Seguimos rigorosamente todas as determina\xc3\xa7\xc3\xb5es da:
\n
\n
\n SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, PROCURE ORIENTA\xc3\x87\xc3\x83O DO FARMAC\xc3\x8aUTICO OU DE SEU M\xc3\x89DICO. LEIA A BULA.\n Todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es contidas neste site t\xc3\xaam a inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de informar e educar, n\xc3\xa3o pretendendo, de forma alguma, substituir as orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es de um profissional m\xc3\xa9dico ou servir como recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para qualquer tipo de tratamento. Decis\xc3\xb5es relacionadas ao tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as caracter\xc3\xadsticas particulares de cada pessoa. Farmac\xc3\xaautica Respons\xc3\xa1vel: Karime Halmenschlager Sleiman CRF/PR n\xc2\xba 39421 Hor\xc3\xa1rio de Atendimento: Seg. \xc3\xa0 Sex. das 08h \xc3\xa0s 18h. Os pre\xc3\xa7os e promo\xc3\xa7\xc3\xb5es divulgados no site s\xc3\xa3o v\xc3\xa1lidos apenas para compras feitas pela internet. A CR trabalha com as tecnologias mais avan\xc3\xa7adas de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o de dados, para que voc\xc3\xaa possa realizar suas compras com tranq\xc3\xbcilidade. A privacidade e a seguran\xc3\xa7a dos clientes s\xc3\xa3o compromissos da CR. Todos os pedidos efetuados est\xc3\xa3o sujeitos \xc3\xa0 confirma\xc3\xa7\xc3\xa3o da disponibilidade de produto no estoque dos vendedores.\n
\x04my-3\x06\n\n \x88\x11
Formas de pagamento aceitas:
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Compra segura e certificados
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Garantia CR
\n\n =col-sm-12 cr-typography-body-small-regular cr-color-secondary\x01p\x0cm-0 p-0 mb-1\x12Copyright \xc2\xa9 2000-\x042025N Drogarias On Line Ag\xc3\xaancia de Farm\xc3\xa1cias S.A. - Todos os direitos reservados.\t\n \xa1\x01
Que n\xc3\xa3o receberam tratamento pr\xc3\xa9vio e impossibilitdos de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula \xc3\xb3ssea. Nesses pacientes, o Bortezomibe \xc3\xa9 utilizado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona.
\r\n\t
Que receberam pelo menos um tratamento anterior.
\r\n
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula3\x05false\x0eaccordionBula39Quais as contraindica\xc3\xa7\xc3\xb5es do Bortezomibe Bergamo/Amgen?"\r\n \x0eaccordionBula3 accordion-collapse collapse show\x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xf3\x03
O Bortezomibe \xc3\xa9 contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Bortezomibe, boro ou manitol.
\r\n\r\n
Gravidez (Categoria D)
\r\n\r\n
Mulheres em idade f\xc3\xa9rtil devem evitar a gravidez durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica. Informe imediatamente seu m\xc3\xa9dico em caso de suspeita de gravidez.
O Bortezomibe pode ser administrado por ambas as vias IV ou SC.
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: a\xc2\xa0via subcut\xc3\xa2nea somente pode ser utilizada para Bortezomibe.
\r\n\r\n
Para as diferentes vias de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o, diferentes volumes de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o de cloreto de s\xc3\xb3dio 0,9% s\xc3\xa3o utilizados para reconstituir o medicamento. Ap\xc3\xb3s a reconstitui\xc3\xa7\xc3\xa3o, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe por mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o subcut\xc3\xa2nea (2,5 mg/mL) \xc3\xa9 maior que a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o para a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa (1,0 mg/mL).
\r\n\r\n
Como cada via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o tem diferentes concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es da solu\xc3\xa7\xc3\xa3o reconstitu\xc3\xadda, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.
\r\n\r\n
A embalagem de Bortezomibe cont\xc3\xa9m adesivos que sinalizam a via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o a ser utilizada. Estes adesivos devem ser colados diretamente no frasco-ampola e na seringa de Bortezomibe durante sua reconstitui\xc3\xa7\xc3\xa3o com a finalidade de alertar o profissional de sa\xc3\xbade quanto \xc3\xa0 correta via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
O conte\xc3\xbado de cada frasco-ampola de Bortezomibe deve ser reconstitu\xc3\xaddo apenas com solu\xc3\xa7\xc3\xa3o salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instru\xc3\xa7\xc3\xb5es baseadas na via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
O Bortezomibe deve ser administrado em inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa ou subcut\xc3\xa2nea. Quando administrado em inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa, Bortezomibe \xc3\xa9 injetado em bolus (3-5 segundos), atrav\xc3\xa9s de cateter intravenoso perif\xc3\xa9rico ou central, seguido por lavagem com solu\xc3\xa7\xc3\xa3o de cloreto de s\xc3\xb3dio 0,9%.
\r\n\r\n
Para administra\xc3\xa7\xc3\xa3o subcut\xc3\xa2nea, a solu\xc3\xa7\xc3\xa3o reconstitu\xc3\xadda \xc3\xa9 injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito). Os locais de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o devem ser alternados para inje\xc3\xa7\xc3\xb5es sucessivas. Novas inje\xc3\xa7\xc3\xb5es devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em \xc3\xa1reas em que o local esteja sens\xc3\xadvel, ferido, vermelho ou r\xc3\xadgido.
\r\n\r\n
Se ocorrerem rea\xc3\xa7\xc3\xb5es no local da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o subcut\xc3\xa2nea de Bortezomibe, uma solu\xc3\xa7\xc3\xa3o menos concentrada de Bortezomibe (1 mg/mL ao inv\xc3\xa9s de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcut\xc3\xa2nea, ou alterada para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o IV.
\r\n\r\n
Como cada via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o apresenta diferente concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o da solu\xc3\xa7\xc3\xa3o reconstitu\xc3\xadda, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado.
\r\n\r\n
Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administra\xc3\xa7\xc3\xb5es consecutivas de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Ocorreram casos fatais de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o inadvertida de Bortezomibe pela via intratecal. O Bortezomibe deve ser administrado somente pelas vias intravenosa ou subcut\xc3\xa2nea.
\r\n\r\n
O Bortezomibe n\xc3\xa3o deve ser administrado pela via intratecal.\xe2\x80\x8b
\r\n\r\n
Monoterapia
\r\n\r\n
Mieloma M\xc3\xbaltiplo Recidivado
\r\n\r\n
Dose recomendada
\r\n\r\n
A dose recomendada de Bortezomibe \xc3\xa9 de 1,3 mg/m2/dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um per\xc3\xadodo de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21).
\r\n\r\n
Este per\xc3\xadodo de 3 semanas \xc3\xa9 considerado como um ciclo de tratamento. Para extens\xc3\xa3o do tratamento al\xc3\xa9m de 8 ciclos, Bortezomibe pode ser administrado no esquema padr\xc3\xa3o ou no esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um per\xc3\xadodo de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).
\r\n\r\n
Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Em estudos cl\xc3\xadnicos, pacientes com resposta completa (CR) confirmada receberam 2 ciclos adicionais de Bortezomibe. Recomenda-se que pacientes que respondem ao Bortezomibe recebam at\xc3\xa9 8 ciclos de tratamento.
\r\n\r\n
Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose e rein\xc3\xadcio do tratamento
\r\n\r\n
O tratamento com Bortezomibe deve ser interrompido ao in\xc3\xadcio de qualquer evid\xc3\xaancia de toxicidade n\xc3\xa3o hematol\xc3\xb3gica de Grau 3 ou hematol\xc3\xb3gica de Grau 4, excluindo neuropatia. Ap\xc3\xb3s a remiss\xc3\xa3o dos sintomas de toxicidade, o tratamento com Bortezomibe pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose).
\r\n\r\n
A Tabela a seguir cont\xc3\xa9m a recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose em pacientes que apresentarem dor neurop\xc3\xa1tica e/ou neuropatia sensorial perif\xc3\xa9rica relacionada ao Bortezomibe. Neuropatia auton\xc3\xb4mica severa resultando na interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o ou descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pr\xc3\xa9-existente devem ser tratados com Bortezomibe somente ap\xc3\xb3s avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o cuidadosa do risco-benef\xc3\xadcio.
\r\n\r\n
Tabela 12: Recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de Bortezomibe na presen\xc3\xa7a de dor neurop\xc3\xa1tica e/ou neuropatia perif\xc3\xa9rica sensorial ou motora relacionada ao tratamento
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia perif\xc3\xa9ricaa
\r\n\t\t\t
Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o do esquema posol\xc3\xb3gico
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Grau 1 (assintom\xc3\xa1tica, perda dos reflexos tendinosos profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade
\r\n\t\t\t
Nenhuma a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados, limitando as atividades instrumentais da vida di\xc3\xa1ria (AVD)b)
\r\n\t\t\t
Reduzir a dose de Bortezomibe para 1,0 mg/m2ou alterar o esquema de tratamento para 1,3 mg/m2\xc2\xa0uma vez por semana.
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, limitando as AVD de autocuidadoc)
\r\n\t\t\t
Interromper o tratamento com Bortezomibe at\xc3\xa9 a remiss\xc3\xa3o da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de Bortezomibe (0,7 mg/m2) uma vez por semana.
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Grau 4 (consequ\xc3\xaancias que amea\xc3\xa7am a vida do paciente; indicado interven\xc3\xa7\xc3\xa3o urgente)
\r\n\t\t\t
Descontinuar o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o baseada no NCI Common ToxicityCriteria CTCAE v 4. \r\nb AVD instrumentais: Refere-se a preparar refei\xc3\xa7\xc3\xb5es, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc. \r\nc AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e n\xc3\xa3o estar acamado.
\r\n\r\n
Obs.: A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de Bortezomibe, recomendada quando da ocorr\xc3\xaancia de dor neurop\xc3\xa1tica e/ou neuropatia sensorial perif\xc3\xa9rica relacionada ao tratamento, pode levar \xc3\xa0 redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da efic\xc3\xa1cia do tratamento.
\r\n\r\n
Terapia combinada
\r\n\r\n
Mieloma m\xc3\xbaltiplo n\xc3\xa3o tratado previamente \xe2\x80\x93 Pacientes n\xc3\xa3o eleg\xc3\xadveis a transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco
\r\n\r\n
Dose recomendada em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona
\r\n\r\n
O Bortezomibe para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 administrado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, Bortezomibe \xc3\xa9 administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, Bortezomibe \xc3\xa9 administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).
\r\n\r\n
Tabela 13: Regime de dose recomendada para Bortezomibe quando usado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma m\xc3\xbaltiplo e n\xc3\xa3o eleg\xc3\xadveis a transplante de medula \xc3\xb3ssea
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Mel = melfalana, Pred = prednisona.
\r\n\r\n
Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona
\r\n\r\n
Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose e rein\xc3\xadcio quando Bortezomibe \xc3\xa9 administrado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona. Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:
\r\n\r\n
\r\n\t
Contagem de plaquetas deve ser \xe2\x89\xa5 70 x 109/L e a contagem absoluta de neutr\xc3\xb3filos deve ser \xe2\x89\xa5 1,0 x 109/L.
\r\n\t
Toxicidade n\xc3\xa3o-hematol\xc3\xb3gica deve ser resolvida at\xc3\xa9 Grau 1 ou condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal.
\r\n
\r\n\r\n
Tabela 14: Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose durante os ciclos subsequentes.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Toxicidade
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o ou atraso na dose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Toxicidade hematol\xc3\xb3gica durante um ciclo:
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4\xc2\xa0prolongada ou trombocitopenia com sangramento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Considerar redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de 25% da dose de melfalana no pr\xc3\xb3ximo ciclo.
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caso a contagem de plaquetas \xe2\x89\xa4 30 x 109/L ou contagem absoluta de neutr\xc3\xb3filos \xe2\x89\xa4 0,75 x 109/L observada no dia de dose de Bortezomibe (exceto Dia 1)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Bortezomibe deve ser interrompido.
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Se muitas doses de Bortezomibe forem suspensas no mesmo ciclo (\xe2\x89\xa5 3 doses durante a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de duas vezes por semana ou \xe2\x89\xa5 2 doses durante a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o semanal)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
A dose de Bortezomibe deve ser reduzida para um n\xc3\xadvel abaixo da dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).
Terapia com Bortezomibe deve ser interrompida at\xc3\xa9 que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos at\xc3\xa9 Grau 1 ou condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal. Ent\xc3\xa3o, Bortezomibe pode ser reiniciado com uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de n\xc3\xadvel de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Para dor neurop\xc3\xa1tica e/ou neuropatia perif\xc3\xa9rica relacionadas a Bortezomibe, manter e/ou modificar Bortezomibe conforme Tabela 12.
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Para informa\xc3\xa7\xc3\xa3o adicional relacionada \xc3\xa0 melfalana e prednisona, veja informa\xc3\xa7\xc3\xb5es de bula do fabricante.
\r\n\r\n
Para os ajustes da dose de Bortezomibe, dever\xc3\xa3o ser seguidas as diretrizes de modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose descritas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 monoterapia.
\r\n\r\n
Dose recomendada para pacientes que n\xc3\xa3o receberam tratamento pr\xc3\xa9vio e que s\xc3\xa3o eleg\xc3\xadveis a transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco hematopoi\xc3\xa9ticas
Bortezomibe \xc3\xa9 administrado por inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um per\xc3\xadodo de repouso de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este per\xc3\xadodo de 3 semanas \xc3\xa9 considerado um ciclo de tratamento. S\xc3\xa3o administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe.
\r\n\r\n
A dexametasona \xc3\xa9 administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com Bortezomibe.
Bortezomibe \xc3\xa9 administrado atrav\xc3\xa9s de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um per\xc3\xadodo de repouso de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este per\xc3\xadodo de 4 semanas \xc3\xa9 considerado um ciclo de tratamento. S\xc3\xa3o administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe.
\r\n\r\n
A dexametasona \xc3\xa9 administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
A talidomida \xc3\xa9 administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose \xc3\xa9 aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia.
\r\n\r\n
Tabela 15: Posologia para terapia combinada com Bortezomibe para pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio eleg\xc3\xadveis a transplante de medula \xc3\xb3ssea
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Vc = Bortezomibe; Dx = dexametasona; T = talidomida. \r\na A dose de talidomida \xc3\xa9 aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada. \r\nb At\xc3\xa9 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial ap\xc3\xb3s 4 ciclos.
\r\n\r\n
A talidomida \xc3\xa9 uma subst\xc3\xa2ncia ativa teratog\xc3\xaanica humana conhecida, que causa malforma\xc3\xa7\xc3\xb5es severas de risco \xc3\xa0 vida. A talidomida \xc3\xa9 contraindicada durante a gesta\xc3\xa7\xc3\xa3o e em mulheres f\xc3\xa9rteis, exceto se todas as condi\xc3\xa7\xc3\xb5es do programa de preven\xc3\xa7\xc3\xa3o de gesta\xc3\xa7\xc3\xb5es da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com talidomida dever\xc3\xa3o aderir ao programa de preven\xc3\xa7\xc3\xa3o de gesta\xc3\xa7\xc3\xb5es da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informa\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais.
\r\n\r\n
Ajustes de dose para pacientes eleg\xc3\xadveis a transplante
\r\n\r\n
Para ajustes de dose de Bortezomibe para neuropatia consulte a Tabela 1.
\r\n\r\n
Adicionalmente, quando Bortezomibe \xc3\xa9 administrado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com outros medicamentos quimioter\xc3\xa1picos, devem ser consideradas redu\xc3\xa7\xc3\xb5es de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomenda\xc3\xa7\xc3\xb5es nas bulas desses produtos.
A farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe n\xc3\xa3o \xc3\xa9 influenciada pela gravidade da insufici\xc3\xaancia renal. Desta forma, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio ajuste da dose de Bortezomibe em pacientes com insufici\xc3\xaancia renal. Uma vez que a di\xc3\xa1lise pode reduzir a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe, o medicamento deve ser administrado ap\xc3\xb3s o procedimento de di\xc3\xa1lise.
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve n\xc3\xa3o requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de Bortezomibe. Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave devem iniciar o tratamento com Bortezomibe utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m2 por inje\xc3\xa7\xc3\xa3o durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou redu\xc3\xa7\xc3\xb5es de dose para 0,5 mg/m2 podem ser considerados, com base na toler\xc3\xa2ncia do paciente (veja Tabela 16).
\r\n\r\n
Tabela 16: Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose inicial recomendada para Bortezomibe em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Abrevia\xc3\xa7\xc3\xb5es: TGOS = transaminase glut\xc3\xa2mico oxoloac\xc3\xa9tica s\xc3\xa9rica;\xc2\xa0AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite da faixa de normalidade.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula5\x05false\x0eaccordionBula5O Bortezomibe deve ser administrado sob a supervis\xc3\xa3o de m\xc3\xa9dico com experi\xc3\xaancia no uso de tratamento antineopl\xc3\xa1sico.\r\n\r\n
Ocorreram casos fatais de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o inadvertida de Bortezomibe pela via intratecal. O Bortezomibe deve ser administrado somente pelas vias intravenosa e subcut\xc3\xa2nea.
\r\n\r\n
O Bortezomibe N\xc3\x83O DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.
\r\n\r\n
Em geral, o perfil de seguran\xc3\xa7a de pacientes tratados com Bortezomibe em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com Bortezomibe combinado com melfalana e prednisona.
\r\n\r\n
Neuropatia perif\xc3\xa9rica
\r\n\r\n
O tratamento com Bortezomibe causa neuropatia perif\xc3\xa9rica que \xc3\xa9 predominantemente sensorial. Entretanto, foram relatados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia sensorial perif\xc3\xa9rica.
\r\n\r\n
Pacientes com sintomas pr\xc3\xa9-existentes (dorm\xc3\xaancia, dor ou sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de queima\xc3\xa7\xc3\xa3o nos p\xc3\xa9s ou m\xc3\xa3os) e/ou sinais de neuropatia perif\xc3\xa9rica podem apresentar piora da neuropatia perif\xc3\xa9rica (incluindo Grau \xe2\x89\xa5 3) durante o tratamento com Bortezomibe. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de queima\xc3\xa7\xc3\xa3o, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neurop\xc3\xa1tica ou fraqueza.
