Volibris\xc2\xae. Converse com seu m\xc3\xa9dico a respeito.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use Volibris\xc2\xae se voc\xc3\xaa tiver cicatrizes nos pulm\xc3\xb5es, de causa desconhecida (fibrose pulmonar idiop\xc3\xa1tica). Se isso se aplica a voc\xc3\xaa, converse com o seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento \xc3\xa9 contraindicado para menores de 18 anos.
\r\n\r\n
Este medicamento \xc3\xa9 contraindicado em pacientes com fibrose pulmonar idiop\xc3\xa1tica com ou sem hipertens\xc3\xa3o pulmonar secund\xc3\xa1ria.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas ou que possam ficar gr\xc3\xa1vidas durante o tratamento.
\r\n\x0cdinamic-html\x99\x13
Sempre tome Volibris\xc2\xae exatamente como recomendado pelo seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae deve ser engolido inteiro, preferencialmente com \xc3\xa1gua e todos os dias no mesmo hor\xc3\xa1rio. Volibris\xc2\xae pode ser ingerido com ou sem alimentos. Em caso de d\xc3\xbavida, consulte seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Posologia do\xc2\xa0Volibris
\r\n\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae como agente \xc3\xbanico
\r\n\r\n
A dose usual de Volibris\xc2\xae \xc3\xa9 5 mg uma vez ao dia. Seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 aumentar a dose para 10 mg uma vez ao dia.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com tadalafila
\r\n\r\n
Quando usado em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com tadalafila, a dose de Volibris\xc2\xae deve ser ajustada para 10 mg uma vez ao dia.
A ambrisentana n\xc3\xa3o foi estudada em indiv\xc3\xadduos com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica (mau funcionamento do f\xc3\xadgado) grave ou com eleva\xc3\xa7\xc3\xa3o clinicamente significativa das enzimas do f\xc3\xadgado (aminotransferases hep\xc3\xa1ticas). Portanto, Volibris\xc2\xae n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado para estes pacientes.
\r\n\r\n
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.
\r\n\x0cdinamic-html\xea\x02
Caso voc\xc3\xaa esque\xc3\xa7a uma dose de Volibris\xc2\xae, tome o comprimido assim que se lembrar e continue o tratamento como antes.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o tome duas doses ao mesmo tempo para compensar a dose esquecida.
\r\n\r\n
Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
\r\n\x0cdinamic-html\xe2\x13
Se voc\xc3\xaa apresenta alguma das condi\xc3\xa7\xc3\xb5es abaixo relacionadas, avise ao seu m\xc3\xa9dico antes de usar Volibris\xc2\xae. Ele lhe dir\xc3\xa1 se este medicamento \xc3\xa9 adequado ou n\xc3\xa3o para voc\xc3\xaa.
Volibris\xc2\xae pode reduzir a contagem de espermatozoides. Se voc\xc3\xaa \xc3\xa9 homem e estiver tomando Volibris\xc2\xae, \xc3\xa9 poss\xc3\xadvel que este medicamento reduza a sua contagem de espermatozoides. Converse com seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa tiver alguma d\xc3\xbavida ou preocupa\xc3\xa7\xc3\xa3o a respeito.
\r\n\r\n
Antes de come\xc3\xa7ar a tomar Volibris\xc2\xae e em intervalos regulares durante o tratamento, seu m\xc3\xa9dico pedir\xc3\xa1 exames de sangue para conferir:
\r\n\r\n
\r\n\t
Se voc\xc3\xaa apresenta anemia (n\xc3\xbamero reduzido de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue);
\r\n\t
Se\xc2\xa0o seu f\xc3\xadgado est\xc3\xa1 funcionando adequadamente.
\r\n
\r\n\r\n
\xc3\x89 importante que voc\xc3\xaa fa\xc3\xa7a exames de sangue regularmente durante o tratamento com Volibris\xc2\xae.
\r\n\r\n
Se voc\xc3\xaa \xc3\xa9 mulher em idade f\xc3\xa9rtil, seu m\xc3\xa9dico pedir\xc3\xa1 um teste de gravidez antes de voc\xc3\xaa come\xc3\xa7ar a tomar Volibris\xc2\xae e em intervalos regulares durante o tratamento com este medicamento.
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae n\xc3\xa3o deve ser utilizado durante a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas ou que possam ficar gr\xc3\xa1vidas durante o tratamento.
\r\n\r\n
Efeitos sobre a capacidade de dirigir ve\xc3\xadculos e operar m\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o se sabe se Volibris\xc2\xae\xc2\xa0afeta a habilidade de dirigir ve\xc3\xadculos ou operar m\xc3\xa1quinas. N\xc3\xa3o dirija nem opere m\xc3\xa1quinas caso voc\xc3\xaa n\xc3\xa3o se sinta bem.
\r\n\r\n
Este medicamento cont\xc3\xa9m lactose.
\r\n\r\n
Excipientes
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae comprimidos revestidos 5mg e 10mg cont\xc3\xa9m o corante azo vermelho FD&C n\xc2\xba40/vermelho Allura (Allura red AC Alluminium lake (E129), podendo causar rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas.
\r\n\x0cdinamic-html\x88\'
Como todos os medicamentos, Volibris\xc2\xae pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas apresentem esses efeitos.
\r\n\r\n
Experi\xc3\xaancia dos estudos cl\xc3\xadnicos centrais
\r\n\r\n
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): incha\xc3\xa7o (edema), especialmente nos tornozelos e p\xc3\xa9s; dores de cabe\xc3\xa7a (cefaleia); n\xc3\xbamero reduzido de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue (anemia), que pode causar fadiga, fraqueza, falta de ar e sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de mal-estar geral; nariz escorrendo (coriza) ou entupido, garganta avermelhada e inflamada, congest\xc3\xa3o ou dores nos seios nasais; intestino preso (constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o); dor de est\xc3\xb4mago; vermelhid\xc3\xa3o da pele (rubor); batimentos card\xc3\xadacos acelerados ou irregulares (palpita\xc3\xa7\xc3\xb5es), aumento das enzimas do f\xc3\xadgado (transaminases hep\xc3\xa1tica).
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): erup\xc3\xa7\xc3\xa3o na pele; coceira; incha\xc3\xa7o (geralmente no rosto, l\xc3\xa1bios, l\xc3\xadngua ou garganta), o que pode causar dificuldade para respirar ou engolir.
\r\n
\r\n\r\n
Experi\xc3\xaancia de estudos cl\xc3\xadnicos a longo prazo
\r\n\r\n
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): n\xc3\xbamero reduzido de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue (anemia), tontura, dores de cabe\xc3\xa7a (cefaleia), batimentos card\xc3\xadacos acelerados ou irregulares (palpita\xc3\xa7\xc3\xb5es), rubor (incluindo ondas de calor), nariz entupido, sinusite, nasofaringite, dificuldade de respirar (dispneia), dor abdominal (incluindo superior e inferior), n\xc3\xa1usea, cansa\xc3\xa7o (fadiga), reten\xc3\xa7\xc3\xa3o de l\xc3\xadquido, incha\xc3\xa7o.