\r\n\r\n
No estudo Fase 3 comparando Bortezomibe IV versus SC, a incid\xc3\xaancia de eventos de neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 2 foi de 24% para SC e de 41% para IV (p = 0,0124). Neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 3 ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento SC, comparado a 16% no grupo de tratamento IV (p = 0,0264) (Tabela 17). Portanto, pacientes com neuropatia perif\xc3\xa9rica pr\xc3\xa9-existente ou com alto risco de neuropatia perif\xc3\xa9rica podem se beneficiar com o uso de Bortezomibe subcut\xc3\xa2neo.
\r\n\r\n
Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia perif\xc3\xa9rica podem exigir uma mudan\xc3\xa7a de dose, esquema de tratamento ou via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o para SC. Ap\xc3\xb3s o ajuste de doses, a melhora ou resolu\xc3\xa7\xc3\xa3o da neuropatia perif\xc3\xa9rica foi relatada em 51% dos pacientes com neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 2 no estudo Fase 3 com agente \xc3\xbanico, de Bortezomibe versus dexametasona.
\r\n\r\n
A melhora ou resolu\xc3\xa7\xc3\xa3o da neuropatia perif\xc3\xa9rica foi relatada em 73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido \xc3\xa0 neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau 2 ou que apresentaram neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 3 nos estudos Fase 2.
\r\n\r\n
Hipotens\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Em estudos Fase 2 e 3 como agente \xc3\xbanico para o tratamento de mieloma m\xc3\xbaltiplo, a incid\xc3\xaancia de hipotens\xc3\xa3o (postural, ortost\xc3\xa1tica e hipotens\xc3\xa3o inespec\xc3\xadfica) foi de 11 a 12%. Estes eventos s\xc3\xa3o observados ao longo do tratamento.
\r\n\r\n
Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com hist\xc3\xb3ria de s\xc3\xadncope, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados com hipotens\xc3\xa3o e pacientes desidratados. A conduta na hipotens\xc3\xa3o ortost\xc3\xa1tica/postural deve incluir ajuste da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o anti-hipertensiva, hidrata\xc3\xa7\xc3\xa3o ou administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de mineralocorticoides e/ou simpatomim\xc3\xa9ticos.
\r\n\r\n
Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es card\xc3\xadacas
\r\n\r\n
Desenvolvimento agudo ou exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o de insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca congestiva e/ou in\xc3\xadcio de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fra\xc3\xa7\xc3\xa3o de eje\xc3\xa7\xc3\xa3o do ventr\xc3\xadculo esquerdo t\xc3\xaam sido relatados, incluindo relatos em pacientes com pouco ou nenhum risco de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fra\xc3\xa7\xc3\xa3o de eje\xc3\xa7\xc3\xa3o do ventr\xc3\xadculo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doen\xc3\xa7a card\xc3\xadaca pr\xc3\xa9-existente devem ser cuidadosamente monitorados.
\r\n\r\n
Em um estudo Fase 3 com agente \xc3\xbanico, de Bortezomibe versus dexametasona, a incid\xc3\xaancia de qualquer altera\xc3\xa7\xc3\xa3o card\xc3\xadaca que aparece com o tratamento foi de 15% e 13%, respectivamente. A incid\xc3\xaancia de eventos de insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca (edema pulmonar agudo, insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca, insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca congestiva, choque cardiog\xc3\xaanico e edema pulmonar) foi similar nos grupos de Bortezomibe e dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos cl\xc3\xadnicos; a causalidade n\xc3\xa3o foi estabelecida.
\r\n\r\n
Eventos hep\xc3\xa1ticos
\r\n\r\n
T\xc3\xaam sido relatados casos raros de insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica aguda em pacientes recebendo medica\xc3\xa7\xc3\xb5es concomitantes m\xc3\xbaltiplas e com s\xc3\xa9rias condi\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa9dicas de base. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas hep\xc3\xa1ticas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es podem ser revers\xc3\xadveis com a descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe. H\xc3\xa1 informa\xc3\xa7\xc3\xb5es limitadas relacionadas \xc3\xa0 reexposi\xc3\xa7\xc3\xa3o nestes pacientes.
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios pulmonares
\r\n\r\n
Houve casos raros relatados de doen\xc3\xa7a pulmonar infiltrante difusa aguda de etiologia desconhecida, tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltra\xc3\xa7\xc3\xa3o pulmonar, S\xc3\xadndrome do Desconforto Respirat\xc3\xb3rio Agudo (ARDS) em pacientes recebendo Bortezomibe.
\r\n\r\n
Alguns desses eventos t\xc3\xaam sido fatais. Uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o mais elevada desses efeitos foi relatada no Jap\xc3\xa3o. Na ocorr\xc3\xaancia de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares j\xc3\xa1 existentes, uma r\xc3\xa1pida avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o diagn\xc3\xb3stica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.
\r\n\r\n
Em um estudo cl\xc3\xadnico, dois pacientes que receberam altas doses de citarabina (2g/m2 por dia) por infus\xc3\xa3o cont\xc3\xadnua com daunorrubicina e Bortezomibe para reca\xc3\xadda de leucemia mieloide aguda morreram com ARDS precocemente durante o tratamento.
\r\n\r\n
Exames laboratoriais
\r\n\r\n
O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Trombocitopenia / Neutropenia
\r\n\r\n
O Bortezomibe est\xc3\xa1 associado com trombocitopenia e neutropenia. As plaquetas tiveram seu n\xc3\xadvel mais baixo no Dia 11 de cada ciclo de tratamento com Bortezomibe e normalmente recuperaram seu n\xc3\xadvel basal no pr\xc3\xb3ximo ciclo. O padr\xc3\xa3o c\xc3\xadclico de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o e recupera\xc3\xa7\xc3\xa3o da contagem de plaquetas permanece consistente nos estudos de mieloma m\xc3\xbaltiplo, com nenhuma evid\xc3\xaancia de trombocitopenia ou neutropenia cumulativas em nenhum dos regimes estudados.
\r\n\r\n
A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de cada dose de Bortezomibe. O tratamento deve ser interrompido quando a contagem de plaquetas for < 25.000/mcL. Existem relatos de hemorragia gastrintestinal e intracerebral associadas com Bortezomibe. Transfus\xc3\xa3o e cuidados de suporte devem ser considerados.
\r\n\r\n
No estudo de mieloma m\xc3\xbaltiplo com Bortezomibe como agente \xc3\xbanico versus dexametasona, a m\xc3\xa9dia das contagens mais baixas de plaquetas foi aproximadamente 40% da condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal. A gravidade da trombocitopenia relacionada \xc3\xa0 contagem de plaquetas antes do tratamento est\xc3\xa1 na Tabela 10 para estudos de Fase 3 com agente \xc3\xbanico. A incid\xc3\xaancia de eventos de sangramento significativo (\xe2\x89\xa5 Grau 3) foi similar em ambos os bra\xc3\xa7os Bortezomibe (4%) e dexametasona (5%).
\r\n\r\n
Tabela 11: Gravidade da trombocitopenia relacionada \xc3\xa0 contagem de plaquetas antes do tratamento nos estudos Fase 3 com agente \xc3\xbanico de Bortezomibe vs dexametasona
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a N\xc3\xadveis basais de contagem de plaquetas de 50000/mcL foi requerida para elegibilidade do paciente para o estudo. \r\nb Faltam dados de contagem basal para 1 paciente.
\r\n\r\n
Eventos adversos gastrintestinais
\r\n\r\n
O tratamento com Bortezomibe pode causar n\xc3\xa1usea, diarreia, constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o e v\xc3\xb4mito que exigem, algumas vezes, uso de anti-hem\xc3\xa9ticos e medicamentos antidiarreicos. A reposi\xc3\xa7\xc3\xa3o de l\xc3\xadquidos e eletr\xc3\xb3litos deve ser realizada para evitar a desidrata\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Uma vez que alguns pacientes em tratamento com Bortezomibe podem apresentar v\xc3\xb4mito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados como proceder para evitar a desidrata\xc3\xa7\xc3\xa3o. Os pacientes devem ser instru\xc3\xaddos para procurar o m\xc3\xa9dico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios.
\r\n\r\n
S\xc3\xadndrome da lise tumoral
\r\n\r\n
Uma vez que Bortezomibe \xc3\xa9 um agente citot\xc3\xb3xico e pode matar c\xc3\xa9lulas malignas rapidamente, as complica\xc3\xa7\xc3\xb5es da s\xc3\xadndrome da lise tumoral podem ocorrer. Os pacientes sob risco de s\xc3\xadndrome da lise tumoral s\xc3\xa3o aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser monitorados de perto e as precau\xc3\xa7\xc3\xb5es apropriadas devem ser tomadas.
\r\n\r\n
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
O Bortezomibe \xc3\xa9 metabolizado pelas enzimas hep\xc3\xa1ticas e sua exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 aumentada em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de Bortezomibe e monitorados com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 toxicidade.
\r\n\r\n
S\xc3\xadndrome de encefalopatia posterior revers\xc3\xadvel (SEPR)
\r\n\r\n
Foram relatados casos de s\xc3\xadndrome de encefalopatia posterior revers\xc3\xadvel (SEPR) em pacientes recebendo Bortezomibe. SEPR \xc3\xa9 um dist\xc3\xbarbio neurol\xc3\xb3gico raro, revers\xc3\xadvel, que pode se apresentar com convuls\xc3\xb5es, hipertens\xc3\xa3o, cefaleia, letargia, confus\xc3\xa3o mental, cegueira, entre outros dist\xc3\xbarbios visuais e neurol\xc3\xb3gicos. Exames de imagem do c\xc3\xa9rebro, preferencialmente RMN\xc2\xa0(Resson\xc3\xa2ncia Magn\xc3\xa9tica Nuclear) s\xc3\xa3o usados para confirmar o diagn\xc3\xb3stico.
\r\n\r\n
Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, descontinue Bortezomibe. A seguran\xc3\xa7a em reiniciar o tratamento com Bortezomibe em pacientes com hist\xc3\xb3rico de SEPR n\xc3\xa3o \xc3\xa9 conhecida.
\r\n\r\n
Carcinog\xc3\xaanese, mutag\xc3\xaanese, comprometimento da fertilidade
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Bortezomibe.
\r\n\r\n
O Bortezomibe demonstrou atividade clastog\xc3\xaanica (aberra\xc3\xa7\xc3\xb5es cromoss\xc3\xb4micas estruturais) em teste in vitro de aberra\xc3\xa7\xc3\xb5es cromoss\xc3\xb4micas usando c\xc3\xa9lulas de ov\xc3\xa1rio de hamster Chin\xc3\xaas. O Bortezomibe n\xc3\xa3o foi genot\xc3\xb3xico no teste in vitro de mutagenicidade (teste de Ames) e no teste in vivo de micron\xc3\xbacleos em camundongos.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foram realizados estudos de fertilidade com Bortezomibe, mas foi realizada avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o dos tecidos reprodutivos nos estudos de toxicidade geral. No estudo de toxicidade de 6 meses em rato, foram observados efeitos degenerativos no ov\xc3\xa1rio em doses \xe2\x89\xa5 0,3 mg/m2 (um quarto da dose cl\xc3\xadnica recomendada) e altera\xc3\xa7\xc3\xb5es degenerativas nos test\xc3\xadculos ocorreram com 1,2 mg/m2. O Bortezomibe pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.
\r\n\r\n
Achados de toxicidade em animais
\r\n\r\n
Toxicidade cardiovascular:
\r\n\r\n
Estudos em macacos mostraram que a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de doses aproximadamente o dobro da dose cl\xc3\xadnica recomendada resultaram em aumento da frequ\xc3\xaancia card\xc3\xadaca seguido de significante hipotens\xc3\xa3o progressiva, bradicardia e morte 12-14 horas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o. Doses \xe2\x89\xa5 1,2 mg/m2 induziram altera\xc3\xa7\xc3\xb5es proporcionais \xc3\xa0 dose nos par\xc3\xa2metros card\xc3\xadacos. O Bortezomibe distribuiu-se para a maioria dos tecidos, incluindo o mioc\xc3\xa1rdio. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em macaco tamb\xc3\xa9m foram observadas hemorragia, inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o e necrose mioc\xc3\xa1rdica.
\r\n\r\n
Administra\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica:
\r\n\r\n
Em estudos em animais em dose e esquema posol\xc3\xb3gico similar ao recomendado para pacientes (duas vezes por semana, durante duas semanas, seguido de uma semana de descanso), os sinais de toxicidade observados inclu\xc3\xadram anemia grave e trombocitopenia, toxicidade gastrintestinal, neurol\xc3\xb3gica e do sistema linf\xc3\xa1tico. Efeitos neurot\xc3\xb3xicos em estudos animais inclu\xc3\xadram edema axonal e degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o em nervos perif\xc3\xa9ricos, ra\xc3\xadzes espinhais dorsais e tratos da medula espinhal. Adicionalmente, hemorragia multifocal e necrose no c\xc3\xa9rebro, olho e cora\xc3\xa7\xc3\xa3o foram observadas.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o especial
\r\n\r\n
Gravidez (Categoria D)
\r\n\r\n
Mulheres em idade f\xc3\xa9rtil devem evitar a gravidez durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
O Bortezomibe n\xc3\xa3o foi teratog\xc3\xaanico em estudos pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos de toxicidade sobre o desenvolvimento em ratos e coelhos na maior dose testada [0,075 mg/kg (0,5 mg/m2) em ratos e 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) em coelhos] quando administrado durante a organog\xc3\xaanese. Estas doses s\xc3\xa3o aproximadamente a metade da dose cl\xc3\xadnica de 1,3 mg/m2 com base na \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal.
\r\n\r\n
Coelhas prenhas que receberam 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) de Bortezomibe durante a organog\xc3\xaanese apresentaram perda p\xc3\xb3s-implanta\xc3\xa7\xc3\xa3o significante e n\xc3\xbamero reduzido de fetos vivos. Os fetos vivos destas ninhadas tamb\xc3\xa9m apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es\xc2\xa0significantes no peso fetal. A dose \xc3\xa9 aproximadamente metade da dose cl\xc3\xadnica de 1,3 mg/m2 com base na \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foram conduzidos estudos de transfer\xc3\xaancia placent\xc3\xa1ria de Bortezomibe. N\xc3\xa3o existem estudos controlados em mulheres gr\xc3\xa1vidas. Se Bortezomibe for utilizado durante a gesta\xc3\xa7\xc3\xa3o ou se a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.
\r\n\r\n
As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica. O m\xc3\xa9dico dever\xc3\xa1 ser informado imediatamente em caso de suspeita de gravidez.
\r\n\r\n
Lacta\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o existem dados sobre a excre\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe no leite humano. Uma vez que muitos f\xc3\xa1rmacos s\xc3\xa3o excretados no leite humano e devido ao potencial para rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas graves em lactentes devido ao Bortezomibe, as mulheres devem ser alertadas para n\xc3\xa3o amamentar durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Efeitos sobre a capacidade de dirigir ve\xc3\xadculos e operar m\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
Uma vez que o Bortezomibe pode estar associado \xc3\xa0 fadiga, tontura, s\xc3\xadncope, hipotens\xc3\xa3o ortost\xc3\xa1tica/postural, diplopia ou vis\xc3\xa3o turva, os pacientes devem ser orientados para n\xc3\xa3o dirigir ve\xc3\xadculos ou operar m\xc3\xa1quinas se houver ocorr\xc3\xaancia de qualquer destes sintomas.
\r\n\r\n
Uso em idosos, crian\xc3\xa7as e outros grupos de risco
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foram observadas diferen\xc3\xa7as gerais em seguran\xc3\xa7a e efetividade entre pacientes com idade \xe2\x89\xa5 65 anos e pacientes mais novos recebendo Bortezomibe; entretanto, uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos n\xc3\xa3o pode ser afastada. A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe em crian\xc3\xa7as n\xc3\xa3o foram estabelecidas para mieloma m\xc3\xbaltiplo.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula8\x05false\x0eaccordionBula8QQuais as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas e os efeitos colaterais do Bortezomibe Bergamo/Amgen?"\r\n \x0eaccordionBula8\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x96\x88\x03
Resumo dos estudos cl\xc3\xadnicos de Bortezomibe IV em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado/refrat\xc3\xa1rio
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe foi avaliada em 3 estudos com a dose recomendada de 1,3 mg/m2, incluindo um estudo Fase 3, randomizado, comparativo, versus dexametasona de 669 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo refrat\xc3\xa1rio ou recidivado que j\xc3\xa1 haviam recebido de 1 a 3 linhas terap\xc3\xaauticas anteriores (M34101-039); um estudo Fase 2, bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico, aberto, multic\xc3\xaantrico com 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 terapias anteriores e demonstraram progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a na terapia mais recente (M34101-025); e um estudo cl\xc3\xadnico Fase 2, dose-resposta em mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado em pacientes que tiveram progress\xc3\xa3o ou recidiva da doen\xc3\xa7a ap\xc3\xb3s terapia de primeira linha com Bortezomibe1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 (M34100-024).
\r\n\r\n
Tabela 17: Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento Bortezomibe em estudos de Fase 2 e Fase 3 de mieloma m\xc3\xbaltiplo refrat\xc3\xa1rio/recidivado
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
N\xc2\xb0\xc2\xa0do estudo
\r\n\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os e sistemas do MedDRA
\r\n\r\n\t\t\t
Termo preferencial
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M34101-039 (N = 331)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M34100- 024/M34100 - 025 \r\n\t\t\t(N = 228a)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dist\xc3\xbarbios do sangue e do sistema linf\xc3\xa1tico
Desenvolvimento agudo ou exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o de insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca, incluindo insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca cr\xc3\xb4nica
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
7 (2%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8 (4%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Edema pulmonar
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6 (2%)
\r\n\t\t\t
3 (1%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Choque cardiog\xc3\xaanico*
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1 (< 1%)
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Aparecimento de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fra\xc3\xa7\xc3\xa3o de eje\xc3\xa7\xc3\xa3o do ventr\xc3\xadculo esquerdo
Dist\xc3\xbarbios da pele e do tecido subcut\xc3\xa2neo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea, que pode ser prur\xc3\xadtico, eritematoso, e pode incluir evid\xc3\xaancia de vasculite leucocitocl\xc3\xa1stica
a Todos os 228 pacientes receberam Bortezomibe na dose de 1,3 mg/m2. \r\nb Inclui desfecho fatal. \r\nc O estudo de Bortezomibe na dose recomendada de 1,3 mg/m2\xc2\xa0em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo que apresentaram progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a ap\xc3\xb3s receber pelo menos quatro terapias pr\xc3\xa9vias ou ap\xc3\xb3s receber alta dose de dexametasona no Protocolo M34101-039. \r\nd Incluindo todos os termos preferenciais do MedDRA HTL \xe2\x80\x9cneuropatia perif\xc3\xa9rica NEC\xe2\x80\x9d.