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rea\xc3\xa7\xc3\xb5es al\xc3\xa9rgicas (incluindo rea\xc3\xa7\xc3\xa3o ao medicamento), v\xc3\xb4mito, intestino preso (constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o), erup\xc3\xa7\xc3\xa3o na pele (erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea eritematosa, erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea generalizada, erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea macular, erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea papular e erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea prur\xc3\xadtica), perda ou diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da for\xc3\xa7a f\xc3\xadsica (astenia), vis\xc3\xa3o turva.
\r\n
\r\n\r\n
Experi\xc3\xaancia de um estudo cl\xc3\xadnico com ambrisentana usada em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com tadalafila
\r\n\r\n
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): V\xc3\xb4mito.
\r\n\t
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Zumbido nos ouvidos.
\r\n
\r\n\r\n
Outros efeitos colaterais
\r\n\r\n
A frequ\xc3\xaancia dos seguintes efeitos colaterais n\xc3\xa3o \xc3\xa9 conhecida:
\r\n\r\n
\r\n\t
N\xc3\xbamero reduzido de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue (anemia) que pode precisar de transfus\xc3\xa3o, fraqueza do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o (insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca associada com incha\xc3\xa7o/edema), hipotens\xc3\xa3o (press\xc3\xa3o baixa); agravamento da falta de ar pouco ap\xc3\xb3s a primeira dose de Volibris\xc2\xae, n\xc3\xa1useas, v\xc3\xb4mitos, tontura, les\xc3\xb5es no f\xc3\xadgado (hep\xc3\xa1tica), inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o no f\xc3\xadgado desencadeada por anticorpos gerados pelo pr\xc3\xb3prio organismo (hepatite autoimune), fraqueza, cansa\xc3\xa7o, vis\xc3\xa3o turva ou outros dist\xc3\xbarbios visuais.
\r\n
\r\n\r\n
Casos de inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o no f\xc3\xadgado desencadeada por anticorpos gerados pelo pr\xc3\xb3prio organismo (hepatite autoimune),\xc2\xa0incluindo casos de exarceba\xc3\xa7\xc3\xa3o deste tipo de hepatite, e les\xc3\xb5es no f\xc3\xadgado (hep\xc3\xa1tica) de causa incerta, foram relatados durante o per\xc3\xadodo de tratamento com Volibris\xc2\xae.
\r\n\r\n
Se um ou mais dos efeitos colaterais listados nesta bula se agravarem ou se voc\xc3\xaa observar algum efeito colateral que n\xc3\xa3o tenha sido relacionado aqui, informe ao seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico, cirurgi\xc3\xa3o-dentista ou farmac\xc3\xaautico o aparecimento de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es indesej\xc3\xa1veis pelo uso do medicamento. Informe tamb\xc3\xa9m \xc3\xa0 empresa atrav\xc3\xa9s do seu servi\xc3\xa7o de atendimento.
\r\n\x0cdinamic-html\x83\x02
Comprimido Revestido 5mg e 10mg
\r\n\r\n
Volibris\xc2\xae comprimidos revestidos, contendo 5 mg ou 10 mg de ambrisentana, \xc3\xa9 apresentado em caixas com 30 comprimidos.
\r\n\r\n
Uso oral.
\r\n\r\n
Uso adulto.
\r\n\x0cdinamic-html\xa8\x0b
Cada comprimido de Volibris\xc2\xae\xc2\xa05 mg cont\xc3\xa9m:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Ambrisentana
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Excipiente* qsp
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1 comprimido
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Cada comprimido de Volibris\xc2\xae\xc2\xa010 mg cont\xc3\xa9m:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Ambrisentana
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
10 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Excipiente* qsp
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1 comprimido
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
*Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose s\xc3\xb3dica, estearato de magn\xc3\xa9sio e opadry (\xc3\xa1lcool polivin\xc3\xadlico, talco, di\xc3\xb3xido de tit\xc3\xa2nio, macrogol, lecitina, vermelho FD&C n\xc2\xba40/ vermelho Allura).
\r\n\x0cdinamic-html\x84\x03
Caso voc\xc3\xaa acidentalmente tome uma superdose de Volibris\xc2\xae, pe\xc3\xa7a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o ao seu m\xc3\xa9dico. N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 ant\xc3\xaddoto espec\xc3\xadfico.
\r\n\r\n
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0cdinamic-html\xe5\x06
Informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento \xe2\x80\x93 incluindo fitoter\xc3\xa1picos (medicamentos \xc3\xa0 base de plantas) e medicamentos vendidos sem receita m\xc3\xa9dica. Seu m\xc3\xa9dico pode precisar ajustar a dose de Volibris\xc2\xae caso voc\xc3\xaa comece a usar ciclosporina A (um medicamento usado ap\xc3\xb3s transplantes ou para tratar psor\xc3\xadase). Informe ao seu m\xc3\xa9dico caso voc\xc3\xaa esteja tomando este medicamento.
\r\n\r\n
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.
\r\n\x0cdinamic-html\xd8\x9b\x02
Resultados de Efic\xc3\xa1cia
\r\n\r\n\r\n
Tratamento da hipertens\xc3\xa3o arterial pulmonar
\r\n\r\n
Dois estudos de efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, multic\xc3\xaantricos, de 12 semanas, em 393 pacientes com HAP foram conclu\xc3\xaddos. Os dois estudos tiveram desenhos id\xc3\xaanticos, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o das doses de ambrisentana e da regi\xc3\xa3o geogr\xc3\xa1fica dos centros de investiga\xc3\xa7\xc3\xa3o. As doses selecionadas para o primeiro estudo corresponderam a 5 e 10 mg por dia (192 indiv\xc3\xadduos), enquanto o segundo estudo avaliou 2,5 e 5 mg por dia (202 indiv\xc3\xadduos). O endpoint prim\xc3\xa1rio do estudo foi a dist\xc3\xa2ncia percorrida no teste de caminhada de seis minutos (TC6M). Al\xc3\xa9m disso, tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico, classe funcional da OMS, dispneia e Pesquisa de Sa\xc3\xbade SF-36 foram avaliados para efic\xc3\xa1cia. 1,2
\r\n\r\n
Foi observado aumento na dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M quatro semanas ap\xc3\xb3s a introdu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento com ambrisentana, com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o dose-resposta observada ap\xc3\xb3s 12 semanas de tratamento.1,2 Os resultados do AMB-321 demonstraram que 5 mg e 2,5 mg via oral (VO) 1x/d de ambrisentana melhoraram a dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M corrigida para placebo em 59,4 metros (p < 0,001) e 32,3 metros (p = 0,022), respectivamente.2 Do mesmo modo, os resultados do AMB-320 demonstraram que 10 mg e 5 mg VO 1x/d de ambrisentana melhoraram a dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M corrigida para placebo em 51,4 metros (p < 0,001) e 30,6 metros (p = 0,008), respectivamente. 1
\r\n\r\n
Uma melhora significativa na dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M foi observada para cada grupo de dosagem de ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo1,2,3. Portanto, a an\xc3\xa1lise pr\xc3\xa9-especificada dos endpoints secund\xc3\xa1rios dos dois estudos individuais controlados com placebo, assim como a an\xc3\xa1lise combinada desses estudos, focou o grupo de ambrisentana combinado. Os estudos individuais n\xc3\xa3o tinham poder estat\xc3\xadstico para examinar endpoints secund\xc3\xa1rios. Uma vez que o maior tamanho da amostra da an\xc3\xa1lise combinada de fase III possu\xc3\xada o maior poder para examinar os endpoints secund\xc3\xa1rios, ela forneceu estimativas mais precisas dos efeitos terap\xc3\xaauticos da ambrisentana.
\r\n\r\n
O tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico, um indicador de progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a, foi um endpoint secund\xc3\xa1rio central nos dois estudos de fase III controlados com placebo. O teste de classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o logar\xc3\xadtmica para a compara\xc3\xa7\xc3\xa3o do grupo combinado de ambrisentana versus placebo demonstrou retardo significativo no tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico de HAP, observado em indiv\xc3\xadduos recebendo ambrisentana (p < 0,001). Al\xc3\xa9m disso, a raz\xc3\xa3o de riscos correspondeu a 0,29 (IC 95%: 0,14 a 0,59), indicando redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de 71% na probabilidade de agravamento cl\xc3\xadnico durante o per\xc3\xadodo de tratamento de 12 semanas para indiv\xc3\xadduos recebendo ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo. As conclus\xc3\xb5es da an\xc3\xa1lise combinada foram sustentadas por tend\xc3\xaancias semelhantes nos estudos individuais.1,2,3 No AMB-320, foi observado aumento de duas vezes no n\xc3\xbamero de indiv\xc3\xadduos com um evento de agravamento cl\xc3\xadnico no grupo de placebo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a cada um dos grupos de dosagem de ambrisentana. Contudo, a compara\xc3\xa7\xc3\xa3o por classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o logar\xc3\xadtmica do grupo combinado de ambrisentana versus placebo n\xc3\xa3o demonstrou diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa no tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico de HAP (p = 0,214).1 No AMB-321, foi observado aumento de quatro vezes no n\xc3\xbamero de indiv\xc3\xadduos com um evento de agravamento cl\xc3\xadnico no grupo de placebo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a cada um dos grupos de dosagem de ambrisentana. O teste de classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o logar\xc3\xadtmica demonstrou retardo significativo no tempo at\xc3\xa9 o agravamento cl\xc3\xadnico de HAP na compara\xc3\xa7\xc3\xa3o do grupo combinado de ambrisentana versus placebo (p < 0,001).2
\r\n\r\n
A an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria da classe funcional da OMS utilizou uma varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 7 pontos a partir da escala basal (+3, +2, +1, 0, -1, -2, -3). Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es positivas (+1, +2 ou +3) indicavam deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o na classe funcional da OMS, e altera\xc3\xa7\xc3\xb5es negativas (-1, -2 ou -3), melhora na classe funcional da OMS. Para a an\xc3\xa1lise combinada, o grupo combinado de ambrisentana demonstrou melhora geral estatisticamente significativa na altera\xc3\xa7\xc3\xa3o a partir da classe funcional da OMS basal na Semana 12 em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo (p = 0,009). O efeito terap\xc3\xaautico positivo observado no grupo combinado de ambrisentana deveuse, primariamente, \xc3\xa0 redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de cinco vezes na porcentagem de indiv\xc3\xadduos que apresentaram deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o de pelo menos uma classe OMS em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo.3 Tend\xc3\xaancias semelhantes foram observadas nas an\xc3\xa1lises individuais do AMB-320 (p = 0,036)1 e do AMB-321 (p = 0,117)2 , mas n\xc3\xa3o foram estatisticamente significativas de acordo com os procedimentos estat\xc3\xadsticos pr\xc3\xa9-especificados.
\r\n\r\n
Para a Pesquisa de Sa\xc3\xbade SF-36, an\xc3\xa1lise de medidas repetidas demonstrou que a melhora observada na escala de funcionamento f\xc3\xadsico no grupo combinado de ambrisentana foi significativamente maior que com placebo (p = 0,003). Foi observada melhora para cada um dos grupos de dosagem de ambrisentana\xc2\xa0em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo. Contudo, uma rela\xc3\xa7\xc3\xa3o dose-resposta n\xc3\xa3o foi aparente. Tamb\xc3\xa9m foram observadas melhoras no grupo combinado de ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo no resumo do componente f\xc3\xadsico geral e para as escalas individuais de papel f\xc3\xadsico, vitalidade e sa\xc3\xbade geral.3
\r\n\r\n
A altera\xc3\xa7\xc3\xa3o ajustada para placebo a partir do valor basal no \xc3\xadndice de dispneia de Borg (IDB) correspondeu a -0,85 (IC 95%: -1,30 a -0,39, p < 0,001) para o grupo combinado de ambrisentana. Melhoras clinicamente relevantes no IDB tamb\xc3\xa9m foram observadas na Semana 12 para cada grupo de dosagem de ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo. Essas melhoras pareceram ser maiores para o grupo de 10 mg em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos grupos de 2,5 e 5 mg.3 Redu\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente relevantes a partir do valor basal no IDB foram observadas no grupo combinado de ambrisentana em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a placebo no AMB-3201 e AMB-321.2 Essa melhora foi estatisticamente significativa no AMB-321 (p = -1,1; 0,019)2.\xc2\xa0Devido ao procedimento pr\xc3\xa9-especificado de m\xc3\xbaltiplas compara\xc3\xa7\xc3\xb5es, essa melhora n\xc3\xa3o foi considerada estatisticamente significativa no AMB-320, apesar de um pequeno valor de p (p = -0,6; 0,017).1 Pacientes inscritos nos estudos de fase III foram eleg\xc3\xadveis para um estudo de extens\xc3\xa3o. O acompanhamento de longo prazo dos indiv\xc3\xadduos tratados com ambrisentana nos estudos controlados com placebo de fase III e em sua extens\xc3\xa3o aberta (N = 383) mostra que 93% (95% CI:90,9 a 95,9) ainda estavam vivos ap\xc3\xb3s um ano (estimativa Kaplan-Meier) e, destes, 91% (287/314) dos que ainda estavam recebendo ambrisentana estavam recebendo esta em monoterapia. Ap\xc3\xb3s 2 anos, 85% (95% CI: 81,7 a 88,9) ainda estavam vivos (estimativa Kaplan-Meier) e 83% dos que continuavam recebendo ambrisentana estavam em monoterapia. Ap\xc3\xb3s 3 anos, 79% (95% CI: 75,2 a 83,4) ainda estavam vivos (estimativa Kaplan-Meier) e 79% dos que continuavam recebendo ambrisentana estavam recebendo monoterapia. As melhoras na linha de base no TC6M, classe funcional da OMS e IDB foram mantidas com o tratamento de longo prazo de at\xc3\xa9 3 anos na extens\xc3\xa3o dos estudos de Fase III.4
\r\n\r\n
As melhoras na dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M, classe funcional da OMS e IDB foram geralmente mantidas por no m\xc3\xadnimo 48 semanas com ambrisentana nos estudos de Fase III e, geralmente, por at\xc3\xa9 tr\xc3\xaas anos nos estudos de fase II.5
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia da ambrisentana pareceu semelhante quando administrada isoladamente ou em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com sildenafila e/ou um prostanoide, embora o tamanho do estudo n\xc3\xa3o permitisse compara\xc3\xa7\xc3\xb5es definitivas entre os subgrupos.6
\r\n\r\n
Ambrisentana em Associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com Tadalafila para o Tratamento de HAP
\r\n\r\n
O efeito da terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o de primeira linha com ambrisentana e tadalafila foi demonstrado em um estudo multic\xc3\xaantrico, duplo-cego, controlado por ativo que comparou a associa\xc3\xa7\xc3\xa3o de ambrisentana e tadalafila com a monoterapia de ambrisentana ou tadalafila em pacientes com HAP de classe funcional II-III da OMS. O estudo incluiu 610 pacientes; 605 pacientes receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo e 500 cumpriram os crit\xc3\xa9rios para a an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria de efic\xc3\xa1cia4. Os pacientes foram randomizados na raz\xc3\xa3o de 2: 1: 1 para 10 mg de ambrisentana + 40 mg de tadalafila, 10 mg de ambrisentana ou 40 mg de tadalafila uma vez ao dia. A ambrisentana foi iniciada a 5 mg por 8 semanas e o tadalafila a 20 mg por 4 semanas, e depois cada um foi escalonado, se tolerados4.