\r\n\r\n
Resumo dos estudos cl\xc3\xadnicos de Bortezomibe IV versus SC em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe SC foram avaliadas em um estudo Fase 3 na dose recomendada de 1,3 mg/m2. Este foi um estudo randomizado, comparativo de Bortezomibe IV vs SC em 222 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado.
\r\n\r\n
Tabela 18: Incid\xc3\xaancia de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento Bortezomibe relatadas em \xe2\x89\xa5 10% dos pacientes em um estudo Fase 3 mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado comparando Bortezomibe IV e SC
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Nota: Porcentagens na coluna \xe2\x80\x9cTotal\xe2\x80\x9d para cada grupo calculadas com o n\xc3\xbamero de pacientes em cada grupo como denominador. Porcentagens dos subgrupos de grau de toxicidade calculadas com o n\xc3\xbamero de pacientes em cada grupo como denominador. \r\n* Gradua\xc3\xa7\xc3\xa3o da toxicidade tem por base os Crit\xc3\xa9rios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
\r\n\r\n
Embora geralmente os dados de seguran\xc3\xa7a fossem similares para os grupos de tratamento IV e SC, a seguinte tabela destaca diferen\xc3\xa7as maiores que 10% na incid\xc3\xaancia global de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento entre os dois bra\xc3\xa7os do tratamento.
\r\n\r\n
Tabela 19: Incid\xc3\xaancia de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento com diferen\xc3\xa7a > 10% na incid\xc3\xaancia geral entre os bra\xc3\xa7os de tratamento no estudo de mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado Fase 3, comparando Bortezomibe IV e SC, por grau de toxicidade e descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Representa o termo de n\xc3\xadvel mais alto. \r\nTEAE = Evento adverso emergente do tratamento. \r\nG > 3 = Grau de toxicidade maior ou igual a 3. \r\nDisc = Descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o de qualquer medicamento do estudo. \r\n* Gradua\xc3\xa7\xc3\xa3o da toxicidade tem por base os Crit\xc3\xa9rios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
\r\n\r\n
Pacientes que receberam Bortezomibe por via subcut\xc3\xa2nea comparada \xc3\xa0 administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa tiveram uma incid\xc3\xaancia geral 13% menor de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas grau 3 ou superior relacionadas ao medicamento (57% e 70%, respectivamente) e uma incid\xc3\xaancia de descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe 5% menor (22% vs 27%). A incid\xc3\xaancia geral de diarreia (24% no bra\xc3\xa7o SC vs 36% no bra\xc3\xa7o IV), condi\xc3\xa7\xc3\xb5es ast\xc3\xaanicas (27% no bra\xc3\xa7o SC vs 39% no bra\xc3\xa7o IV), infec\xc3\xa7\xc3\xb5es do trato respirat\xc3\xb3rio superior (14% no bra\xc3\xa7o SC vs 26% no bra\xc3\xa7o IV) e neuropatia perif\xc3\xa9rica NEC (38% no bra\xc3\xa7o SC vs 53% no bra\xc3\xa7o IV) foi de 12%-15% menor no grupo subcut\xc3\xa2neo quando comparado ao grupo intravenoso. Adicionalmente, a incid\xc3\xaancia de neuropatias perif\xc3\xa9ricas que foram de grau 3 ou maiores em toxicidade foi 10% menor (6% para SC vs 16% para IV), e a taxa de descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o devido a neuropatias perif\xc3\xa9ricas foi 8% menor para o grupo subcut\xc3\xa2neo (5%) quando comparada ao grupo intravenoso (12%).
\r\n\r\n
Em 6% dos pacientes houve o relato de rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa local com a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC, principalmente vermelhid\xc3\xa3o. Apenas em 2 (1%) dos pacientes foram relatadas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas graves. Essas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es locais graves foram 1 caso de prurido e 1 caso de vermelhid\xc3\xa3o. Essas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es raramente levaram a modifica\xc3\xa7\xc3\xb5es da dose e todas foram resolvidas em um tempo mediano de 6 dias.
\r\n\r\n
Resumo de estudos cl\xc3\xadnicos em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento anterior:
\r\n\r\n
A Tabela 20 a seguir, descreve dados de seguran\xc3\xa7a de 340 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento anterior que receberam Bortezomibe IV (1.3 mg/m2) em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em um estudo prospectivo de Fase 3.
\r\n\r\n
Tabela 18: Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es Adversas relacionadas ao tratamento com o medicamento e relatadas em \xe2\x89\xa5 10% dos pacientes tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do v\xc3\xadrus herpes zoster
\r\n\r\n
Os m\xc3\xa9dicos devem considerar o uso de profilaxia antiviral em pacientes que forem tratados com Bortezomibe. Nos estudos de Fase 3 em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio, a incid\xc3\xaancia da reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do herpes zoster foi mais comum em pacientes tratados com VMP comparado com MP (14% vs 4% respectivamente).
\r\n\r\n
Profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos pacientes no grupo VMP. A incid\xc3\xaancia de herpes zoster entre pacientes sob tratamento com VMP foi de 17% para os pacientes que n\xc3\xa3o receberam profilaxia antiviral comparado com 3% dos pacientes nos quais a profilaxia antiviral foi administrada.
\r\n\r\n
A tabela a seguir descreve as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas consideradas como tendo pelo menos uma poss\xc3\xadvel rela\xc3\xa7\xc3\xa3o causal com Bortezomibe em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio, eleg\xc3\xadveis a transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco hematopoi\xc3\xa9ticas e que receberam Bortezomibe por via intravenosa (1,3 mg/m2). Quatrocentos e dez (410) pacientes foram tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com doxorrubicina e dexametasona comparado com 411 pacientes tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo MMY-3003, 239 foram tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com dexametasona isoladamente comparado com 239 pacientes tratados com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo IFM 2005-01, e 130 foram tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com talidomida e dexametasona comparado com 126 pacientes tratados com talidomida e dexametasona no estudo MMY-3010. Para esses 3 estudos conduzidos no cen\xc3\xa1rio de transplante (MMY-3003, IFM 2005-01, MMY-3010), apenas as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas relatadas durante a fase de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento s\xc3\xa3o consideradas para a tabela.
\r\n\r\n
Tabela 21: Incid\xc3\xaancia das rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas emergentes mais frequentes (\xe2\x89\xa5 10% em todos os grupos de tratamento) durante o est\xc3\xa1gio de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Vc = Bortezomibe.
\r\n\r\n
Nota: As porcentagens para cada grupo foram calculadas com o n\xc3\xbamero de pacientes em cada grupo como denominador. A incid\xc3\xaancia \xc3\xa9 baseada no n\xc3\xbamero de pacientes que apresentaram pelo menos 1 rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa, n\xc3\xa3o no n\xc3\xbamero de eventos. Os eventos adversos foram classificados com base no MedDRA 13.1.
Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos est\xc3\xa3o listados a seguir se n\xc3\xa3o tiverem sido relatados anteriormente.
\r\n\r\n
As frequ\xc3\xaancias apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento provenientes da experi\xc3\xaancia de p\xc3\xb3s-comercializa\xc3\xa7\xc3\xa3o mundial de Bortezomibe. As frequ\xc3\xaancias a seguir refletem taxas de relato e estimativas mais precisas da incid\xc3\xaancia n\xc3\xa3o podem ser feitas. As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento est\xc3\xa3o listadas por frequ\xc3\xaancia.
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o incomum (>1/1.000 e \xe2\x89\xa41/100):
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios gastrintestinais:
\r\n\r\n
Obstru\xc3\xa7\xc3\xa3o intestinal.
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o rara (> 1/10.000 e \xe2\x89\xa4 1/1.000):
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios do sangue e sistema linf\xc3\xa1tico:
Dist\xc3\xbarbios da pele e do tecido subcut\xc3\xa2neo:
\r\n\r\n
Dermatose neutrof\xc3\xadlica febril aguda (S\xc3\xadndrome de Sweet).
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito rara (\xe2\x89\xa4 1/10.000, incluindo relatos isolados):
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios da pele e do tecido subcut\xc3\xa2neo:
\r\n\r\n
S\xc3\xadndrome de Stevens-Johnson e necr\xc3\xb3lise epid\xc3\xa9rmica t\xc3\xb3xica.
\r\n\r\n
Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es e infesta\xc3\xa7\xc3\xb5es:
\r\n\r\n
Leucoencefalopatia multifocal progressiva a.
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios do sistema imunol\xc3\xb3gico:
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o anafil\xc3\xa1tica.
\r\n\r\n
a: Casos muito raros de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus John Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados em pacientes tratados com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento que possui nova indica\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica no pa\xc3\xads e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notifica\xc3\xa7\xc3\xb5es em Vigil\xc3\xa2ncia Sanit\xc3\xa1ria - NOTIVISA ou para a Vigil\xc3\xa2ncia Sanit\xc3\xa1ria Estadual ou Municipal.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula9\x05false\x0eaccordionBula9dSuperdose: o que acontece se tomar uma dose do Bortezomibe Bergamo/Amgen maior do que a recomendada?"\r\n \x0eaccordionBula9\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x9b\x0b
Estudos de farmacologia relacionados à segurança cardiovascular em macacos e cães mostraram que doses intravenosas aproximadamente duas a três vezes a dose clínica recomendada em uma base de mg/m2 estão associadas ao aumento na frequência cardíaca, redução na contratilidade, hipotensão e óbito. A redução na contratilidade cardíaca e a hipotensão responderam à intervenção aguda com agentes inotrópicos positivos ou hipertensores. Em estudos com cães, um pequeno aumento no intervalo QT corrigido foi observado na dose letal.
\r\n\r\n
Em pacientes, superdose maior que duas vezes a dose recomendada tem sido associada com início agudo de hipotensão sintomática e trombocitopenia com evolução fatal.
\r\n\r\n
Não há antídoto específico conhecido para superdose com bortezomibe. Em um evento de superdose, os sinais vitais do paciente devem ser monitorados e os cuidados de suporte apropriados devem ser fornecidos para manter a pressão sanguínea (como fluídos, agentes pressores e/ou inotrópicos) e a temperatura corpórea.
\r\n\r\n
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula11\x05false\x0faccordionBula11dIntera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa: quais os efeitos de tomar Bortezomibe Bergamo/Amgen com outros rem\xc3\xa9dios?"\r\n \x0faccordionBula11\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xb3\x1b
Estudos in vitro e ex vivo em animais indicam que o\xc2\xa0Bortezomibe \xc3\xa9 um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na a\xc3\xa7\xc3\xa3o limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo do Bortezomibe, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 esperado que o CYP2D6 afete a disposi\xc3\xa7\xc3\xa3o global do Bortezomibe.
\r\n\r\n
Um estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa avaliando o efeito de cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe, demonstrou aumento na m\xc3\xa9dia de AUC de Bortezomibe 35%, baseado em dados de 12 pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administra\xc3\xa7\xc3\xa3o concomitante de Bortezomibe com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir).
\r\n\r\n
Em um estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa avaliando o efeito do omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe, n\xc3\xa3o foi demonstrada altera\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe, baseado em dados provenientes de 17 pacientes.
\r\n\r\n
Um estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa avaliando o efeito de rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe demonstrou uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de AUC de Bortezomibe de 45%, baseado nos dados obtidos de 6 pacientes.
\r\n\r\n
Portanto, o uso concomitante de Bortezomibe com indutores potentes do CYP3A4 n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado, j\xc3\xa1 que a efic\xc3\xa1cia pode ser reduzida. Exemplos de indutores do CYP3A4 s\xc3\xa3o rifampicina, carbamazepina, fenito\xc3\xadna, fenobarbital e Erva-de-S\xc3\xa3o-Jo\xc3\xa3o. No mesmo estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa, foi avaliado o efeito de dexametasona, um indutor fraco de CYP3A4. Baseado nos dados obtidos de 7 pacientes, n\xc3\xa3o houve efeito significativo na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Um estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa avaliando o efeito de melfalana-prednisona sobre Bortezomibe mostrou um aumento de 17% na AUC m\xc3\xa9dia de Bortezomibe baseado em dados de 21 pacientes. Isto n\xc3\xa3o \xc3\xa9 considerado clinicamente relevante.
\r\n\r\n
Pacientes que est\xc3\xa3o recebendo tratamento concomitante com Bortezomibe e f\xc3\xa1rmacos inibidores ou indutores da enzima 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou efic\xc3\xa1cia reduzida.
\r\n\r\n
Durante os estudos cl\xc3\xadnicos, foram relatadas hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes diab\xc3\xa9ticos recebendo hipoglicemiantes orais. Pacientes em tratamento com agentes antidiab\xc3\xa9ticos orais e que recebem Bortezomibe podem necessitar monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o antidiab\xc3\xa9tica.
\r\n\r\n
Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medica\xc3\xa7\xc3\xb5es concomitantes que podem estar associadas \xc3\xa0 neuropatia perif\xc3\xa9rica, tais como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofuranto\xc3\xadna ou estatinas, ou com redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da press\xc3\xa3o arterial.
\r\n\r\n
Intera\xc3\xa7\xc3\xb5es com exames de laborat\xc3\xb3rio
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o s\xc3\xa3o conhecidas.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula15\x05false\x0faccordionBula15OIntera\xc3\xa7\xc3\xa3o Aliment\xc3\xadcia: posso usar o Bortezomibe Bergamo/Amgen com alimentos?"\r\n \x0faccordionBula15\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body)
N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 relatos at\xc3\xa9 o momento.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula16\x05false\x0faccordionBula16:Qual a a\xc3\xa7\xc3\xa3o da subst\xc3\xa2ncia do Bortezomibe Bergamo/Amgen?"\r\n \x0faccordionBula16\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x9b\xf7\x03
Resultados da efic\xc3\xa1cia
\r\n\r\n
Estudo cl\xc3\xadnico aberto, randomizado em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio
\r\n\r\n
Um estudo cl\xc3\xadnico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto, randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido para determinar se Bortezomibe (1,3 mg/m2) em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou em melhora no tempo de progress\xc3\xa3o (TTP) quando comparado com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio. Este estudo incluiu pacientes que n\xc3\xa3o foram candidatos a transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco.
\r\n\r\n
O tratamento foi administrado para um m\xc3\xa1ximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em\xc2\xa0caso de progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a ou toxicidade inaceit\xc3\xa1vel. A condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal demogr\xc3\xa1fica e as caracter\xc3\xadsticas dos pacientes est\xc3\xa3o resumidas na Tabela 1.
\r\n\r\n
Tabela 1: Resumo da condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal do paciente e caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a no estudo VISTA
Escore do \xe2\x80\x9cperformance status\xe2\x80\x9d de Karnofsky \xe2\x89\xa4 70
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
35%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
33%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Hemoglobina < 100 g/L
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
37%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
36%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
< 1%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64% / 24% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
62% / 26% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,3
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Albulmina, mediana (g/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
33,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
33,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de creatinina \xe2\x89\xa4 30 mL/min [n (%)]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
20 (6%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
16 (5%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
O desfecho prim\xc3\xa1rio (tempo para progress\xc3\xa3o) foi atingido em an\xc3\xa1lise interina pr\xc3\xa9-determinada do estudo, sendo oferecido aos pacientes do bra\xc3\xa7o MP o tratamento VMP.
\r\n\r\n
A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. Uma atualiza\xc3\xa7\xc3\xa3o final da sobrevida foi feita com uma dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. Foi observado um benef\xc3\xadcio da sobrevida estatisticamente significativa a favor do tratamento VMP (HR = 0,695; p = 0,00043), apesar das terapias subsequentes que inclu\xc3\xadram regimes baseados em Bortezomibe. A sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1 meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada em 56,4 meses. Resultados de efic\xc3\xa1cia s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 2.
\r\n\r\n
Tabela 2: Resumo da an\xc3\xa1lise de efic\xc3\xa1cia do estudo VISTA
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Desfecho de efic\xc3\xa1cia
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
VMP \r\n\t\t\tn = 344
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
MP \r\n\t\t\tn = 338
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tempo para progress\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Eventos n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
101 (29)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
152 (45)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Medianaa (IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
20,7 meses \r\n\t\t\t(17,6; 24,7)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15,0 meses \r\n\t\t\t(14,1; 17,9)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de riscob
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,54
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(0,42; 0,70)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,000002
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Eventos n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
135 (39)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
190 (56)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Medianaa (IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
18,3 meses \r\n\t\t\t(16,6; 21,7)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
14,0 meses \r\n\t\t\t(11,1; 15,0)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de riscob
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,61
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(0,49; 0,76)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,00001
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida globalh
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Eventos (mortes) n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
176 (51,2)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
211 (62,4)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Medianaa (IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
56,4 meses \r\n\t\t\t(52,8; 60,9)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
43,1 meses \r\n\t\t\t(35,3; 48,3)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de riscob
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,695
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(0,567; 0,852)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,00043
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de resposta
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3oe n=668
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 337
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 331
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resposta completa (CR)f n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
102 (30)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
12 (4)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resposta parcial (PR)f n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
136 (40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
103 (31)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resposta pr\xc3\xb3xima \xc3\xa0 completa (nCR) n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5 (1)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CR + PRf n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
238 (71)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
115 (35)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pd
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
< 10-10
\r\n\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na prote\xc3\xadna-M s\xc3\xa9rica
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3og n=667
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 336
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n=331
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
> = 90% n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
151 (45)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
34 (10)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tempo para a primeira resposta em CR + PR
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Mediana
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1,4 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,2 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Mediana da dura\xc3\xa7\xc3\xa3o da respostaa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CRf
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
24,0 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
12,8 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CR + PRf
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
19,9 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
13,1 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tempo para o pr\xc3\xb3ximo tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Eventos n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
224 (65,1)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
260 (76,9)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Medianaa (IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
27,0 meses \r\n\t\t\t(24,7; 31,1)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
19,2 meses \r\n\t\t\t(17,0; 21,0)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de riscob
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,557
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(0,462; 0,671)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(< 0,000001)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Nota: Todos os resultados s\xc3\xa3o baseados em an\xc3\xa1lises efetuadas com uma dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela an\xc3\xa1lise de sobrevida global, que foi realizada com um acompanhamento mediano de 60,1 meses.