\r\n\r\n
O desfecho prim\xc3\xa1rio do estudo foi o tempo at\xc3\xa9 o primeiro evento de falha cl\xc3\xadnica conforme conferido por um comit\xc3\xaa independente. Al\xc3\xa9m disso, a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no NT-pro-BNP, a porcentagem de pacientes com resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria, e a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da 6MWD basal foram avaliadas na Semana 24.
\r\n\r\n
Os pacientes tinham HAP idiop\xc3\xa1tica (53%), HAP heredit\xc3\xa1ria (3%) ou HAP associada a doen\xc3\xa7as do tecido conjuntivo, doen\xc3\xa7a card\xc3\xadaca cong\xc3\xaanita, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV, ou drogas ou toxinas (AHAP, 44%). O tempo mediano do diagn\xc3\xb3stico at\xc3\xa9 a primeira administra\xc3\xa7\xc3\xa3o do medicamento do estudo foi de 22 dias. Aproximadamente 31% e 69% dos pacientes estavam na classe funcional II e III da OMS, respectivamente. A idade m\xc3\xa9dia dos pacientes foi 54,4 anos (32% tinham \xe2\x89\xa5 65 anos de idade). A maioria dos pacientes era branca (90%) e do sexo feminino (78%); 46% eram norte-americanos.
\r\n\r\n
Tempo at\xc3\xa9 a falha cl\xc3\xadnica
\r\n\r\n
O tempo at\xc3\xa9 a falha cl\xc3\xadnica de HAP foi um desfecho composto, definido como o tempo at\xc3\xa9 a primeira ocorr\xc3\xaancia de \xc3\xb3bito (por todas as causas), hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por agravamento da HAP, progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a, ou resposta cl\xc3\xadnica a longo prazo insatisfat\xc3\xb3ria. A hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por agravamento da HAP foi definida como qualquer hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por agravamento da HAP, transplante pulmonar ou cardiopulmonar, septostomia atrial, ou in\xc3\xadcio da terapia parenteral com prostanoides. A progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a foi definida como redu\xc3\xa7\xc3\xa3o > 15% do valor basal na 6MWD combinada com os sintomas da classe funcional III ou IV da OMS (em 2 visitas consecutivas p\xc3\xb3s-basais separadas por \xe2\x89\xa514 dias). Resposta cl\xc3\xadnica a longo prazo insatisfat\xc3\xb3ria foi definida como qualquer redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na 6MWD abaixo do valor basal combinado com uma avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do estado da classe funcional III medida em visitas com 6 meses de intervalo.
\r\n\r\n
Os pacientes tratados com ambrisentana + tadalafila apresentaram uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa no risco de falha cl\xc3\xadnica em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com os pacientes tratados com monoterapia agrupada de tadalafila ou ambrisentana (p = 0,0002), monoterapia de ambrisentana (p = 0,0004) ou monoterapia de tadalafila (p = 0,0045). A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o no risco de um evento de falha cl\xc3\xadnica foi de 50% (HR = 0,50, IC de 95%: 0,348, 0,724) na terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com a monoterapia agrupada. Os gr\xc3\xa1ficos de Kaplan-Meier do tempo at\xc3\xa9 a falha cl\xc3\xadnica da terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com a monoterapia agrupada e de cada monoterapia s\xc3\xa3o apresentados na Figura 1; o resumo dos eventos de desfechos prim\xc3\xa1rios \xc3\xa9 apresentado na Tabela 1.
\r\n\r\n
Figura 1. Tempo at\xc3\xa9 a Falha Cl\xc3\xadnica, Terapia de Associa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Ambrisentana + Tadalafila em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 Monoterapia Agrupada, Monoterapia de Ambrisentana ou Tadalafila (conferido) no Estudo AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Tempo desde a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o at\xc3\xa9 a primeira falha cl\xc3\xadnica com estimativas Kaplan-Meier das propor\xc3\xa7\xc3\xb5es de falhas; valores p apresentados s\xc3\xa3o as compara\xc3\xa7\xc3\xb5es log-rank da terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o de ambrisentana + tadalafila com a monoterapia agrupada e com a monoterapia individual estratificada por etiologia da PAH e classe funcional da OMS.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
Ambrisentana + Tadalafila (N=253) n (%)
\r\n\t\t\t
Monoterapia Agrupada (N=247) n (%)
\r\n\t\t\t
Monoterapia de Ambrisentana (N=126) n (%)
\r\n\t\t\t
Monoterapia de Tadalafila (N=121) n (%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Componente como Primeiro Evento de Falha Cl\xc3\xadnica
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc3\x93bito (Todas as Causas)
\r\n\t\t\t
9 (4%)
\r\n\t\t\t
8 (3%)
\r\n\t\t\t
2 (2%)
\r\n\t\t\t
6 (5%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o por Agravamento de PAH
\r\n\t\t\t
10 (4%)
\r\n\t\t\t
30 (12%)
\r\n\t\t\t
18 (14%)
\r\n\t\t\t
12 (10%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Progress\xc3\xa3o da Doen\xc3\xa7a
\r\n\t\t\t
10 (4%)
\r\n\t\t\t
16 (6%)
\r\n\t\t\t
12 (10%)
\r\n\t\t\t
4 (3%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Resposta Cl\xc3\xadnica a Longo Prazo Insatisfat\xc3\xb3ria
\r\n\t\t\t
17 (7%)
\r\n\t\t\t
23 (9%)
\r\n\t\t\t
11 (9%)
\r\n\t\t\t
12 (10%)
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Os resultados das an\xc3\xa1lises do tempo at\xc3\xa9 a falha cl\xc3\xadnica adjudicada e at\xc3\xa9 o primeiro de cada componente de falha cl\xc3\xadnica s\xc3\xa3o apresentados na Figura 2.
\r\n\r\n
Figura 2. An\xc3\xa1lise de Eventos Adjudicados no Estudo AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia do tratamento de primeira linha com ambrisentana + tadalafila at\xc3\xa9 o tempo de falha cl\xc3\xadnica foi observada nos subgrupos (Figura 3).
\r\n\r\n
Figura 3. An\xc3\xa1lise de Subgrupo do Estudo AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Resposta Cl\xc3\xadnica
\r\n\r\n
Resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria na Semana 24 foi um desfecho secund\xc3\xa1rio composto, definido como a melhora de \xe2\x89\xa510% na 6MWD em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao per\xc3\xadodo basal, melhora ou manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o dos sintomas de classe I ou II da OMS, e nenhum evento de agravamento cl\xc3\xadnico antes ou durante a visita da Semana 24. A porcentagem de pacientes que obtiveram resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria na Semana 24 no grupo de terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o (39%) foi significativamente maior do que no grupo de monoterapia agrupada (29%, p = 0,0264, raz\xc3\xa3o de probabilidade: 1,563, IC 95%: 1,054, 2,319), e significativamente maior do que no grupo de monoterapia de tadalafila (27%, p = 0,0321, raz\xc3\xa3o de probabilidade: 1,723, IC de 95%: 1,047; 2,833). N\xc3\xa3o foi observada diferen\xc3\xa7a significativa entre a terapia de associa\xc3\xa7\xc3\xa3o e monoterapia de ambrisentana na resposta cl\xc3\xadnica satisfat\xc3\xb3ria.
\r\n\r\n
Capacidade de realizar exerc\xc3\xadcios
\r\n\r\n
Resultados da 6MWD em 24 semanas para o estudo AMBITION s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 2 e na Figura 4.
\r\n\r\n
Tabela 2. Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es desde o Per\xc3\xadodo Basal na Dist\xc3\xa2ncia Percorrida em Caminhada de 6 Minutos na Semana 24 (metros) a no AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
Ambrisentana + Tadalafila (N=253)
\r\n\t\t\t
Monoterapia Agrupada (N=247)
\r\n\t\t\t
Monoterapia de Ambrisentana (N=126)
\r\n\t\t\t
Monoterapia de Tadalafila (N=121)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Per\xc3\xadodo Basal (mediana)
\r\n\t\t\t
357.0
\r\n\t\t\t
365.5
\r\n\t\t\t
368.5
\r\n\t\t\t
363.3
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o desde o Per\xc3\xadodo Basal (mediana)
\r\n\t\t\t
48.98
\r\n\t\t\t
23.80
\r\n\t\t\t
27.00
\r\n\t\t\t
22.70
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Diferen\xc3\xa7a Mediana de Ambrisentana + Tadalafila (IC de 95%)
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
22.75 (12.00, 33.50)
\r\n\t\t\t
24.75 (11.00, 38.50)
\r\n\t\t\t
20.85 (8.00, 33.70)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Valor p
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
<0.0001
\r\n\t\t\t
0.0005
\r\n\t\t\t
0.0030
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Valores ausentes na Semana 24 foram imputados usando as pontua\xc3\xa7\xc3\xb5es de Pior Classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o em pacientes com um evento de falha cl\xc3\xadnica ligado a \xc3\xb3bito ou hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o, caso contr\xc3\xa1rio foi usada a \xc3\x9altima Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o Levada a Termo.
\r\n\r\n
Figura 4. Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o Mediana na Dist\xc3\xa2ncia Percorrida em Caminhada de 6 Minutos (metros) no Estudo AMBITION.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Falta de benef\xc3\xadcios e aumento de hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xb5es na fibrose pulmonar idiop\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
Foi realizado um estudo com 492 pacientes com fibrose pulmonar idiop\xc3\xa1tica [FPI] (ambrisentana N=329, placebo N=163), dos quais 11% tinham hipertens\xc3\xa3o pulmonar secund\xc3\xa1ria (OMS classe III), mas foi encerrado precocemente quando se concluiu que o endpoint prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia n\xc3\xa3o poderia ser alcan\xc3\xa7ado.
\r\n\r\n
Neste estudo, os pacientes foram randomizados com ambrisentana ou placebo na rela\xc3\xa7\xc3\xa3o 2:1. Noventa eventos (27%) de progress\xc3\xa3o da FPI (incluindo hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xb5es por causas respirat\xc3\xb3rias) ou morte foram observados no grupo ambrisentana comparado a 28 eventos (17%) no grupo placebo. A avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o dos componentes de endpoints prim\xc3\xa1rios indicou que houve taxas mais altas de hospitaliza\xc3\xa7\xc3\xb5es por causas respirat\xc3\xb3rias, mortes e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o respirat\xc3\xb3ria no grupo ambrisentana versus placebo. A ambrisentana \xc3\xa9 contraindicada para pacientes com FPI com ou sem hipertens\xc3\xa3o pulmonar secund\xc3\xa1ria.7
\r\n\r\n
Refer\xc3\xaancias Bibliogr\xc3\xa1ficas:
\r\n\r\n
1. Clinical study report AMB-320 (ARIES-1): Ambrisentan in PAH \xe2\x80\x93 A Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy study of ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. 15 September 2006. \r\n2. Clinical study report AMB-321 (ARIES-2): Ambrisentan in PAH \xe2\x80\x93 A Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy study of ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. 15 September 2006. \r\n3. Clinical study report for the combined analysis of AMB-320 and AMB-321 ambrisentan in PAH: Two phase 3, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter, efficacy studies of ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension. 19 October 2006. \r\n4. AMB-320/321-E (ARIES-E): A long-term study of ambrisentan in pulmonary arterial hypertension subjects having completed AMB-320 or AMB321. 26 October 2010. [Amendment 1, 08 April 2011] \r\n5. Initial clinical study report AMB-220-E: An open-label, long-term study of ambrisentan in pulmonary hypertension subjects having completed Myogen study AMB-220. 29 September 2006. \r\n6. Initial clinical study report AMB-222: A Phase 2, open-label, multicenter study evaluating ambrisentan in subjects with pulmonary arterial hypertension who have previously discontinued endothelin receptor antagonist therapy due to serum aminotransferase abnormalities. 25 August 2006. \r\n7. Abbreviated clinical study report ARTEMIS-IPF: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center, Parallel-Group, EventDriven Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ambrisentan in Subjects with Early Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). 21 November 2011.
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
\r\n\r\n\r\n
Propriedades farmacodin\xc3\xa2micas
\r\n\r\n
Par\xc3\xa2metros hemodin\xc3\xa2micos invasivos foram avaliados em pacientes com hipertens\xc3\xa3o arterial pulmonar (HAP) na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o basal e ap\xc3\xb3s 12 semanas (n = 29) em um estudo de fase II. O tratamento com ambrisentana resultou em aumento significativo do \xc3\xadndice card\xc3\xadaco m\xc3\xa9dio (+0,3 L/min/m2; IC de 95%: 0,15 a 0,51; p < 0,001) e em diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da press\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia na art\xc3\xa9ria pulmonar (-5,2 mmHg; IC de 95%: -7,6 a -2,9; p < 0,001) e da resist\xc3\xaancia pulmonar vascular m\xc3\xa9dia (-2,8 mmHg/L/min; IC de 95%: -3,8 a -1,8; p < 0,001) no grupo combinado de ambrisentana. Em pacientes com HAP, foi demonstrado que redu\xc3\xa7\xc3\xb5es do pept\xc3\xaddeo natriur\xc3\xa9tico do tipo B (BNP) correspondiam a melhoras na hemodin\xc3\xa2mica e na dist\xc3\xa2ncia percorrida no TC6M A an\xc3\xa1lise combinada dos resultados de dois estudos controlados com placebo de fase III demonstrou que as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas de BNP diminu\xc3\xadram em pacientes que receberam ambrisentana por 12 semanas. A concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa9dia geom\xc3\xa9trica de BNP aumentou 11% no grupo de placebo e diminuiu 29% nos grupos de 2,5 mg, 30% no grupo de 5 mg e 45% no de 10 mg (p < 0,001 para cada grupo de dosagem). Foi observada associa\xc3\xa7\xc3\xa3o positiva entre a altera\xc3\xa7\xc3\xa3o de BNP e a melhora na classe OMS na Semana 12.