\r\n\r\n
a estimativa de Kaplan-Meier. \r\nb estimativa da raz\xc3\xa3o de risco est\xc3\xa1 baseada no modelo de risco-proporcional de Cox ajustado pela estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de fatores de risco: beta2-microglobulina, albumina, e regi\xc3\xa3o. Uma raz\xc3\xa3o de risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP. \r\nc valor p nominal baseado no teste log-rank ajustado pela estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de fatores: beta2-microglobulina, albumina, e regi\xc3\xa3o. \r\nd valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o. \r\ne popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de resposta inclui pacientes que tiveram mensurada a doen\xc3\xa7a na condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal. \r\nf crit\xc3\xa9rio EBMT. \r\ng todos os pacientes randomizados com doen\xc3\xa7a secretora. \r\nh atualiza\xc3\xa7\xc3\xa3o da sobrevida baseada na dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. \r\nNE: n\xc3\xa3o estimado.
\r\n\r\n
Pacientes eleg\xc3\xadveis para transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco
\r\n\r\n
Foram conduzidos tr\xc3\xaas estudos cl\xc3\xadnicos de fase III (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe, como tratamento de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o antes do transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo n\xc3\xa3o tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho (randomizados, abertos e multic\xc3\xaantricos) e inclu\xc3\xadram 1572 pacientes [homens e mulheres de at\xc3\xa9 65 anos de idade, com mieloma m\xc3\xbaltiplo n\xc3\xa3o tratado anteriormente (est\xc3\xa1gio II ou III de Durie-Salmon) e PS do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o que continha Bortezomibe, ou um regime de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o que n\xc3\xa3o continha Bortezomibe. Estes estudos avaliaram Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com: 1) dexametasona e doxorrubicina (MMY-3003), 2) talidomida e dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente (IFM-2005-01). Os regimes de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o que continham Bortezomibe foram comparados aos regimes que inclu\xc3\xadram vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e dexametasona. Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de resposta p\xc3\xb3s-indu\xc3\xa7\xc3\xa3o e p\xc3\xb3s-transplante foram evidentes em cada um dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:
\r\n\r\n
Tabela 3: Resultados de efic\xc3\xa1cia dos estudos MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010 ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 base de Bortezomibe (Vc)
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
IC = intervalo de confian\xc3\xa7a; CR = resposta completa; nCR = resposta quase completa; Vc = Bortezomibe; VGPR = resposta parcial muito boa; PR = resposta parcial, PFS = sobrevida livre de progress\xc3\xa3o; HR = raz\xc3\xa3o de risco; NE = n\xc3\xa3o estim\xc3\xa1vel; OR = odds ratio; OS = sobrevida global; TTP = tempo at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
*Desfecho prim\xc3\xa1rio. \r\na HR para PFS, OS, e TTP com base em um modelo de Cox estratificado; valor p pelo teste de classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o logar\xc3\xadtmica. \r\nb OR para as taxas de resposta com base na estimativa de Mantel-Haenszel da odds ratio comum para as tabelas estratificadas; valores p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel. \r\nc Classificado na ocasi\xc3\xa3o do transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco alog\xc3\xaanicas. \r\nd Com base nas estimativas do limite do produto de Kaplan-Meier. \r\ne Inclui o tratamento da Fase de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o: talidomida no grupo de tratamento com vincristina, doxorrubicina e dexametasona, e Vc no grupo de tratamento com Vc, doxorrubicina e dexametasona. \r\nf Inclui o tratamento da Fase de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o: interferon -2b, talidomida ou Vc + talidomida.
\r\n\r\n
Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o: A HR < 1 ou OR > 1 indica uma vantagem para o tratamento de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o que cont\xc3\xa9m Vc.
\r\n\r\n
Uma an\xc3\xa1lise dos dados integrada dos 3 estudos demonstrou que o grupo de tratamento \xc3\xa0 base de Bortezomibe havia apresentado melhora das taxas de resposta p\xc3\xb3s-transplante e p\xc3\xb3s-indu\xc3\xa7\xc3\xa3o, e melhora da PFS e do TTP, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo de tratamento n\xc3\xa3o \xc3\xa0 base de Bortezomibe.
\r\n\r\n
A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do acompanhamento para a popula\xc3\xa7\xc3\xa3o integrada foi de 37 meses para ambos os grupos de tratamento \xc3\xa0 base de Bortezomibe e n\xc3\xa3o \xc3\xa0 base de Bortezomibe. Embora a OS mediana ainda n\xc3\xa3o houvesse sido alcan\xc3\xa7ada em qualquer grupo de tratamento na ocasi\xc3\xa3o do corte cl\xc3\xadnico, houve uma forte tend\xc3\xaancia favorecendo o grupo de tratamento \xc3\xa0 base de Bortezomibe, com uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de 19% no risco de morte (HR = 0,81; IC de 95%: 0,66, 0,99; p = 0,0402).
\r\n\r\n
Semelhante \xc3\xa0 PFS e ao TTP, as taxas de sobrevida de 1, 2 e 3 anos foram consistentemente mais altas no grupo de tratamento \xc3\xa0 base de Bortezomibe do que no grupo de tratamento n\xc3\xa3o \xc3\xa0 base de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 2 em mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe IV foram avaliadas em um estudo multic\xc3\xaantrico aberto, com bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 tratamentos anteriores e demonstraram progress\xc3\xa3o durante a terapia mais recente. O n\xc3\xbamero mediano de terapias anteriores foi 6. As caracter\xc3\xadsticas do paciente e da doen\xc3\xa7a na condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal est\xc3\xa3o resumidas na Tabela 4.
\r\n\r\n
Uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em bolus\xc2\xa0de Bortezomibe 1,3 mg/m2/dose foi administrada 2 vezes por semana por 2 semanas, seguida por um per\xc3\xadodo de descanso de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias), por no m\xc3\xa1ximo 8 ciclos de tratamento. O estudo usou modifica\xc3\xa7\xc3\xb5es da dose em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da toxicidade. Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao tratamento com Bortezomibe continuaram o tratamento em um estudo de extens\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Tabela 4: Resumo da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes e caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7aa
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
N =\xc2\xa0202
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas do paciente
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Idade mediana em anos (intervalo)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
59 (34, 84)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sexo: masculino/feminino
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
60% / 40%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Ra\xc3\xa7a: caucasiano, negro, outro
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
81% / 10% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Escore do \xe2\x80\x9cperformance status\xe2\x80\x9d de Karnofsky \xe2\x89\xa4 70
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
20%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Hemoglobina < 100 g/L
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
44%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
21%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
60%/ 24%/14%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3,5
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o da creatinina, mediana (mL/min)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
73,9
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Citogen\xc3\xa9tica anormal
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
35%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dele\xc3\xa7\xc3\xa3o do Cromossomo 13
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do mieloma m\xc3\xbaltiplo desde o diagn\xc3\xb3stico
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4 anos
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tratamento pr\xc3\xa9vio
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer esteroide pr\xc3\xa9vio, exemplo: dexametasona, VAD
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
99%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer agente alquilante pr\xc3\xa9vio, exemplo: MP, VBMCP
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
99%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer antraciclina pr\xc3\xa9via, exemplo: VAD, mitoxantrona
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
92%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer tratamento pr\xc3\xa9vio com talidomida
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
81%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recebido pelo menos 2 dos agentes anteriores
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
83%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recebido pelo menos 3 dos agentes anteriores
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
98%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recebido pelo menos 4 dos agente anteriores
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
92% \r\n\t\t\t66%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer transplante pr\xc3\xa9vio de c\xc3\xa9lula-tronco / outra terapia com altas doses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia experimental anterior ou outros tipos de terapia
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
44%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Com base no n\xc3\xbamero de pacientes com dados dispon\xc3\xadveis na condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal.
\r\n\r\n
As taxas de resposta ao Bortezomibe isolado (Tabela 5) foram determinadas por um Comit\xc3\xaa de Revis\xc3\xa3o Independente (CRI) com base nos crit\xc3\xa9rios publicados por Blad\xc3\xa9 e outros. Resposta completa exigiu < 5% de c\xc3\xa9lulas plasm\xc3\xa1ticas na medula, 100% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na prote\xc3\xadna-M e teste de imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o negativo. As taxas de resposta utilizando os crit\xc3\xa9rios do \xe2\x80\x9cSWOG\xe2\x80\x9d (Southwest Oncology Group) tamb\xc3\xa9m s\xc3\xa3o mostradas.
\r\n\r\n
A resposta de acordo com o \xe2\x80\x9cSWOG\xe2\x80\x9d exigiu uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o \xe2\x89\xa5 75% no n\xc3\xadvel s\xc3\xa9rico de prote\xc3\xadna do mieloma e/ou \xe2\x89\xa5 90% da prote\xc3\xadna na urina. Um total de 188 pacientes foi avaliado quanto \xc3\xa0 resposta; 9 pacientes com doen\xc3\xa7a n\xc3\xa3o mensur\xc3\xa1vel n\xc3\xa3o puderam ser avaliados quanto \xc3\xa0 resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram exclu\xc3\xaddos das an\xc3\xa1lises de efic\xc3\xa1cia por terem terapia pr\xc3\xa9via m\xc3\xadnima.
\r\n\r\n
Noventa e oito por cento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m2, administrado por via intravenosa. Vinte e oito por cento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m2 ao longo do estudo, enquanto que em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m2, foi necess\xc3\xa1rio reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e tr\xc3\xaas por cento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo.
\r\n\r\n
Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com Bortezomibe ap\xc3\xb3s a confirma\xc3\xa7\xc3\xa3o. Era recomendado que pacientes respondedores recebessem at\xc3\xa9 8 ciclos de tratamento com Bortezomibe. O n\xc3\xbamero m\xc3\xa9dio de ciclos administrados foi 6.
\r\n\r\n
O tempo mediano para resposta foi 38 dias (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o < 1 a 18+ meses).
\r\n\r\n
Tabela 5: Resumo da evolu\xc3\xa7\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
An\xc3\xa1lises da resposta (Bortezomibe em monoterapia) (N = 188)
\r\n\t\t\t
N (%)
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de resposta global (Blad\xc3\xa9) (CR + PR) \r\n\t\t\tResposta completa (CR)a \r\n\t\t\tResposta parcial (PR)b\n
\r\n\t\t\t
52 (27,7%) 5 (2,7%) 47 (25%)
\r\n\t\t\t
(21, 35) \r\n\t\t\t(1, 6) \r\n\t\t\t(19, 32)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Remiss\xc3\xa3o cl\xc3\xadnica (SWOG)c\n
\r\n\t\t\t
33 (17,6)
\r\n\t\t\t
(12, 24)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Estimativa de Kaplan-Meier para a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana da resposta (IC 95%)
\r\n\t\t\t
365 dias
\r\n\t\t\t
(224, NE)
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
b Resposta Parcial: redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna monoclonal s\xc3\xa9rica \xe2\x89\xa5 50% e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna monoclonal urin\xc3\xa1ria \xe2\x89\xa5 90% em pelo menos 2 ocasi\xc3\xb5es por um m\xc3\xadnimo de pelo menos 6 semanas, doen\xc3\xa7a \xc3\xb3ssea e c\xc3\xa1lcio est\xc3\xa1veis. \r\nc Remiss\xc3\xa3o Cl\xc3\xadnica (SWOG): redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna monoclonal s\xc3\xa9rica \xe2\x89\xa5 75% e/ou redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna monoclonal urin\xc3\xa1ria \xe2\x89\xa5 90% em pelo menos 2 ocasi\xc3\xb5es por um m\xc3\xadnimo de pelo menos 6 semanas, doen\xc3\xa7a \xc3\xb3ssea e c\xc3\xa1lcio est\xc3\xa1veis.
\r\n\r\n
Neste estudo, a taxa de resposta ao Bortezomibe foi independente do n\xc3\xbamero e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com c\xc3\xa9lulas plasm\xc3\xa1ticas > 50% ou citogen\xc3\xa9tica anormal na medula \xc3\xb3ssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo 13.
\r\n\r\n
Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo que receberam 1,0 mg/m2/dose ou 1,3 mg/m2/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m2 e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m2.
\r\n\r\n
Pacientes que n\xc3\xa3o conseguiram uma resposta \xc3\xb3tima no tratamento com Bortezomibe isolado (doen\xc3\xa7a progressiva ou est\xc3\xa1vel ap\xc3\xb3s 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com Bortezomibe (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por via oral para cada dose de Bortezomibe, sendo que 20 mg no dia da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe e 20 mg no dia ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg ap\xc3\xb3s 3 semanas. Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com Bortezomibe e foram avaliados atrav\xc3\xa9s da resposta.
\r\n\r\n
Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado.
\r\n\r\n
Estudo cl\xc3\xadnico aberto e randomizado para mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado comparando Bortezomibe \xc3\xa0 dexametasona
\r\n\r\n
Um estudo cl\xc3\xadnico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com Bortezomibe resultava em aumento do tempo de progress\xc3\xa3o quando comparado \xc3\xa0 alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo progressivo ap\xc3\xb3s a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma a tr\xc3\xaas terapias anteriores.
\r\n\r\n
Pacientes considerados refrat\xc3\xa1rios ao tratamento pr\xc3\xa9vio com altas doses de dexametasona foram exclu\xc3\xaddos, bem como aqueles que na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o inicial (linha de base) apresentavam neuropatia perif\xc3\xa9rica de grau \xe2\x89\xa5 2 ou contagem plaquet\xc3\xa1ria < 50.000/mcL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.
\r\n\r\n
Os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o foram baseados no n\xc3\xbamero de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha pr\xc3\xa9via versus mais que uma linha de terapia), tempo de progress\xc3\xa3o relativo aos tratamentos anteriores (progress\xc3\xa3o durante ou dentro do per\xc3\xadodo de 6 meses de parada da terapia mais recente versus reca\xc3\xadda > 6 meses ap\xc3\xb3s receber terapia mais recente) e n\xc3\xadveis identificados de beta-2-microglobina (\xe2\x89\xa4 2,5 mg/L versus> 2,5 mg/L).
\r\n\r\n
Dados dos pacientes e caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a na linha de base est\xc3\xa3o descritos na Tabela 5.
\r\n\r\n
Tabela 6: Resumo das caracter\xc3\xadsticas basais dos pacientes e da doen\xc3\xa7a no estudo cl\xc3\xadnico Fase 3 (APEX).
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
Bortezomibe = 333
\r\n\t\t\t
Dexametasona N = 336
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas dos pacientes
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Idade mediana em anos (intervalo)
\r\n\t\t\t
62,0 (33, 84)
\r\n\t\t\t
61,0 (27, 86)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Sexo: masculino/feminino
\r\n\t\t\t
56% / 44%
\r\n\t\t\t
60% / 40%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Ra\xc3\xa7a: caucasiano, negro, outro
\r\n\t\t\t
90% / 6% / 4%
\r\n\t\t\t
88% / 7% / 5%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Escore do \xe2\x80\x9cperformance status\xe2\x80\x9dde Karnofsky\xef\x82\xa370
\r\n\t\t\t
13%
\r\n\t\t\t
17%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Hemoglobina < 100 g/L
\r\n\t\t\t
32%
\r\n\t\t\t
28%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
\r\n\t\t\t
6%
\r\n\t\t\t
4%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas das doen\xc3\xa7as
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve
\r\n\t\t\t
60% / 23% / 12%
\r\n\t\t\t
59% / 24% / 13%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L)
\r\n\t\t\t
3,70%
\r\n\t\t\t
3,60%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Albumina, mediana (g/L)
\r\n\t\t\t
39%
\r\n\t\t\t
39%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o da creatinina, mediana (\xe2\x89\xa4 30 mL/min)[n (%)]
\r\n\t\t\t
17 (5%)
\r\n\t\t\t
11 (3%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do mieloma m\xc3\xbaltiplo desde o diagn\xc3\xb3stico (Anos)
\r\n\t\t\t
3,5
\r\n\t\t\t
3,1
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
N\xc3\xbamero de linhas terap\xc3\xaauticas anteriores ao tratamento
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Mediana
\r\n\t\t\t
2
\r\n\t\t\t
2
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
1 linha anterior
\r\n\t\t\t
40%
\r\n\t\t\t
35%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
> 1 linha anterior
\r\n\t\t\t
60%
\r\n\t\t\t
65%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Todos os pacientes
\r\n\t\t\t
333
\r\n\t\t\t
336
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer esteroide pr\xc3\xa9vio, exemplo: dexametasona, VAD
\r\n\t\t\t
98%
\r\n\t\t\t
99%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer antraciclina pr\xc3\xa9via, exemplo: VAD, mitoxantrona
\r\n\t\t\t
77%
\r\n\t\t\t
76%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer agente alquilante pr\xc3\xa9vio, exemplo: MP, VBMCP
\r\n\t\t\t
91%
\r\n\t\t\t
92%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer tratamento pr\xc3\xa9vio com talidomida
\r\n\t\t\t
48%
\r\n\t\t\t
50%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Alcaloides da vinca
\r\n\t\t\t
74%
\r\n\t\t\t
72%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer transplante pr\xc3\xa9vio de c\xc3\xa9lula-tronco / outra terapia com altas doses
\r\n\t\t\t
67%
\r\n\t\t\t
68%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia experimental ou outros tipos de terapia
\r\n\t\t\t
3%
\r\n\t\t\t
2%
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Pacientes que estavam no grupo de tratamento com Bortezomibe deveriam receber 8 ciclos de tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 semanas para cada ciclo seguidos por 3 ciclos de tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do tratamento com cada ciclo de dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 semanas, Bortezomibe 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em bolus duas vezes por semana, durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um per\xc3\xadodo de 10 dias de descanso (compreendido entre o Dia 12 e o Dia 21).