\r\n\r\n
Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A ambrisentana \xc3\xa9 um antagonista do receptor de endotelina (ARE) seletivo do receptor de endotelina tipo A (ETA), da classe do \xc3\xa1cido propanoico e ativo por via oral. A endotelina desempenha papel significativo na fisiopatologia da HAP.
\r\n\r\n
A ambrisentana bloqueia o subtipo de receptor ETA localizado, predominantemente, nas c\xc3\xa9lulas musculares lisas vasculares e nos mi\xc3\xb3citos card\xc3\xadacos. Isso previne a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o mediada por endotelina de sistemas mensageiros secund\xc3\xa1rios que resultam em vasoconstri\xc3\xa7\xc3\xa3o e prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas musculares lisas.
\r\n\r\n
Espera-se que a seletividade da ambrisentana para o receptor ETA em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao ETB mantenha a produ\xc3\xa7\xc3\xa3o dos vasodilatadores \xc3\xb3xido n\xc3\xadtrico e prostaciclina mediada por este receptor.
\r\n\r\n
Propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas
\r\n\r\n
Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A ambrisentana \xc3\xa9 absorvida rapidamente em humanos. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es plasm\xc3\xa1ticas m\xc3\xa1ximas (Cm\xc3\xa1x) da ambrisentana tipicamente ocorrem ao redor de 1,5 hora ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, tanto em jejum quanto ap\xc3\xb3s alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o. A Cm\xc3\xa1x e a \xc3\xa1rea sob a curva de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica-tempo (ASC) aumentam de modo proporcional \xc3\xa0 dose ao longo da faixa de dosagem terap\xc3\xaautica. O estado de equil\xc3\xadbrio geralmente \xc3\xa9 atingido ap\xc3\xb3s quatro dias de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida.
\r\n\r\n
Estudo sobre o efeito dos alimentos envolvendo a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana a volunt\xc3\xa1rios sadios em jejum e com uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o rica em gorduras indicou que a Cm\xc3\xa1x diminuiu em 12%, enquanto a ASC permaneceu inalterada. Essa diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa1xima n\xc3\xa3o \xc3\xa9 clinicamente significativa. Portanto, a ambrisentana pode ser ingerida com ou sem alimentos.
\r\n\r\n
Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A ambrisentana apresenta liga\xc3\xa7\xc3\xa3o elevada a prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana com essas prote\xc3\xadnas in vitro correspondeu, em m\xc3\xa9dia, a 98,8% e foi independente da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o na faixa de 0,2-20 microgramas/mL. A ambrisentana liga-se primariamente \xc3\xa0 albumina (96,5%) e, em menor extens\xc3\xa3o, \xc3\xa0 \xce\xb11-glicoprote\xc3\xadna \xc3\xa1cida.
\r\n\r\n
A distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana para os eritr\xc3\xb3citos \xc3\xa9 baixa, com raz\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia sangue: plasma de 0,57 no sexo masculino e 0,61 no sexo feminino.
\r\n\r\n
Metabolismo
\r\n\r\n
A ambrisentana \xc3\xa9 glicuronidada por v\xc3\xa1rias enzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S e UGT1A3S) para formar glicuron\xc3\xaddeo de ambrisentana. A ambrisentana tamb\xc3\xa9m sofre metabolismo oxidativo, principalmente por CYP3A4 e, em menor grau, por CYP3A5 e CYP2C19, para formar 4-hidroximetil ambrisentana, posteriormente \xc3\xa9 glicuronidado para glicuron\xc3\xaddeo de 4-hidroximetil ambrisentana. No plasma, a ASC de 4-hidroximetil ambrisentana representa aproximadamente 4% em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ASC da ambrisentana original. Al\xc3\xa9m disso, a afinidade de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o de 4-hidroximetil ambrisentana com o receptor ETA humano \xc3\xa9 mais de 100 vezes menor que a da ambrisentana. Portanto, n\xc3\xa3o se espera que 4-hidroximetil ambrisentana contribua para a atividade farmacol\xc3\xb3gica da ambrisentana.
\r\n\r\n
Estudos in vitro usando culturas de hepat\xc3\xb3citos de ratos e humanos demonstraram que a ambrisentana \xc3\xa9 um poss\xc3\xadvel substrato do transportador de influxo hep\xc3\xa1tico OATP e do transportador de efluxo P-gp, mas n\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna cotransportadora de influxo ou efluxo hep\xc3\xa1tico s\xc3\xb3dio-taurocolato (NTCP) ou bomba exportadora de sais biliares (BESB), respectivamente.
\r\n\r\n
Dados in vitro indicaram que, a ambrisentana n\xc3\xa3o mostrou inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o marcada de UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou as enzimas do citocromo P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 em concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de at\xc3\xa9 300 \xc2\xb5M. Al\xc3\xa9m disso, estudos com linhagens de c\xc3\xa9lulas transfectadas com genes de transportadores humanos mostraram que a ambrisentana n\xc3\xa3o inibe a P-glicoprote\xc3\xadna (P-gp), a prote\xc3\xadna receptora de c\xc3\xa2ncer de mama (BCRP), a prote\xc3\xadna de resist\xc3\xaancia a m\xc3\xbaltiplas drogas de isoforma-2 (MRP2) ou a bomba exportadora de sais biliares (BESB) em concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de at\xc3\xa9 100 \xc2\xb5M. A ambrisentana mostrou uma fraca inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o in vitro do OATP1B1, OATP1B3 e do cotransportador de s\xc3\xb3dio-taurocolato (NTCP) com valores de IC50 de 47 \xc2\xb5M, 45 \xc2\xb5M, e aproximadamente 100 \xc2\xb5M, respectivamente. Estudos in vitro em ratos e hepat\xc3\xb3citos humanos n\xc3\xa3o demonstraram evid\xc3\xaancias de inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do NTCP, OATP, BSEP e MRP2. Al\xc3\xa9m disso, a ambrisentana n\xc3\xa3o induziu a express\xc3\xa3o das prote\xc3\xadnas MRP2, P-gp ou BESB em hepat\xc3\xb3citos de ratos. Tomados em conjunto, os dados in vitro sugerem que a ambrisentana em concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente relevantes n\xc3\xa3o teria efeito sobre UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou enzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 do citocromo P450 ou transporte via BESB, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
\r\n\r\n
Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida de ciclosporina A (100 \xe2\x80\x93 150 mg duas vezes ao dia) na farmacocin\xc3\xa9tica de ambrisentana (5 mg uma vez ao dia) no estado de equil\xc3\xadbrio e o efeito da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida de ambrisentana (5 mg uma vez ao dia) na farmacocin\xc3\xa9tica da ciclosporina A (100- 150 mg duas vezes ao dia) no estado de equil\xc3\xadbrio foram investigados em volunt\xc3\xa1rios sadios. A Cm\xc3\xa1x e a ASC (0-t) de ambrisentana aumentaram (48% e 121%, respectivamente) na presen\xc3\xa7a de m\xc3\xbaltiplas doses de ciclosporina A. Tomando por base essas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es, recomenda-se a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 mg de ambrisentana uma vez ao dia quando coadministrada com ciclosporina A. No entanto, m\xc3\xbaltiplas doses de ambrisentana n\xc3\xa3o apresentaram efeito cl\xc3\xadnico relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ciclosporina A, e nenhum ajuste de dose de ciclosporina A se justifica.
\r\n\r\n
Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida de cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da dose \xc3\xbanica de 10 mg de ambrisentana foram investigados em 16 volunt\xc3\xa1rios sadios. As exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es \xc3\xa0 ambrisentana medidas por ASC (0-inf) e Cm\xc3\xa1x aumentaram em 35% e 20%, respectivamente. \xc3\x89 improv\xc3\xa1vel que essa altera\xc3\xa7\xc3\xa3o na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o apresente relev\xc3\xa2ncia cl\xc3\xadnica. Portanto, a ambrisentana pode ser coadministrada com cetoconazol. Baseado nos resultados dessa investiga\xc3\xa7\xc3\xa3o, n\xc3\xa3o se justifica nenhum ajuste de dose para coadministra\xc3\xa7\xc3\xa3o com inibidores de CYP3A.
\r\n\r\n
Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda e repetida de rifampicina (600 mg uma vez ao dia) na farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana (10 mg uma vez ao dia) no estado de equil\xc3\xadbrio foram investigados em volunt\xc3\xa1rios sadios. Acompanhando as doses iniciais de rifampicina, foi observado aumento transit\xc3\xb3rio na ASC (0-t) de ambrisentana (87% e 79% ap\xc3\xb3s a primeira e segunda doses de rifampicina, respectivamente). Entretanto, n\xc3\xa3o h\xc3\xa1 efeito cl\xc3\xadnico relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ambrisentana no dia 7, seguido de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de m\xc3\xbaltiplas doses de rifampicina. Nenhum ajuste de dose \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para administra\xc3\xa7\xc3\xa3o concomitante com rifampicina.
\r\n\r\n
O efeito da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o por sete dias de sildenafila (20 mg tr\xc3\xaas vezes ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da dose \xc3\xbanica da ambrisentana e o efeito da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o por sete dias da ambrisentana (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da dose \xc3\xbanica de sildenafila foram investigados em 19 volunt\xc3\xa1rios sadios. Com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o do aumento de 13% na Cm\xc3\xa1x de sildenafila ap\xc3\xb3s coadministra\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana, n\xc3\xa3o houve altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nos par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos de sildenafila, N-desmetil-sildenafila e ambrisentana. Esse discreto aumento na Cm\xc3\xa1x de sildenafila n\xc3\xa3o \xc3\xa9 considerado clinicamente relevante.
\r\n\r\n
Em volunt\xc3\xa1rios sadios que receberam tadalafila (40 mg uma vez ao dia), a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o concomitante de dose \xc3\xbanica da ambrisentana (10 mg) n\xc3\xa3o teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana ou de seu metab\xc3\xb3lito 4-hidroximetil ambrisentana. Do mesmo modo, a farmacocin\xc3\xa9tica de dose \xc3\xbanica de tadalafila (40 mg) n\xc3\xa3o foi afetada por m\xc3\xbaltiplas doses da ambrisentana (10 mg uma vez ao dia).
\r\n\r\n
Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da ambrisentana por 12 dias (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica da dose \xc3\xbanica de contraceptivo oral com 1 mg de noretindrona e 35 microgramas de etinilestradiol foram estudados em volunt\xc3\xa1rias sadias. A Cm\xc3\xa1x e a ASC (0-\xe2\x88\x9e) diminu\xc3\xadram discretamente para\xc2\xa0etinilestradiol (8% e 4%, respectivamente) e aumentaram discretamente para noretindrona (13% e 14%, respectivamente). As altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 etinilestradiol e noretindrona foram pequenas e provavelmente n\xc3\xa3o t\xc3\xaam significado cl\xc3\xadnico.
\r\n\r\n
Os efeitos da ambrisentana em estado est\xc3\xa1vel (10 mg uma vez ao dia) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica e a farmacodin\xc3\xa2mica de uma \xc3\xbanica dose de varfarina (25 mg), medidos pelo tempo de protrombina (TP) e pela raz\xc3\xa3o normalizada internacional (INR), foram investigados em 20 volunt\xc3\xa1rios sadios. A ambrisentana n\xc3\xa3o apresentou nenhum efeito clinicamente relevante sobre a farmacocin\xc3\xa9tica ou a farmacodin\xc3\xa2mica de varfarina. Do mesmo modo, a coadministra\xc3\xa7\xc3\xa3o com varfarina n\xc3\xa3o afeta a farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana.
\r\n\r\n
Os efeitos da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o repetida da ambrisentana (10 mg) sobre a farmacocin\xc3\xa9tica de digoxina em dose \xc3\xbanica foram estudados em 15 volunt\xc3\xa1rios sadios. M\xc3\xbaltiplas doses de ambrisentana resultaram em discretos aumentos na ASC (0-\xc3\xbaltima) e concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xadnimas de digoxina, al\xc3\xa9m de aumento de 29% na Cm\xc3\xa1x de digoxina. O aumento na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 digoxina observado na presen\xc3\xa7a de m\xc3\xbaltiplas doses de ambrisentana n\xc3\xa3o foi considerado clinicamente relevante e nenhum ajuste da dose da ambrisentana se justifica.
\r\n\r\n
Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
A ambrisentana e seus metab\xc3\xb3litos s\xc3\xa3o eliminados primariamente na bile ap\xc3\xb3s metabolismo hep\xc3\xa1tico e/ou extra-hep\xc3\xa1tico. Nas fezes, 40% da dose s\xc3\xa3o recuperados como ambrisentana original e 21% como 4-hidroximetil ambrisentana. Aproximadamente 22% da dose administrada s\xc3\xa3o recuperados na urina ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, com 3,3% correspondendo a ambrisentana inalterada e o restante a metab\xc3\xb3litos glicuron\xc3\xaddeos. A meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica no estado de equil\xc3\xadbrio variou de 13,6 a 16,5 horas em volunt\xc3\xa1rios sadios e de 12,9 a 17,9 horas em pacientes com HAP.