\r\n\r\n
Dentro do tratamento com cada ciclo de dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas, Bortezomibe 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em bolus uma vez por semana durante 4 semanas nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido de um per\xc3\xadodo de 13 dias de descanso (compreendido entre o Dia 23 e o Dia 35).
\r\n\r\n
Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona deveriam receber 4 ciclos de tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas, seguido de 5 ciclos de tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 4 semanas. Dentro de cada ciclo do tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um per\xc3\xadodo de 15 dias de descanso (compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35).
\r\n\r\n
Dentro de cada ciclo do tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 4 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, seguido de um per\xc3\xadodo de 24 dias de descanso (compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28). Para pacientes com progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a documentada durante o uso de dexametasona, foi oferecida uma dose padr\xc3\xa3o de Bortezomibe e agendado um estudo de acompanhamento.
\r\n\r\n
Seguindo uma an\xc3\xa1lise interina pr\xc3\xa9-planejada de tempo de progress\xc3\xa3o, o bra\xc3\xa7o de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido Bortezomibe, independente do status da doen\xc3\xa7a. Neste momento o estudo foi encerrado e uma an\xc3\xa1lise estat\xc3\xadstica foi elaborada. Em decorr\xc3\xaancia deste encerramento precoce do estudo, a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n = 534) \xc3\xa9 limitada a 8,3 meses.
\r\n\r\n
No bra\xc3\xa7o de Bortezomibe, 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de Bortezomibe em todos os 8 ciclos com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O n\xc3\xbamero m\xc3\xa9dio de doses de Bortezomibe durante todo o estudo foi de 22, com uma faixa de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 1 a 44. No bra\xc3\xa7o de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.
\r\n\r\n
O tempo de finaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de an\xc3\xa1lises e taxas de respostas de estudos cl\xc3\xadnicos Fase 3 est\xc3\xa3o apresentados na Tabela 6. Resposta e progress\xc3\xa3o foram avaliadas considerando os crit\xc3\xa9rios do grupo europeu para sangue e transplante de medula \xc3\xb3ssea (EBMT). A resposta completa (CR) requer < 5 % de c\xc3\xa9lulas plasm\xc3\xa1ticas na medula, 100% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o em prote\xc3\xadna-M e um resultado negativo para teste de imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
A resposta parcial (PR) requer \xe2\x89\xa5 50% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o s\xc3\xa9rica da prote\xc3\xadna do mieloma e \xe2\x89\xa5 90% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna do mieloma na urina em pelo menos duas ocasi\xc3\xb5es para um m\xc3\xadnimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doen\xc3\xa7a \xc3\xb3ssea est\xc3\xa1vel e n\xc3\xadveis normais de c\xc3\xa1lcio. Resposta pr\xc3\xb3xima \xc3\xa0 resposta completa (nCR) foi definida como a obten\xc3\xa7\xc3\xa3o de todos os crit\xc3\xa9rios para a resposta completa, incluindo 100% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o em prote\xc3\xadna\xe2\x80\x93M pela eletroforese proteica, mas a prote\xc3\xadna-M ainda detect\xc3\xa1vel pelo teste de imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Tabela 7: Resumo da an\xc3\xa1lise de efic\xc3\xa1cia no estudo randomizado Fase 3 (APEX).
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Estimativa de Kaplan-Meier. \r\nb A raz\xc3\xa3o de risco \xc3\xa9 baseada no modelo de risco proporcional Cox com o tratamento como vari\xc3\xa1vel simples independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma vantagem para o Bortezomibe. \r\nc O valor p baseou-se no test log-rank estratificado incluindo a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o dos fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o. \r\nd O valor p preciso n\xc3\xa3o pode ser calculado. \r\ne A resposta da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o inclui pacientes que tiveram a doen\xc3\xa7a mensurada na linha de base e receberam pelo menos uma dose da droga em estudo. \r\nf Crit\xc3\xa9rio EBMT, nCR de acordo com todos os crit\xc3\xa9rios para Resposta Completa mas apresenta imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o positiva. Sob os crit\xc3\xa9rios EBMT, nCR est\xc3\xa1 na categoria de resposta parcial. \r\ng Em 2 pacientes a imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o foi desconhecida. \r\nh O valor P para a taxa de resposta (CR + PR) proveniente do teste p-Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi ajustado para os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o. \r\ni NE N\xc3\xa3o estim\xc3\xa1vel. \r\nj NA N\xc3\xa3o aplic\xc3\xa1vel, nenhum paciente encontra-se nesta categoria.
\r\n\r\n
Estudo cl\xc3\xadnico aberto e randomizado para mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado comparando Bortezomibe intravenoso (IV) com subcut\xc3\xa2neo (SC)
\r\n\r\n
Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de n\xc3\xa3o-inferioridade comparou a efic\xc3\xa1cia e a seguran\xc3\xa7a da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o subcut\xc3\xa2nea (SC) de Bortezomibe versus a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa (IV).
\r\n\r\n
Este estudo incluiu 222 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado, os quais foram randomizados a uma taxa de 2:1 para receber 1,3 mg/m2de Bortezomibe pelas vias SC ou IV por 8 ciclos. Foi permitido aos pacientes que n\xc3\xa3o tiveram uma resposta \xc3\xb3tima [menos que a Resposta Completa (CR)] para o tratamento com Bortezomibe isolado ap\xc3\xb3s 4 ciclos que recebessem 20 mg de dexametasona por dia no dia e ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Pacientes com neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 2 na linha de base ou contagem de plaquetas < 50.000/mcL foram exclu\xc3\xaddos. Um total de 218 pacientes foram avali\xc3\xa1veis para resposta. Os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o foram baseados no n\xc3\xbamero de linhas de tratamento pr\xc3\xa9vio que o paciente recebeu (1 linha anterior versus mais de 1 linha de tratamento), e no estadio do sistema de estadiamento internacional \xe2\x80\x93 ISS (incorporando microglobulina-beta2\xe2\x80\x93 n\xc3\xadveis de microglobulina e albumina; Estadios I, II ou III).
\r\n\r\n
As caracter\xc3\xadsticas dos pacientes e da doen\xc3\xa7a na linha de base do estudo est\xc3\xa3o resumidas na Tabela 8.
\r\n\r\n
Tabela 8: Resumo das caracter\xc3\xadsticas dos pacientes e da doen\xc3\xa7a no estudo cl\xc3\xadnico Fase 3 de Bortezomibe IV versus SC.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas do paciente
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
IV \r\n\t\t\tN = 74
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
SC \r\n\t\t\tN = 148
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Idade mediana em anos (faixa)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64,5 (38, 86)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64,5 (42, 88)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sexo: masculino/feminino
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64% / 36%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
50% / 50%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Ra\xc3\xa7a: caucasiano/asi\xc3\xa1tico
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
96% / 4%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97% / 3%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Escore do \xe2\x80\x9cperformance status\xe2\x80\x9d de Karnofsky 70
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
16%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
22%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/Cadeia leve
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
72% / 19% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
65% / 26% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Estadiamentoa ISS I/II/III (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
27/41/32
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
27/41/32
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Microglubulina-beta2mediana (9mg/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,25
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,20
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Albumina mediana (g/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3,60
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3,55
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de creatinina \xe2\x89\xa430 mL/min [n (%)]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2 (3%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5 (3%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do mieloma m\xc3\xbaltiplo desde o diagn\xc3\xb3stico (anos)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
N\xc3\xbamero de linhas terap\xc3\xaauticas pr\xc3\xa9vias de tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1 linha pr\xc3\xa9via
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
65%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
62%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
> 1 linha pr\xc3\xa9via
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
35%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
38%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
O estudo atingiu seu objetivo prim\xc3\xa1rio de n\xc3\xa3o-inferioridade para taxa de resposta (CR + PR) ap\xc3\xb3s 4 ciclos de Bortezomibe como agente isolado para ambas as vias SC e IV, 42% em ambos os grupos. Adicionalmente, os desfechos de efic\xc3\xa1cia relacionados \xc3\xa0 resposta secund\xc3\xa1ria e ao tempo at\xc3\xa9 o evento mostraram resultados consistentes para as vias de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC e IV. (Tabela 9).
\r\n\r\n
Tabela 9: Resumo da an\xc3\xa1lise de efic\xc3\xa1cia para a via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC de Bortezomibe comparada \xc3\xa0 IV.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Bortezomibe IV
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Bortezomibe SC
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de resposta avali\xc3\xa1vela
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 73
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 145
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de resposta em 4 ciclos
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ORR (CR+PR)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
31 (42)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
61 (42)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pb
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,00201
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6(8)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
9(6)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
PR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
25(34)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
52(36)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
nCR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4(5)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
9(6)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de resposta em 8 ciclos
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ORR (CR+PR)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
38(52)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
76(52)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
p-valueb
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0001
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
9 (12)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15 (10)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
PR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
29(40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
61(42)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
nCR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
7(10)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
14(10)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o com inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratarc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n=74
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n=148
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Mediana do tempo de progress\xc3\xa3o, meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
9,4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
10,4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(7,6; 10,6)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(8,5; 11,7)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de risco (IC 95%)d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,839 (0,564; 1,249)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pe
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,38657
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o, meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
10,2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(6,7; 9,8)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(8,1;10,8)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de risco (IC 95%)d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,824 (0,574; 1,183)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pe
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,295
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida global de 1 ano (%)f
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
76,7
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
72,6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(64,1; 85,4)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(63,1; 80,0)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose n\xc3\xa3o-zero da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o do estudo e tiveram doen\xc3\xa7a mensur\xc3\xa1vel no in\xc3\xadcio do estudo. \r\nb Valor p \xc3\xa9 para a hip\xc3\xb3tese de n\xc3\xa3o-inferioridade que o bra\xc3\xa7o SC mant\xc3\xa9m pelo menos 60% da taxa de resposta no bra\xc3\xa7o IV. \r\nc 222 pacientes foram inscritos no estudo; 221 pacientes foram tratados com Bortezomibe. \r\nd A estimativa das raz\xc3\xb5es de risco \xc3\xa9 baseada em um modelo Cox ajustado para os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o: estadio ISS e n\xc3\xbamero de linhas anteriores. \r\ne Teste de log rank ajustado para os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o: est\xc3\xa1dio ISS e n\xc3\xbamero de linhas de tratamento anteriores. \r\nf A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de acompanhamento \xc3\xa9 de 11,8 meses.
\r\n\r\n
A Tabela 10 apresenta um resumo de tabula\xc3\xa7\xc3\xa3o cruzada de melhor resposta por algoritmo ap\xc3\xb3s 4 ciclos versus ap\xc3\xb3s 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV receberam dexametasona ap\xc3\xb3s o Ciclo 4.
\r\n\r\n
Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos os bra\xc3\xa7os de tratamento:
\r\n\r\n
\r\n\t
30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.
\r\n\t
13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4 obtiveram um CR mais tarde.
\r\n
\r\n\r\n
Tabela 10: Tabula\xc3\xa7\xc3\xa3o cruzada do resumo da melhor resposta ap\xc3\xb3s 4 ciclos versus ap\xc3\xb3s 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da resposta por algoritmo de computador validado. Este algoritmo incorpora uma avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o consistente de todos os dados requeridos para resposta pelo crit\xc3\xa9rio modificado de EBMT.
\r\n\r\n
Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos resultados reportados anteriormente, a ORR ap\xc3\xb3s 8 ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o tempo para progress\xc3\xa3o (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da inclus\xc3\xa3o de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o observado no estudo de registro anterior com Bortezomibe IV como agente \xc3\xbanico (38% ORR e TTP mediana de 6,2 meses para o bra\xc3\xa7o de Bortezomibe).
\r\n\r\n
O tempo para progress\xc3\xa3o e ORR foram tamb\xc3\xa9m maiores quando comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7,0 meses) (Tabela 7).
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
\r\n\r\n
Propriedades Farmacodin\xc3\xa2micas
\r\n\r\n
Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
O Bortezomibe \xc3\xa9 um inibidor revers\xc3\xadvel da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em c\xc3\xa9lulas de mam\xc3\xadferos. O proteassoma 26S \xc3\xa9 um complexo proteico grande que degrada prote\xc3\xadnas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma representa um papel essencial na regula\xc3\xa7\xc3\xa3o da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o intracelular de prote\xc3\xadnas espec\xc3\xadficas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular.
\r\n\r\n
A inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do proteassoma 26S impede esta prote\xc3\xb3lise dirigida o que pode afetar as cascatas m\xc3\xbaltiplas de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o dentro da c\xc3\xa9lula. Esta interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o dos mecanismos normais de homeostasia pode levar \xc3\xa0 morte celular. Os experimentos demonstraram que o Bortezomibe \xc3\xa9 citot\xc3\xb3xico para uma variedade de tipos de c\xc3\xa9lulas neopl\xc3\xa1sicas in vitro. O Bortezomibe causa um retardo no crescimento tumoral in vivo em modelos tumorais pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos, incluindo mieloma m\xc3\xbaltiplo.
\r\n\r\n
Propriedades Farmacocin\xc3\xa9ticas
\r\n\r\n
Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em bolus de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2 em onze pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo, a m\xc3\xa9dia da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima de Bortezomibe foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL ap\xc3\xb3s a primeira dose. Em doses subsequentes, a m\xc3\xa9dia observada da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/ m2 e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/m2.
\r\n\r\n
A meia-vida m\xc3\xa9dia de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe ap\xc3\xb3s o regime de m\xc3\xbaltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O Bortezomibe \xc3\xa9 eliminado mais rapidamente ap\xc3\xb3s a primeira dose do que ap\xc3\xb3s as doses subsequentes. As m\xc3\xa9dias totais de depura\xc3\xa7\xc3\xa3o corporal foram de 102 e 112 L/h ap\xc3\xb3s a primeira dose de 1,0 mg/m2e 1,3 mg/m2, respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h ap\xc3\xb3s doses subsequentes de 1,0 mg/ m2 e 1,3 mg/m2, respectivamente.
\r\n\r\n
No sub-estudo de farmacocin\xc3\xa9tica/farmacodin\xc3\xa2mica do estudo Fase 3, ap\xc3\xb3s uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o IV em bolus ou SC de uma dose de 1,3 mg/m2 a pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo (n = 14 para IV, n = 17 para SC), a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica total ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de repetidas doses (AUClast) foi equivalente para as vias de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC e IV. A Cm\xc3\xa1x ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A raz\xc3\xa3o da m\xc3\xa9dia geom\xc3\xa9trica para AUClast foi 0,99 e intervalos de confian\xc3\xa7a de 90% foram 80,18% - 122,80%.
\r\n\r\n
Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
O volume m\xc3\xa9dio de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe variou de 1659 a 3294 litros ap\xc3\xb3s a primeira dose ou ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de repetidas doses de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo. Isto sugere que o Bortezomibe se distribui amplamente atrav\xc3\xa9s dos tecidos perif\xc3\xa9ricos. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o do Bortezomibe \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas foi em m\xc3\xa9dia 83% na faixa de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de 100-1000 ng/mL.
\r\n\r\n
Metabolismo
\r\n\r\n
Estudos\xc2\xa0com microssomas hep\xc3\xa1ticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o Bortezomibe \xc3\xa9 metabolizado principalmente por oxida\xc3\xa7\xc3\xa3o via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do Bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 \xc3\xa9 m\xc3\xadnimo. A principal via metab\xc3\xb3lica \xc3\xa9 remo\xc3\xa7\xc3\xa3o de um \xc3\xa1tomo de boro para formar dois metab\xc3\xb3litos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxila\xc3\xa7\xc3\xa3o para diversos metab\xc3\xb3litos.
\r\n\r\n
Os metab\xc3\xb3litos sem boro do Bortezomibe s\xc3\xa3o inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e\xc2\xa0aos 30 minutos ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o IV indicam que os n\xc3\xadveis plasm\xc3\xa1ticos de metab\xc3\xb3litos s\xc3\xa3o baixos em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao f\xc3\xa1rmaco-m\xc3\xa3e.
\r\n\r\n
Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
As vias de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o do Bortezomibe n\xc3\xa3o foram caracterizadas em seres humanos.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xb5es especiais
\r\n\r\n
Idade, sexo e ra\xc3\xa7a
\r\n\r\n
Os efeitos do sexo e ra\xc3\xa7a sobre a farmacocin\xc3\xa9tica do Bortezomibe n\xc3\xa3o foram avaliados.
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica do Bortezomibe foi caracterizada seguindo uma administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa por bolus com dose de 1,3 mg/m2, duas vezes por semana a 104 pacientes pedi\xc3\xa1tricos (2-16 anos) com leucemia linfobl\xc3\xa1stica aguda (LLA) ou leucemia mieloide aguda (LMA). Baseado em uma an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional, a depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe aumentou com o aumento da \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal (ASC).
\r\n\r\n
M\xc3\xa9dia geom\xc3\xa9trica da depura\xc3\xa7\xc3\xa3o (%CV) foi 7,79 (25%) L/hr/m2, volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o no estado de equil\xc3\xadbrio foi 834 (39%) L/m2, e a meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o foi de 100 (44%) horas. Ap\xc3\xb3s a corre\xc3\xa7\xc3\xa3o para o efeito da ASC, outros fatores demogr\xc3\xa1ficos como idade, peso corporal e sexo n\xc3\xa3o tiveram efeitos clinicamente significativos na depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe. A depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe normalizada para a ASC em pacientes pedi\xc3\xa1tricos foi similar ao observado em adultos.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
O efeito da insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica na farmacocin\xc3\xa9tica do Bortezomibe IV foi avaliado em 51 pacientes no tratamento com doses de Bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg/m2. Quando comparado aos pacientes com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve n\xc3\xa3o altera a AUC da dose-normalizada de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Contudo, os valores m\xc3\xa9dios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave.Baixas doses iniciais s\xc3\xa3o recomendadas em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia renal
\r\n\r\n
Um estudo farmacocin\xc3\xa9tico foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insufici\xc3\xaancia renal. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de creatinina (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCL> 60mL/min/1,73m2, n=12), Intermedi\xc3\xa1rio (CrCL = 40-59mL/min/1,73m2, n=10), Moderado (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) e Grave (CrCL< 20mL/min/1,73m2, n=3).