\r\n\r\n
Farmacocin\xc3\xa9tica em popula\xc3\xa7\xc3\xb5es especiais
\r\n\r\n
Idade e g\xc3\xaanero
\r\n\r\n
Com base nos resultados de an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional em volunt\xc3\xa1rios sadios e pacientes com HAP, a farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana n\xc3\xa3o foi influenciada de modo significativo pelo g\xc3\xaanero ou pela idade.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana n\xc3\xa3o foi estudada em indiv\xc3\xadduos com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave ou com eleva\xc3\xa7\xc3\xa3o clinicamente significativa das aminotransferases hep\xc3\xa1ticas. Contudo, pode ser esperado que a insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica aumente a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o (Cm\xc3\xa1x e ASC) \xc3\xa0 ambrisentana, uma vez que as principais vias de metabolismo consistem em glicuronida\xc3\xa7\xc3\xa3o e, em menor grau, oxida\xc3\xa7\xc3\xa3o, com subsequente elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o na bile. A magnitude desse efeito e poss\xc3\xadveis impactos sobre a seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia n\xc3\xa3o foram avaliados. Portanto, a ambrisentana n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendada nesta popula\xc3\xa7\xc3\xa3o. De acordo com o modelo farmacocin\xc3\xa9tico populacional final, desenvolvido com base nos dados farmacocin\xc3\xa9ticos de indiv\xc3\xadduos de estudos cl\xc3\xadnicos que receberam a ambrisentana, houve rela\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa entre o CL/F deste medicamento e a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica, avaliada pela bilirrubina total. Contudo, a magnitude da altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da bilirrubina total foi relativamente pequena.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia renal
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica da ambrisentana n\xc3\xa3o foi estudada em indiv\xc3\xadduos com insufici\xc3\xaancia renal. Contudo, o metabolismo e a excre\xc3\xa7\xc3\xa3o renais da ambrisentana s\xc3\xa3o m\xc3\xadnimos e, consequentemente, \xc3\xa9 pouco prov\xc3\xa1vel que a insufici\xc3\xaancia renal aumente significativamente a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ambrisentana.
\r\n\r\n
De acordo com o modelo farmacocin\xc3\xa9tico populacional final, desenvolvido com base nos dados farmacocin\xc3\xa9ticos de indiv\xc3\xadduos de estudos cl\xc3\xadnicos que receberam a ambrisentana, houve rela\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa entre o CL/F da ambrisentana e a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal, avaliada pelo clearance de creatinina (Clcr). Contudo, a magnitude na altera\xc3\xa7\xc3\xa3o do clearance de ambrisentana foi relativamente modesta e tem pouca probabilidade de apresentar relev\xc3\xa2ncia cl\xc3\xadnica.
\r\n\x0cdinamic-html\xa6\x07
Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15\xc2\xb0C e 30\xc2\xb0C).
\r\n\r\n
N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
\r\n\r\n
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.
\r\n\x0cdinamic-html\xed\x03
Reg. MS: 1.0107.0281
\r\n\r\n
Farm. Resp.: \r\nLydia Christina Calcanho Leite \r\nCRF-RJ N\xc2\xba 16435
Registrado e importado por: \r\nGlaxoSmithKline Brasil Ltda. \r\nEstrada dos Bandeirantes, 8464 \r\nRio de Janeiro - RJ \r\nCNPJ: 33.247.743/0001-10
\r\n\r\n
Venda sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dico.
\r\n6cr-typography-heading-h2 cr-color-body-text-body-color\x19Especifica\xc3\xa7\xc3\xb5es sobre o \x08Volibris\x01\ni
Caracteristicas Principais
\n\n\'cr-theme-border my-4 cr-border-radius-4\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0bFabricante:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x04Novo\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x15Necessita de Receita:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color-Branca Comum (Venda Sob Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica)\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x10Principio Ativo:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x12PMC/SP R$ 3.392,86\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x13Pre\xc3\xa7o de F\xc3\xa1brica:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x11PF/SP R$ 2.546,60\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color"Registro no Minist\xc3\xa9rio da Sa\xc3\xbade:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r1010702810013\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x12C\xc3\xb3digo de Barras:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r7896015520694\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x1dTemperatura de Armazenamento:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x14Temperatura ambiente\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x14Produto Refrigerado:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Este produto n\xc3\xa3o precisa ser refrigerado\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x16Doen\xc3\xa7as Relacionadas:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2Lcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated$doenca/hipertensao-arterial-pulmonar\x1eHipertens\xc3\xa3o Arterial Pulmonar\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x11Bula do Paciente:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x08Uso oral\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0cPode partir:\r\n \x14col-12 col-md-6 py-2>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Esta apresenta\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o pode ser partida%cr-see-leaflet p-3 cr-border-radius-4>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x08VOLIBRIS\xd9\x01 \xc3\x89 UM MEDICAMENTO. SEU USO PODE TRAZER RISCOS. PROCURE UM M\xc3\x89DICO OU UM FARMAC\xc3\x8aUTICO. LEIA A BULA. MEDICAMENTOS PODEM CAUSAR EFEITOS INDESEJADOS. EVITE A AUTOMEDICA\xc3\x87\xc3\x83O: INFORME-SE COM SEU M\xc3\x89DICO OU FARMAC\xc3\x8aUTICO.\x0cdinamic-html\xda\x07
Sobre a GSK
\r\n\r\n
A GSK \xc3\xa9 uma das l\xc3\xadderes mundiais no desenvolvimento de medicamentos com prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica, vacinas e de cuidados com a sa\xc3\xbade.Tem o objetivo de oferecer solu\xc3\xa7\xc3\xb5es terap\xc3\xaauticas para melhorar a qualidade de vida das pessoas.
\r\n\r\n
A GlaxoSmithKline foi fundada em 2000, como resultado da fus\xc3\xa3o entre a Glaxo Wellcome e a SmithKline Beecham. Atualmente, est\xc3\xa1 presente em todos os continentes e conta com mais de 100 mil pessoas trabalhando em 115 pa\xc3\xadses.
\r\n\r\n
A empresa se importa com a sustentabilidade, sempre operando de maneira respons\xc3\xa1vel e desenvolvendo um neg\xc3\xb3cio global diversificado. Como o mercado farmac\xc3\xaautico muda constantemente, a GSK tamb\xc3\xa9m se preocupa em acompanhar as inova\xc3\xa7\xc3\xb5es e oferecer o melhor para seus consumidores.
\r\n Qd-flex align-items-center p-2 cr-theme-border cr-border-radius-8 cr-hidden-scroll\x01p\x06button2p-0 btn btn-sm waves-effect waves-light text-start\x0edata-bs-toggle\toffcanvas\x04href\x0f#ocOfferCompare\x04spanQcr-color-theme-primary cr-typography-body-small-regular text-decoration-underlineJ\r\n Compare todas as ofertas a partir de R$ \x082.984,85* (Sem frete)\r\n 9\x05w-1001cr-theme-border mt-3 py-3 px-2 cr-border-radius-4\x19d-flex align-items-center\xcb2\r\n Bcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color m-06\r\n Op\xc3\xa7\xc3\xb5es de Gen\xc3\xa9ricos: \x01a\x17/b/generico-do-volibris0cr-color-theme-primary text-decoration-underline\x0bClique Aqui& e economize\r\n e
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