\r\n\r\n
Um grupo de pacientes em di\xc3\xa1lise que recebeu a dose ap\xc3\xb3s a di\xc3\xa1lise tamb\xc3\xa9m foi inclu\xc3\xaddo no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7-1,3 mg/m2 de Bortezomibe 2 vezes por semana. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao Bortezomibe (dose-normalizada AUC e Cm\xc3\xa1x) foi compar\xc3\xa1vel entre todos os grupos.
Que n\xc3\xa3o receberam tratamento pr\xc3\xa9vio e impossibilitdos de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula \xc3\xb3ssea. Nesses pacientes, o Bortezomibe \xc3\xa9 utilizado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona.
\r\n\t
Que receberam pelo menos um tratamento anterior.
\r\n
\r\n\x0cdinamic-html\xf3\x03
O Bortezomibe \xc3\xa9 contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Bortezomibe, boro ou manitol.
\r\n\r\n
Gravidez (Categoria D)
\r\n\r\n
Mulheres em idade f\xc3\xa9rtil devem evitar a gravidez durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica. Informe imediatamente seu m\xc3\xa9dico em caso de suspeita de gravidez.
\r\n\x0cdinamic-html\xa4\x90\x01
O Bortezomibe pode ser administrado por ambas as vias IV ou SC.
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: a\xc2\xa0via subcut\xc3\xa2nea somente pode ser utilizada para Bortezomibe.
\r\n\r\n
Para as diferentes vias de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o, diferentes volumes de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o de cloreto de s\xc3\xb3dio 0,9% s\xc3\xa3o utilizados para reconstituir o medicamento. Ap\xc3\xb3s a reconstitui\xc3\xa7\xc3\xa3o, a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe por mL de solu\xc3\xa7\xc3\xa3o para a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o subcut\xc3\xa2nea (2,5 mg/mL) \xc3\xa9 maior que a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o para a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa (1,0 mg/mL).
\r\n\r\n
Como cada via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o tem diferentes concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es da solu\xc3\xa7\xc3\xa3o reconstitu\xc3\xadda, deve-se ter cuidado ao calcular o volume a ser administrado.
\r\n\r\n
A embalagem de Bortezomibe cont\xc3\xa9m adesivos que sinalizam a via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o a ser utilizada. Estes adesivos devem ser colados diretamente no frasco-ampola e na seringa de Bortezomibe durante sua reconstitui\xc3\xa7\xc3\xa3o com a finalidade de alertar o profissional de sa\xc3\xbade quanto \xc3\xa0 correta via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
O conte\xc3\xbado de cada frasco-ampola de Bortezomibe deve ser reconstitu\xc3\xaddo apenas com solu\xc3\xa7\xc3\xa3o salina normal (0,9%), de acordo com as seguintes instru\xc3\xa7\xc3\xb5es baseadas na via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
O Bortezomibe deve ser administrado em inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa ou subcut\xc3\xa2nea. Quando administrado em inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa, Bortezomibe \xc3\xa9 injetado em bolus (3-5 segundos), atrav\xc3\xa9s de cateter intravenoso perif\xc3\xa9rico ou central, seguido por lavagem com solu\xc3\xa7\xc3\xa3o de cloreto de s\xc3\xb3dio 0,9%.
\r\n\r\n
Para administra\xc3\xa7\xc3\xa3o subcut\xc3\xa2nea, a solu\xc3\xa7\xc3\xa3o reconstitu\xc3\xadda \xc3\xa9 injetada na coxa (direita ou esquerda) ou abdome (esquerdo ou direito). Os locais de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o devem ser alternados para inje\xc3\xa7\xc3\xb5es sucessivas. Novas inje\xc3\xa7\xc3\xb5es devem ser administradas a, pelo menos, 2,5 cm do local anterior, e nunca em \xc3\xa1reas em que o local esteja sens\xc3\xadvel, ferido, vermelho ou r\xc3\xadgido.
\r\n\r\n
Se ocorrerem rea\xc3\xa7\xc3\xb5es no local da inje\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o subcut\xc3\xa2nea de Bortezomibe, uma solu\xc3\xa7\xc3\xa3o menos concentrada de Bortezomibe (1 mg/mL ao inv\xc3\xa9s de 2,5 mg/mL) pode ser administrada por via subcut\xc3\xa2nea, ou alterada para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o IV.
\r\n\r\n
Como cada via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o apresenta diferente concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o da solu\xc3\xa7\xc3\xa3o reconstitu\xc3\xadda, deve-se ter cuidado no momento de calcular o volume a ser administrado.
\r\n\r\n
Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as administra\xc3\xa7\xc3\xb5es consecutivas de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Ocorreram casos fatais de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o inadvertida de Bortezomibe pela via intratecal. O Bortezomibe deve ser administrado somente pelas vias intravenosa ou subcut\xc3\xa2nea.
\r\n\r\n
O Bortezomibe n\xc3\xa3o deve ser administrado pela via intratecal.\xe2\x80\x8b
\r\n\r\n
Monoterapia
\r\n\r\n
Mieloma M\xc3\xbaltiplo Recidivado
\r\n\r\n
Dose recomendada
\r\n\r\n
A dose recomendada de Bortezomibe \xc3\xa9 de 1,3 mg/m2/dose administrada 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um per\xc3\xadodo de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21).
\r\n\r\n
Este per\xc3\xadodo de 3 semanas \xc3\xa9 considerado como um ciclo de tratamento. Para extens\xc3\xa3o do tratamento al\xc3\xa9m de 8 ciclos, Bortezomibe pode ser administrado no esquema padr\xc3\xa3o ou no esquema de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um per\xc3\xadodo de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).
\r\n\r\n
Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Em estudos cl\xc3\xadnicos, pacientes com resposta completa (CR) confirmada receberam 2 ciclos adicionais de Bortezomibe. Recomenda-se que pacientes que respondem ao Bortezomibe recebam at\xc3\xa9 8 ciclos de tratamento.
\r\n\r\n
Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose e rein\xc3\xadcio do tratamento
\r\n\r\n
O tratamento com Bortezomibe deve ser interrompido ao in\xc3\xadcio de qualquer evid\xc3\xaancia de toxicidade n\xc3\xa3o hematol\xc3\xb3gica de Grau 3 ou hematol\xc3\xb3gica de Grau 4, excluindo neuropatia. Ap\xc3\xb3s a remiss\xc3\xa3o dos sintomas de toxicidade, o tratamento com Bortezomibe pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose).
\r\n\r\n
A Tabela a seguir cont\xc3\xa9m a recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose em pacientes que apresentarem dor neurop\xc3\xa1tica e/ou neuropatia sensorial perif\xc3\xa9rica relacionada ao Bortezomibe. Neuropatia auton\xc3\xb4mica severa resultando na interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o ou descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento foi reportada. Pacientes com neuropatia grave pr\xc3\xa9-existente devem ser tratados com Bortezomibe somente ap\xc3\xb3s avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o cuidadosa do risco-benef\xc3\xadcio.
\r\n\r\n
Tabela 12: Recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de Bortezomibe na presen\xc3\xa7a de dor neurop\xc3\xa1tica e/ou neuropatia perif\xc3\xa9rica sensorial ou motora relacionada ao tratamento
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Gravidade dos sinais e sintomas de neuropatia perif\xc3\xa9ricaa
\r\n\t\t\t
Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o do esquema posol\xc3\xb3gico
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Grau 1 (assintom\xc3\xa1tica, perda dos reflexos tendinosos profundos ou parestesia) sem dor ou perda de atividade
\r\n\t\t\t
Nenhuma a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados, limitando as atividades instrumentais da vida di\xc3\xa1ria (AVD)b)
\r\n\t\t\t
Reduzir a dose de Bortezomibe para 1,0 mg/m2ou alterar o esquema de tratamento para 1,3 mg/m2\xc2\xa0uma vez por semana.
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Grau 2 com dor ou Grau 3 (sintomas graves, limitando as AVD de autocuidadoc)
\r\n\t\t\t
Interromper o tratamento com Bortezomibe at\xc3\xa9 a remiss\xc3\xa3o da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de Bortezomibe (0,7 mg/m2) uma vez por semana.
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Grau 4 (consequ\xc3\xaancias que amea\xc3\xa7am a vida do paciente; indicado interven\xc3\xa7\xc3\xa3o urgente)
\r\n\t\t\t
Descontinuar o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o baseada no NCI Common ToxicityCriteria CTCAE v 4. \r\nb AVD instrumentais: Refere-se a preparar refei\xc3\xa7\xc3\xb5es, comprar mantimentos ou roupas, usar o telefone, administrar o dinheiro etc. \r\nc AVD de autocuidados: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, alimentar-se, usar o banheiro, tomar medicamentos e n\xc3\xa3o estar acamado.
\r\n\r\n
Obs.: A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de Bortezomibe, recomendada quando da ocorr\xc3\xaancia de dor neurop\xc3\xa1tica e/ou neuropatia sensorial perif\xc3\xa9rica relacionada ao tratamento, pode levar \xc3\xa0 redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da efic\xc3\xa1cia do tratamento.
\r\n\r\n
Terapia combinada
\r\n\r\n
Mieloma m\xc3\xbaltiplo n\xc3\xa3o tratado previamente \xe2\x80\x93 Pacientes n\xc3\xa3o eleg\xc3\xadveis a transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco
\r\n\r\n
Dose recomendada em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona
\r\n\r\n
O Bortezomibe para inje\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 administrado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona, por 9 ciclos de 6 semanas de tratamento. Nos Ciclos 1 a 4, Bortezomibe \xc3\xa9 administrado 2 (duas) vezes por semana (Dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nos Ciclos 5 a 9, Bortezomibe \xc3\xa9 administrado uma vez por semana (Dias 1, 8, 22 e 29).
\r\n\r\n
Tabela 13: Regime de dose recomendada para Bortezomibe quando usado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona para pacientes sem tratamento anterior para mieloma m\xc3\xbaltiplo e n\xc3\xa3o eleg\xc3\xadveis a transplante de medula \xc3\xb3ssea
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\r\n\r\n
Mel = melfalana, Pred = prednisona.
\r\n\r\n
Guia de manuseio de dose para terapia combinada com melfalana e prednisona
\r\n\r\n
Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose e rein\xc3\xadcio quando Bortezomibe \xc3\xa9 administrado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona. Antes de iniciar um novo ciclo de terapia:
\r\n\r\n
\r\n\t
Contagem de plaquetas deve ser \xe2\x89\xa5 70 x 109/L e a contagem absoluta de neutr\xc3\xb3filos deve ser \xe2\x89\xa5 1,0 x 109/L.
\r\n\t
Toxicidade n\xc3\xa3o-hematol\xc3\xb3gica deve ser resolvida at\xc3\xa9 Grau 1 ou condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal.
\r\n
\r\n\r\n
Tabela 14: Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose durante os ciclos subsequentes.
\r\n\r\n
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\r\n\t\t\t
Toxicidade
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\r\n\t\t\t
Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o ou atraso na dose
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Toxicidade hematol\xc3\xb3gica durante um ciclo:
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Caso seja observada no ciclo anterior neutropenia ou trombocitopenia Grau 4\xc2\xa0prolongada ou trombocitopenia com sangramento
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\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Considerar redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de 25% da dose de melfalana no pr\xc3\xb3ximo ciclo.
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Caso a contagem de plaquetas \xe2\x89\xa4 30 x 109/L ou contagem absoluta de neutr\xc3\xb3filos \xe2\x89\xa4 0,75 x 109/L observada no dia de dose de Bortezomibe (exceto Dia 1)
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Bortezomibe deve ser interrompido.
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Se muitas doses de Bortezomibe forem suspensas no mesmo ciclo (\xe2\x89\xa5 3 doses durante a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de duas vezes por semana ou \xe2\x89\xa5 2 doses durante a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o semanal)
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A dose de Bortezomibe deve ser reduzida para um n\xc3\xadvel abaixo da dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).
Terapia com Bortezomibe deve ser interrompida at\xc3\xa9 que os sintomas de toxicidade tenham sido resolvidos at\xc3\xa9 Grau 1 ou condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal. Ent\xc3\xa3o, Bortezomibe pode ser reiniciado com uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de n\xc3\xadvel de dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2). Para dor neurop\xc3\xa1tica e/ou neuropatia perif\xc3\xa9rica relacionadas a Bortezomibe, manter e/ou modificar Bortezomibe conforme Tabela 12.
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Para informa\xc3\xa7\xc3\xa3o adicional relacionada \xc3\xa0 melfalana e prednisona, veja informa\xc3\xa7\xc3\xb5es de bula do fabricante.
\r\n\r\n
Para os ajustes da dose de Bortezomibe, dever\xc3\xa3o ser seguidas as diretrizes de modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose descritas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 monoterapia.
\r\n\r\n
Dose recomendada para pacientes que n\xc3\xa3o receberam tratamento pr\xc3\xa9vio e que s\xc3\xa3o eleg\xc3\xadveis a transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco hematopoi\xc3\xa9ticas
Bortezomibe \xc3\xa9 administrado por inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um per\xc3\xadodo de repouso de 10 dias nos Dias 12 a 21. Este per\xc3\xadodo de 3 semanas \xc3\xa9 considerado um ciclo de tratamento. S\xc3\xa3o administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe.
\r\n\r\n
A dexametasona \xc3\xa9 administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 do ciclo de tratamento com Bortezomibe.
Bortezomibe \xc3\xa9 administrado atrav\xc3\xa9s de inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa na dose recomendada de 1,3 mg/m2 com base na \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal duas vezes por semana durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8, e 11, seguido por um per\xc3\xadodo de repouso de 17 dias nos Dias 12 a 28. Este per\xc3\xadodo de 4 semanas \xc3\xa9 considerado um ciclo de tratamento. S\xc3\xa3o administrados quatro ciclos de tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Recomenda-se que os pacientes com pelo menos resposta parcial recebam 2 ciclos adicionais. Devem decorrer pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de Bortezomibe.
\r\n\r\n
A dexametasona \xc3\xa9 administrada por via oral na dose de 40 mg nos Dias 1, 2, 3, 4 e Dias 8, 9, 10, 11 dos ciclos de tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
A talidomida \xc3\xa9 administrada por via oral na dose de 50 mg por dia nos Dias 1 a 14 e, se tolerado, a dose \xc3\xa9 aumentada para 100 mg nos dias 15 a 28, e posteriormente pode ser aumentada para 200 mg por dia.
\r\n\r\n
Tabela 15: Posologia para terapia combinada com Bortezomibe para pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio eleg\xc3\xadveis a transplante de medula \xc3\xb3ssea
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Vc = Bortezomibe; Dx = dexametasona; T = talidomida. \r\na A dose de talidomida \xc3\xa9 aumentada para 100 mg a partir da semana 3 do Ciclo 1 apenas se a dose de 50 mg for tolerada e para 200 mg do ciclo 2 em diante se a dose de 100 mg for tolerada. \r\nb At\xc3\xa9 6 ciclos podem ser administrados aos pacientes que atingirem pelo menos uma resposta parcial ap\xc3\xb3s 4 ciclos.
\r\n\r\n
A talidomida \xc3\xa9 uma subst\xc3\xa2ncia ativa teratog\xc3\xaanica humana conhecida, que causa malforma\xc3\xa7\xc3\xb5es severas de risco \xc3\xa0 vida. A talidomida \xc3\xa9 contraindicada durante a gesta\xc3\xa7\xc3\xa3o e em mulheres f\xc3\xa9rteis, exceto se todas as condi\xc3\xa7\xc3\xb5es do programa de preven\xc3\xa7\xc3\xa3o de gesta\xc3\xa7\xc3\xb5es da talidomida forem atendidas. Os pacientes que recebem Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com talidomida dever\xc3\xa3o aderir ao programa de preven\xc3\xa7\xc3\xa3o de gesta\xc3\xa7\xc3\xb5es da talidomida. Consulte a bula da talidomida para informa\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais.
\r\n\r\n
Ajustes de dose para pacientes eleg\xc3\xadveis a transplante
\r\n\r\n
Para ajustes de dose de Bortezomibe para neuropatia consulte a Tabela 1.
\r\n\r\n
Adicionalmente, quando Bortezomibe \xc3\xa9 administrado em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com outros medicamentos quimioter\xc3\xa1picos, devem ser consideradas redu\xc3\xa7\xc3\xb5es de dose apropriadas para estes medicamentos no caso de toxicidades, de acordo com as recomenda\xc3\xa7\xc3\xb5es nas bulas desses produtos.
A farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe n\xc3\xa3o \xc3\xa9 influenciada pela gravidade da insufici\xc3\xaancia renal. Desta forma, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio ajuste da dose de Bortezomibe em pacientes com insufici\xc3\xaancia renal. Uma vez que a di\xc3\xa1lise pode reduzir a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe, o medicamento deve ser administrado ap\xc3\xb3s o procedimento de di\xc3\xa1lise.
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve n\xc3\xa3o requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de Bortezomibe. Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave devem iniciar o tratamento com Bortezomibe utilizando uma dose reduzida de 0,7 mg/m2 por inje\xc3\xa7\xc3\xa3o durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose para 1,0 mg/m2 ou redu\xc3\xa7\xc3\xb5es de dose para 0,5 mg/m2 podem ser considerados, com base na toler\xc3\xa2ncia do paciente (veja Tabela 16).
\r\n\r\n
Tabela 16: Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose inicial recomendada para Bortezomibe em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Abrevia\xc3\xa7\xc3\xb5es: TGOS = transaminase glut\xc3\xa2mico oxoloac\xc3\xa9tica s\xc3\xa9rica;\xc2\xa0AST = aspartato aminotransferase; ULN = acima do limite da faixa de normalidade.
\r\n\x0cdinamic-html\x89~
O Bortezomibe deve ser administrado sob a supervis\xc3\xa3o de m\xc3\xa9dico com experi\xc3\xaancia no uso de tratamento antineopl\xc3\xa1sico.
\r\n\r\n
Ocorreram casos fatais de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o inadvertida de Bortezomibe pela via intratecal. O Bortezomibe deve ser administrado somente pelas vias intravenosa e subcut\xc3\xa2nea.
\r\n\r\n
O Bortezomibe N\xc3\x83O DEVE SER ADMINISTRADO PELA VIA INTRATECAL.
\r\n\r\n
Em geral, o perfil de seguran\xc3\xa7a de pacientes tratados com Bortezomibe em monoterapia foi similar ao observado em pacientes tratados com Bortezomibe combinado com melfalana e prednisona.
\r\n\r\n
Neuropatia perif\xc3\xa9rica
\r\n\r\n
O tratamento com Bortezomibe causa neuropatia perif\xc3\xa9rica que \xc3\xa9 predominantemente sensorial. Entretanto, foram relatados casos de neuropatia motora grave com ou sem neuropatia sensorial perif\xc3\xa9rica.
\r\n\r\n
Pacientes com sintomas pr\xc3\xa9-existentes (dorm\xc3\xaancia, dor ou sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de queima\xc3\xa7\xc3\xa3o nos p\xc3\xa9s ou m\xc3\xa3os) e/ou sinais de neuropatia perif\xc3\xa9rica podem apresentar piora da neuropatia perif\xc3\xa9rica (incluindo Grau \xe2\x89\xa5 3) durante o tratamento com Bortezomibe. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas de neuropatia, como sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de queima\xc3\xa7\xc3\xa3o, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto, dor neurop\xc3\xa1tica ou fraqueza.
\r\n\r\n
No estudo Fase 3 comparando Bortezomibe IV versus SC, a incid\xc3\xaancia de eventos de neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 2 foi de 24% para SC e de 41% para IV (p = 0,0124). Neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 3 ocorreu em 6% dos pacientes no grupo de tratamento SC, comparado a 16% no grupo de tratamento IV (p = 0,0264) (Tabela 17). Portanto, pacientes com neuropatia perif\xc3\xa9rica pr\xc3\xa9-existente ou com alto risco de neuropatia perif\xc3\xa9rica podem se beneficiar com o uso de Bortezomibe subcut\xc3\xa2neo.
\r\n\r\n
Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia perif\xc3\xa9rica podem exigir uma mudan\xc3\xa7a de dose, esquema de tratamento ou via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o para SC. Ap\xc3\xb3s o ajuste de doses, a melhora ou resolu\xc3\xa7\xc3\xa3o da neuropatia perif\xc3\xa9rica foi relatada em 51% dos pacientes com neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 2 no estudo Fase 3 com agente \xc3\xbanico, de Bortezomibe versus dexametasona.
\r\n\r\n
A melhora ou resolu\xc3\xa7\xc3\xa3o da neuropatia perif\xc3\xa9rica foi relatada em 73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido \xc3\xa0 neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau 2 ou que apresentaram neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 3 nos estudos Fase 2.
\r\n\r\n
Hipotens\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Em estudos Fase 2 e 3 como agente \xc3\xbanico para o tratamento de mieloma m\xc3\xbaltiplo, a incid\xc3\xaancia de hipotens\xc3\xa3o (postural, ortost\xc3\xa1tica e hipotens\xc3\xa3o inespec\xc3\xadfica) foi de 11 a 12%. Estes eventos s\xc3\xa3o observados ao longo do tratamento.
\r\n\r\n
Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com hist\xc3\xb3ria de s\xc3\xadncope, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados com hipotens\xc3\xa3o e pacientes desidratados. A conduta na hipotens\xc3\xa3o ortost\xc3\xa1tica/postural deve incluir ajuste da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o anti-hipertensiva, hidrata\xc3\xa7\xc3\xa3o ou administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de mineralocorticoides e/ou simpatomim\xc3\xa9ticos.
\r\n\r\n
Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es card\xc3\xadacas
\r\n\r\n
Desenvolvimento agudo ou exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o de insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca congestiva e/ou in\xc3\xadcio de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fra\xc3\xa7\xc3\xa3o de eje\xc3\xa7\xc3\xa3o do ventr\xc3\xadculo esquerdo t\xc3\xaam sido relatados, incluindo relatos em pacientes com pouco ou nenhum risco de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fra\xc3\xa7\xc3\xa3o de eje\xc3\xa7\xc3\xa3o do ventr\xc3\xadculo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doen\xc3\xa7a card\xc3\xadaca pr\xc3\xa9-existente devem ser cuidadosamente monitorados.
\r\n\r\n
Em um estudo Fase 3 com agente \xc3\xbanico, de Bortezomibe versus dexametasona, a incid\xc3\xaancia de qualquer altera\xc3\xa7\xc3\xa3o card\xc3\xadaca que aparece com o tratamento foi de 15% e 13%, respectivamente. A incid\xc3\xaancia de eventos de insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca (edema pulmonar agudo, insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca, insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca congestiva, choque cardiog\xc3\xaanico e edema pulmonar) foi similar nos grupos de Bortezomibe e dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de prolongamento do intervalo QT em estudos cl\xc3\xadnicos; a causalidade n\xc3\xa3o foi estabelecida.
\r\n\r\n
Eventos hep\xc3\xa1ticos
\r\n\r\n
T\xc3\xaam sido relatados casos raros de insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica aguda em pacientes recebendo medica\xc3\xa7\xc3\xb5es concomitantes m\xc3\xbaltiplas e com s\xc3\xa9rias condi\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa9dicas de base. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas hep\xc3\xa1ticas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas altera\xc3\xa7\xc3\xb5es podem ser revers\xc3\xadveis com a descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe. H\xc3\xa1 informa\xc3\xa7\xc3\xb5es limitadas relacionadas \xc3\xa0 reexposi\xc3\xa7\xc3\xa3o nestes pacientes.
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios pulmonares
\r\n\r\n
Houve casos raros relatados de doen\xc3\xa7a pulmonar infiltrante difusa aguda de etiologia desconhecida, tais como pneumonite, pneumonia intersticial, infiltra\xc3\xa7\xc3\xa3o pulmonar, S\xc3\xadndrome do Desconforto Respirat\xc3\xb3rio Agudo (ARDS) em pacientes recebendo Bortezomibe.
\r\n\r\n
Alguns desses eventos t\xc3\xaam sido fatais. Uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o mais elevada desses efeitos foi relatada no Jap\xc3\xa3o. Na ocorr\xc3\xaancia de um evento pulmonar ou na piora de sintomas pulmonares j\xc3\xa1 existentes, uma r\xc3\xa1pida avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o diagn\xc3\xb3stica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.
\r\n\r\n
Em um estudo cl\xc3\xadnico, dois pacientes que receberam altas doses de citarabina (2g/m2 por dia) por infus\xc3\xa3o cont\xc3\xadnua com daunorrubicina e Bortezomibe para reca\xc3\xadda de leucemia mieloide aguda morreram com ARDS precocemente durante o tratamento.
\r\n\r\n
Exames laboratoriais
\r\n\r\n
O resultado do hemograma completo deve ser frequentemente monitorado durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Trombocitopenia / Neutropenia
\r\n\r\n
O Bortezomibe est\xc3\xa1 associado com trombocitopenia e neutropenia. As plaquetas tiveram seu n\xc3\xadvel mais baixo no Dia 11 de cada ciclo de tratamento com Bortezomibe e normalmente recuperaram seu n\xc3\xadvel basal no pr\xc3\xb3ximo ciclo. O padr\xc3\xa3o c\xc3\xadclico de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o e recupera\xc3\xa7\xc3\xa3o da contagem de plaquetas permanece consistente nos estudos de mieloma m\xc3\xbaltiplo, com nenhuma evid\xc3\xaancia de trombocitopenia ou neutropenia cumulativas em nenhum dos regimes estudados.
\r\n\r\n
A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de cada dose de Bortezomibe. O tratamento deve ser interrompido quando a contagem de plaquetas for < 25.000/mcL. Existem relatos de hemorragia gastrintestinal e intracerebral associadas com Bortezomibe. Transfus\xc3\xa3o e cuidados de suporte devem ser considerados.
\r\n\r\n
No estudo de mieloma m\xc3\xbaltiplo com Bortezomibe como agente \xc3\xbanico versus dexametasona, a m\xc3\xa9dia das contagens mais baixas de plaquetas foi aproximadamente 40% da condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal. A gravidade da trombocitopenia relacionada \xc3\xa0 contagem de plaquetas antes do tratamento est\xc3\xa1 na Tabela 10 para estudos de Fase 3 com agente \xc3\xbanico. A incid\xc3\xaancia de eventos de sangramento significativo (\xe2\x89\xa5 Grau 3) foi similar em ambos os bra\xc3\xa7os Bortezomibe (4%) e dexametasona (5%).
\r\n\r\n
Tabela 11: Gravidade da trombocitopenia relacionada \xc3\xa0 contagem de plaquetas antes do tratamento nos estudos Fase 3 com agente \xc3\xbanico de Bortezomibe vs dexametasona
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a N\xc3\xadveis basais de contagem de plaquetas de 50000/mcL foi requerida para elegibilidade do paciente para o estudo. \r\nb Faltam dados de contagem basal para 1 paciente.
\r\n\r\n
Eventos adversos gastrintestinais
\r\n\r\n
O tratamento com Bortezomibe pode causar n\xc3\xa1usea, diarreia, constipa\xc3\xa7\xc3\xa3o e v\xc3\xb4mito que exigem, algumas vezes, uso de anti-hem\xc3\xa9ticos e medicamentos antidiarreicos. A reposi\xc3\xa7\xc3\xa3o de l\xc3\xadquidos e eletr\xc3\xb3litos deve ser realizada para evitar a desidrata\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Uma vez que alguns pacientes em tratamento com Bortezomibe podem apresentar v\xc3\xb4mito e/ou diarreia, os pacientes devem ser orientados como proceder para evitar a desidrata\xc3\xa7\xc3\xa3o. Os pacientes devem ser instru\xc3\xaddos para procurar o m\xc3\xa9dico se apresentarem sintomas de vertigem, tontura ou desmaios.
\r\n\r\n
S\xc3\xadndrome da lise tumoral
\r\n\r\n
Uma vez que Bortezomibe \xc3\xa9 um agente citot\xc3\xb3xico e pode matar c\xc3\xa9lulas malignas rapidamente, as complica\xc3\xa7\xc3\xb5es da s\xc3\xadndrome da lise tumoral podem ocorrer. Os pacientes sob risco de s\xc3\xadndrome da lise tumoral s\xc3\xa3o aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser monitorados de perto e as precau\xc3\xa7\xc3\xb5es apropriadas devem ser tomadas.
\r\n\r\n
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
O Bortezomibe \xc3\xa9 metabolizado pelas enzimas hep\xc3\xa1ticas e sua exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 aumentada em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave. Esses pacientes devem ser tratados com doses iniciais reduzidas de Bortezomibe e monitorados com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 toxicidade.
\r\n\r\n
S\xc3\xadndrome de encefalopatia posterior revers\xc3\xadvel (SEPR)
\r\n\r\n
Foram relatados casos de s\xc3\xadndrome de encefalopatia posterior revers\xc3\xadvel (SEPR) em pacientes recebendo Bortezomibe. SEPR \xc3\xa9 um dist\xc3\xbarbio neurol\xc3\xb3gico raro, revers\xc3\xadvel, que pode se apresentar com convuls\xc3\xb5es, hipertens\xc3\xa3o, cefaleia, letargia, confus\xc3\xa3o mental, cegueira, entre outros dist\xc3\xbarbios visuais e neurol\xc3\xb3gicos. Exames de imagem do c\xc3\xa9rebro, preferencialmente RMN\xc2\xa0(Resson\xc3\xa2ncia Magn\xc3\xa9tica Nuclear) s\xc3\xa3o usados para confirmar o diagn\xc3\xb3stico.
\r\n\r\n
Em pacientes com SEPR em desenvolvimento, descontinue Bortezomibe. A seguran\xc3\xa7a em reiniciar o tratamento com Bortezomibe em pacientes com hist\xc3\xb3rico de SEPR n\xc3\xa3o \xc3\xa9 conhecida.
\r\n\r\n
Carcinog\xc3\xaanese, mutag\xc3\xaanese, comprometimento da fertilidade
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Bortezomibe.
\r\n\r\n
O Bortezomibe demonstrou atividade clastog\xc3\xaanica (aberra\xc3\xa7\xc3\xb5es cromoss\xc3\xb4micas estruturais) em teste in vitro de aberra\xc3\xa7\xc3\xb5es cromoss\xc3\xb4micas usando c\xc3\xa9lulas de ov\xc3\xa1rio de hamster Chin\xc3\xaas. O Bortezomibe n\xc3\xa3o foi genot\xc3\xb3xico no teste in vitro de mutagenicidade (teste de Ames) e no teste in vivo de micron\xc3\xbacleos em camundongos.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foram realizados estudos de fertilidade com Bortezomibe, mas foi realizada avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o dos tecidos reprodutivos nos estudos de toxicidade geral. No estudo de toxicidade de 6 meses em rato, foram observados efeitos degenerativos no ov\xc3\xa1rio em doses \xe2\x89\xa5 0,3 mg/m2 (um quarto da dose cl\xc3\xadnica recomendada) e altera\xc3\xa7\xc3\xb5es degenerativas nos test\xc3\xadculos ocorreram com 1,2 mg/m2. O Bortezomibe pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.
\r\n\r\n
Achados de toxicidade em animais
\r\n\r\n
Toxicidade cardiovascular:
\r\n\r\n
Estudos em macacos mostraram que a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de doses aproximadamente o dobro da dose cl\xc3\xadnica recomendada resultaram em aumento da frequ\xc3\xaancia card\xc3\xadaca seguido de significante hipotens\xc3\xa3o progressiva, bradicardia e morte 12-14 horas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o. Doses \xe2\x89\xa5 1,2 mg/m2 induziram altera\xc3\xa7\xc3\xb5es proporcionais \xc3\xa0 dose nos par\xc3\xa2metros card\xc3\xadacos. O Bortezomibe distribuiu-se para a maioria dos tecidos, incluindo o mioc\xc3\xa1rdio. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em macaco tamb\xc3\xa9m foram observadas hemorragia, inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o e necrose mioc\xc3\xa1rdica.
\r\n\r\n
Administra\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica:
\r\n\r\n
Em estudos em animais em dose e esquema posol\xc3\xb3gico similar ao recomendado para pacientes (duas vezes por semana, durante duas semanas, seguido de uma semana de descanso), os sinais de toxicidade observados inclu\xc3\xadram anemia grave e trombocitopenia, toxicidade gastrintestinal, neurol\xc3\xb3gica e do sistema linf\xc3\xa1tico. Efeitos neurot\xc3\xb3xicos em estudos animais inclu\xc3\xadram edema axonal e degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o em nervos perif\xc3\xa9ricos, ra\xc3\xadzes espinhais dorsais e tratos da medula espinhal. Adicionalmente, hemorragia multifocal e necrose no c\xc3\xa9rebro, olho e cora\xc3\xa7\xc3\xa3o foram observadas.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o especial
\r\n\r\n
Gravidez (Categoria D)
\r\n\r\n
Mulheres em idade f\xc3\xa9rtil devem evitar a gravidez durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
O Bortezomibe n\xc3\xa3o foi teratog\xc3\xaanico em estudos pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos de toxicidade sobre o desenvolvimento em ratos e coelhos na maior dose testada [0,075 mg/kg (0,5 mg/m2) em ratos e 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) em coelhos] quando administrado durante a organog\xc3\xaanese. Estas doses s\xc3\xa3o aproximadamente a metade da dose cl\xc3\xadnica de 1,3 mg/m2 com base na \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal.
\r\n\r\n
Coelhas prenhas que receberam 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) de Bortezomibe durante a organog\xc3\xaanese apresentaram perda p\xc3\xb3s-implanta\xc3\xa7\xc3\xa3o significante e n\xc3\xbamero reduzido de fetos vivos. Os fetos vivos destas ninhadas tamb\xc3\xa9m apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es\xc2\xa0significantes no peso fetal. A dose \xc3\xa9 aproximadamente metade da dose cl\xc3\xadnica de 1,3 mg/m2 com base na \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foram conduzidos estudos de transfer\xc3\xaancia placent\xc3\xa1ria de Bortezomibe. N\xc3\xa3o existem estudos controlados em mulheres gr\xc3\xa1vidas. Se Bortezomibe for utilizado durante a gesta\xc3\xa7\xc3\xa3o ou se a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.
\r\n\r\n
As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica. O m\xc3\xa9dico dever\xc3\xa1 ser informado imediatamente em caso de suspeita de gravidez.
\r\n\r\n
Lacta\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o existem dados sobre a excre\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe no leite humano. Uma vez que muitos f\xc3\xa1rmacos s\xc3\xa3o excretados no leite humano e devido ao potencial para rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas graves em lactentes devido ao Bortezomibe, as mulheres devem ser alertadas para n\xc3\xa3o amamentar durante o tratamento com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Efeitos sobre a capacidade de dirigir ve\xc3\xadculos e operar m\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
Uma vez que o Bortezomibe pode estar associado \xc3\xa0 fadiga, tontura, s\xc3\xadncope, hipotens\xc3\xa3o ortost\xc3\xa1tica/postural, diplopia ou vis\xc3\xa3o turva, os pacientes devem ser orientados para n\xc3\xa3o dirigir ve\xc3\xadculos ou operar m\xc3\xa1quinas se houver ocorr\xc3\xaancia de qualquer destes sintomas.
\r\n\r\n
Uso em idosos, crian\xc3\xa7as e outros grupos de risco
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o foram observadas diferen\xc3\xa7as gerais em seguran\xc3\xa7a e efetividade entre pacientes com idade \xe2\x89\xa5 65 anos e pacientes mais novos recebendo Bortezomibe; entretanto, uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos n\xc3\xa3o pode ser afastada. A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe em crian\xc3\xa7as n\xc3\xa3o foram estabelecidas para mieloma m\xc3\xbaltiplo.
\r\n\x0cdinamic-html\x96\x88\x03
Resumo dos estudos cl\xc3\xadnicos de Bortezomibe IV em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado/refrat\xc3\xa1rio
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe foi avaliada em 3 estudos com a dose recomendada de 1,3 mg/m2, incluindo um estudo Fase 3, randomizado, comparativo, versus dexametasona de 669 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo refrat\xc3\xa1rio ou recidivado que j\xc3\xa1 haviam recebido de 1 a 3 linhas terap\xc3\xaauticas anteriores (M34101-039); um estudo Fase 2, bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico, aberto, multic\xc3\xaantrico com 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 terapias anteriores e demonstraram progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a na terapia mais recente (M34101-025); e um estudo cl\xc3\xadnico Fase 2, dose-resposta em mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado em pacientes que tiveram progress\xc3\xa3o ou recidiva da doen\xc3\xa7a ap\xc3\xb3s terapia de primeira linha com Bortezomibe1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 (M34100-024).
\r\n\r\n
Tabela 17: Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento Bortezomibe em estudos de Fase 2 e Fase 3 de mieloma m\xc3\xbaltiplo refrat\xc3\xa1rio/recidivado
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
N\xc2\xb0\xc2\xa0do estudo
\r\n\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os e sistemas do MedDRA
\r\n\r\n\t\t\t
Termo preferencial
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M34101-039 (N = 331)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
M34100- 024/M34100 - 025 \r\n\t\t\t(N = 228a)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dist\xc3\xbarbios do sangue e do sistema linf\xc3\xa1tico
Desenvolvimento agudo ou exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o de insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca, incluindo insufici\xc3\xaancia card\xc3\xadaca cr\xc3\xb4nica
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
7 (2%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8 (4%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Edema pulmonar
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6 (2%)
\r\n\t\t\t
3 (1%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Choque cardiog\xc3\xaanico*
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1 (< 1%)
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Aparecimento de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fra\xc3\xa7\xc3\xa3o de eje\xc3\xa7\xc3\xa3o do ventr\xc3\xadculo esquerdo
Dist\xc3\xbarbios da pele e do tecido subcut\xc3\xa2neo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea, que pode ser prur\xc3\xadtico, eritematoso, e pode incluir evid\xc3\xaancia de vasculite leucocitocl\xc3\xa1stica
a Todos os 228 pacientes receberam Bortezomibe na dose de 1,3 mg/m2. \r\nb Inclui desfecho fatal. \r\nc O estudo de Bortezomibe na dose recomendada de 1,3 mg/m2\xc2\xa0em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo que apresentaram progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a ap\xc3\xb3s receber pelo menos quatro terapias pr\xc3\xa9vias ou ap\xc3\xb3s receber alta dose de dexametasona no Protocolo M34101-039. \r\nd Incluindo todos os termos preferenciais do MedDRA HTL \xe2\x80\x9cneuropatia perif\xc3\xa9rica NEC\xe2\x80\x9d.
\r\n\r\n
Resumo dos estudos cl\xc3\xadnicos de Bortezomibe IV versus SC em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe SC foram avaliadas em um estudo Fase 3 na dose recomendada de 1,3 mg/m2. Este foi um estudo randomizado, comparativo de Bortezomibe IV vs SC em 222 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado.
\r\n\r\n
Tabela 18: Incid\xc3\xaancia de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento Bortezomibe relatadas em \xe2\x89\xa5 10% dos pacientes em um estudo Fase 3 mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado comparando Bortezomibe IV e SC
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Nota: Porcentagens na coluna \xe2\x80\x9cTotal\xe2\x80\x9d para cada grupo calculadas com o n\xc3\xbamero de pacientes em cada grupo como denominador. Porcentagens dos subgrupos de grau de toxicidade calculadas com o n\xc3\xbamero de pacientes em cada grupo como denominador. \r\n* Gradua\xc3\xa7\xc3\xa3o da toxicidade tem por base os Crit\xc3\xa9rios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
\r\n\r\n
Embora geralmente os dados de seguran\xc3\xa7a fossem similares para os grupos de tratamento IV e SC, a seguinte tabela destaca diferen\xc3\xa7as maiores que 10% na incid\xc3\xaancia global de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento entre os dois bra\xc3\xa7os do tratamento.
\r\n\r\n
Tabela 19: Incid\xc3\xaancia de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento com diferen\xc3\xa7a > 10% na incid\xc3\xaancia geral entre os bra\xc3\xa7os de tratamento no estudo de mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado Fase 3, comparando Bortezomibe IV e SC, por grau de toxicidade e descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Representa o termo de n\xc3\xadvel mais alto. \r\nTEAE = Evento adverso emergente do tratamento. \r\nG > 3 = Grau de toxicidade maior ou igual a 3. \r\nDisc = Descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o de qualquer medicamento do estudo. \r\n* Gradua\xc3\xa7\xc3\xa3o da toxicidade tem por base os Crit\xc3\xa9rios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
\r\n\r\n
Pacientes que receberam Bortezomibe por via subcut\xc3\xa2nea comparada \xc3\xa0 administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa tiveram uma incid\xc3\xaancia geral 13% menor de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas grau 3 ou superior relacionadas ao medicamento (57% e 70%, respectivamente) e uma incid\xc3\xaancia de descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe 5% menor (22% vs 27%). A incid\xc3\xaancia geral de diarreia (24% no bra\xc3\xa7o SC vs 36% no bra\xc3\xa7o IV), condi\xc3\xa7\xc3\xb5es ast\xc3\xaanicas (27% no bra\xc3\xa7o SC vs 39% no bra\xc3\xa7o IV), infec\xc3\xa7\xc3\xb5es do trato respirat\xc3\xb3rio superior (14% no bra\xc3\xa7o SC vs 26% no bra\xc3\xa7o IV) e neuropatia perif\xc3\xa9rica NEC (38% no bra\xc3\xa7o SC vs 53% no bra\xc3\xa7o IV) foi de 12%-15% menor no grupo subcut\xc3\xa2neo quando comparado ao grupo intravenoso. Adicionalmente, a incid\xc3\xaancia de neuropatias perif\xc3\xa9ricas que foram de grau 3 ou maiores em toxicidade foi 10% menor (6% para SC vs 16% para IV), e a taxa de descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o devido a neuropatias perif\xc3\xa9ricas foi 8% menor para o grupo subcut\xc3\xa2neo (5%) quando comparada ao grupo intravenoso (12%).
\r\n\r\n
Em 6% dos pacientes houve o relato de rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa local com a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC, principalmente vermelhid\xc3\xa3o. Apenas em 2 (1%) dos pacientes foram relatadas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas graves. Essas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es locais graves foram 1 caso de prurido e 1 caso de vermelhid\xc3\xa3o. Essas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es raramente levaram a modifica\xc3\xa7\xc3\xb5es da dose e todas foram resolvidas em um tempo mediano de 6 dias.
\r\n\r\n
Resumo de estudos cl\xc3\xadnicos em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento anterior:
\r\n\r\n
A Tabela 20 a seguir, descreve dados de seguran\xc3\xa7a de 340 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento anterior que receberam Bortezomibe IV (1.3 mg/m2) em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em um estudo prospectivo de Fase 3.
\r\n\r\n
Tabela 18: Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es Adversas relacionadas ao tratamento com o medicamento e relatadas em \xe2\x89\xa5 10% dos pacientes tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana e prednisona
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do v\xc3\xadrus herpes zoster
\r\n\r\n
Os m\xc3\xa9dicos devem considerar o uso de profilaxia antiviral em pacientes que forem tratados com Bortezomibe. Nos estudos de Fase 3 em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio, a incid\xc3\xaancia da reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do herpes zoster foi mais comum em pacientes tratados com VMP comparado com MP (14% vs 4% respectivamente).
\r\n\r\n
Profilaxia antiviral foi administrada a 26% dos pacientes no grupo VMP. A incid\xc3\xaancia de herpes zoster entre pacientes sob tratamento com VMP foi de 17% para os pacientes que n\xc3\xa3o receberam profilaxia antiviral comparado com 3% dos pacientes nos quais a profilaxia antiviral foi administrada.
\r\n\r\n
A tabela a seguir descreve as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas consideradas como tendo pelo menos uma poss\xc3\xadvel rela\xc3\xa7\xc3\xa3o causal com Bortezomibe em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio, eleg\xc3\xadveis a transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco hematopoi\xc3\xa9ticas e que receberam Bortezomibe por via intravenosa (1,3 mg/m2). Quatrocentos e dez (410) pacientes foram tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com doxorrubicina e dexametasona comparado com 411 pacientes tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo MMY-3003, 239 foram tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com dexametasona isoladamente comparado com 239 pacientes tratados com vincristina, doxorrubicina e dexametasona no estudo IFM 2005-01, e 130 foram tratados com Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com talidomida e dexametasona comparado com 126 pacientes tratados com talidomida e dexametasona no estudo MMY-3010. Para esses 3 estudos conduzidos no cen\xc3\xa1rio de transplante (MMY-3003, IFM 2005-01, MMY-3010), apenas as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas relatadas durante a fase de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento s\xc3\xa3o consideradas para a tabela.
\r\n\r\n
Tabela 21: Incid\xc3\xaancia das rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas emergentes mais frequentes (\xe2\x89\xa5 10% em todos os grupos de tratamento) durante o est\xc3\xa1gio de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Vc = Bortezomibe.
\r\n\r\n
Nota: As porcentagens para cada grupo foram calculadas com o n\xc3\xbamero de pacientes em cada grupo como denominador. A incid\xc3\xaancia \xc3\xa9 baseada no n\xc3\xbamero de pacientes que apresentaram pelo menos 1 rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa, n\xc3\xa3o no n\xc3\xbamero de eventos. Os eventos adversos foram classificados com base no MedDRA 13.1.
Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos est\xc3\xa3o listados a seguir se n\xc3\xa3o tiverem sido relatados anteriormente.
\r\n\r\n
As frequ\xc3\xaancias apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento provenientes da experi\xc3\xaancia de p\xc3\xb3s-comercializa\xc3\xa7\xc3\xa3o mundial de Bortezomibe. As frequ\xc3\xaancias a seguir refletem taxas de relato e estimativas mais precisas da incid\xc3\xaancia n\xc3\xa3o podem ser feitas. As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas ao medicamento est\xc3\xa3o listadas por frequ\xc3\xaancia.
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o incomum (>1/1.000 e \xe2\x89\xa41/100):
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios gastrintestinais:
\r\n\r\n
Obstru\xc3\xa7\xc3\xa3o intestinal.
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o rara (> 1/10.000 e \xe2\x89\xa4 1/1.000):
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios do sangue e sistema linf\xc3\xa1tico:
Dist\xc3\xbarbios da pele e do tecido subcut\xc3\xa2neo:
\r\n\r\n
Dermatose neutrof\xc3\xadlica febril aguda (S\xc3\xadndrome de Sweet).
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito rara (\xe2\x89\xa4 1/10.000, incluindo relatos isolados):
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios da pele e do tecido subcut\xc3\xa2neo:
\r\n\r\n
S\xc3\xadndrome de Stevens-Johnson e necr\xc3\xb3lise epid\xc3\xa9rmica t\xc3\xb3xica.
\r\n\r\n
Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es e infesta\xc3\xa7\xc3\xb5es:
\r\n\r\n
Leucoencefalopatia multifocal progressiva a.
\r\n\r\n
Dist\xc3\xbarbios do sistema imunol\xc3\xb3gico:
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o anafil\xc3\xa1tica.
\r\n\r\n
a: Casos muito raros de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus John Cunningham (JC) com causalidade desconhecida, resultando em LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) e morte foram relatados em pacientes tratados com Bortezomibe.
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento que possui nova indica\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica no pa\xc3\xads e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notifica\xc3\xa7\xc3\xb5es em Vigil\xc3\xa2ncia Sanit\xc3\xa1ria - NOTIVISA ou para a Vigil\xc3\xa2ncia Sanit\xc3\xa1ria Estadual ou Municipal.
\r\n\x0cdinamic-html\x9b\x0b
Estudos de farmacologia relacionados à segurança cardiovascular em macacos e cães mostraram que doses intravenosas aproximadamente duas a três vezes a dose clínica recomendada em uma base de mg/m2 estão associadas ao aumento na frequência cardíaca, redução na contratilidade, hipotensão e óbito. A redução na contratilidade cardíaca e a hipotensão responderam à intervenção aguda com agentes inotrópicos positivos ou hipertensores. Em estudos com cães, um pequeno aumento no intervalo QT corrigido foi observado na dose letal.
\r\n\r\n
Em pacientes, superdose maior que duas vezes a dose recomendada tem sido associada com início agudo de hipotensão sintomática e trombocitopenia com evolução fatal.
\r\n\r\n
Não há antídoto específico conhecido para superdose com bortezomibe. Em um evento de superdose, os sinais vitais do paciente devem ser monitorados e os cuidados de suporte apropriados devem ser fornecidos para manter a pressão sanguínea (como fluídos, agentes pressores e/ou inotrópicos) e a temperatura corpórea.
\r\n\r\n
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
\r\n\x0cdinamic-html\xb3\x1b
Estudos in vitro e ex vivo em animais indicam que o\xc2\xa0Bortezomibe \xc3\xa9 um inibidor fraco das isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na a\xc3\xa7\xc3\xa3o limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo do Bortezomibe, n\xc3\xa3o \xc3\xa9 esperado que o CYP2D6 afete a disposi\xc3\xa7\xc3\xa3o global do Bortezomibe.
\r\n\r\n
Um estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa avaliando o efeito de cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe, demonstrou aumento na m\xc3\xa9dia de AUC de Bortezomibe 35%, baseado em dados de 12 pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administra\xc3\xa7\xc3\xa3o concomitante de Bortezomibe com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir).
\r\n\r\n
Em um estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa avaliando o efeito do omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe, n\xc3\xa3o foi demonstrada altera\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe, baseado em dados provenientes de 17 pacientes.
\r\n\r\n
Um estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa avaliando o efeito de rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe demonstrou uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de AUC de Bortezomibe de 45%, baseado nos dados obtidos de 6 pacientes.
\r\n\r\n
Portanto, o uso concomitante de Bortezomibe com indutores potentes do CYP3A4 n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado, j\xc3\xa1 que a efic\xc3\xa1cia pode ser reduzida. Exemplos de indutores do CYP3A4 s\xc3\xa3o rifampicina, carbamazepina, fenito\xc3\xadna, fenobarbital e Erva-de-S\xc3\xa3o-Jo\xc3\xa3o. No mesmo estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa, foi avaliado o efeito de dexametasona, um indutor fraco de CYP3A4. Baseado nos dados obtidos de 7 pacientes, n\xc3\xa3o houve efeito significativo na farmacocin\xc3\xa9tica de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Um estudo de intera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa avaliando o efeito de melfalana-prednisona sobre Bortezomibe mostrou um aumento de 17% na AUC m\xc3\xa9dia de Bortezomibe baseado em dados de 21 pacientes. Isto n\xc3\xa3o \xc3\xa9 considerado clinicamente relevante.
\r\n\r\n
Pacientes que est\xc3\xa3o recebendo tratamento concomitante com Bortezomibe e f\xc3\xa1rmacos inibidores ou indutores da enzima 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais de toxicidade ou efic\xc3\xa1cia reduzida.
\r\n\r\n
Durante os estudos cl\xc3\xadnicos, foram relatadas hipoglicemia e hiperglicemia em pacientes diab\xc3\xa9ticos recebendo hipoglicemiantes orais. Pacientes em tratamento com agentes antidiab\xc3\xa9ticos orais e que recebem Bortezomibe podem necessitar monitoramento da glicemia e ajuste da dose da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o antidiab\xc3\xa9tica.
\r\n\r\n
Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medica\xc3\xa7\xc3\xb5es concomitantes que podem estar associadas \xc3\xa0 neuropatia perif\xc3\xa9rica, tais como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofuranto\xc3\xadna ou estatinas, ou com redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da press\xc3\xa3o arterial.
\r\n\r\n
Intera\xc3\xa7\xc3\xb5es com exames de laborat\xc3\xb3rio
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o s\xc3\xa3o conhecidas.
\r\n\x0cdinamic-html)
N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 relatos at\xc3\xa9 o momento.
\r\n\x0cdinamic-html\x9b\xf7\x03
Resultados da efic\xc3\xa1cia
\r\n\r\n
Estudo cl\xc3\xadnico aberto, randomizado em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio
\r\n\r\n
Um estudo cl\xc3\xadnico prospectivo de Fase 3 (VISTA), aberto, randomizado (1:1), internacional, de 682 pacientes foi conduzido para determinar se Bortezomibe (1,3 mg/m2) em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) resultou em melhora no tempo de progress\xc3\xa3o (TTP) quando comparado com melfalana (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2) em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo sem tratamento pr\xc3\xa9vio. Este estudo incluiu pacientes que n\xc3\xa3o foram candidatos a transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco.
\r\n\r\n
O tratamento foi administrado para um m\xc3\xa1ximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) e foi descontinuado em\xc2\xa0caso de progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a ou toxicidade inaceit\xc3\xa1vel. A condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal demogr\xc3\xa1fica e as caracter\xc3\xadsticas dos pacientes est\xc3\xa3o resumidas na Tabela 1.
\r\n\r\n
Tabela 1: Resumo da condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal do paciente e caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a no estudo VISTA
Escore do \xe2\x80\x9cperformance status\xe2\x80\x9d de Karnofsky \xe2\x89\xa4 70
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
35%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
33%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Hemoglobina < 100 g/L
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
37%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
36%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
< 1%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64% / 24% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
62% / 26% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,3
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Albulmina, mediana (g/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
33,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
33,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de creatinina \xe2\x89\xa4 30 mL/min [n (%)]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
20 (6%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
16 (5%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
O desfecho prim\xc3\xa1rio (tempo para progress\xc3\xa3o) foi atingido em an\xc3\xa1lise interina pr\xc3\xa9-determinada do estudo, sendo oferecido aos pacientes do bra\xc3\xa7o MP o tratamento VMP.
\r\n\r\n
A mediana de acompanhamento foi 16,3 meses. Uma atualiza\xc3\xa7\xc3\xa3o final da sobrevida foi feita com uma dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. Foi observado um benef\xc3\xadcio da sobrevida estatisticamente significativa a favor do tratamento VMP (HR = 0,695; p = 0,00043), apesar das terapias subsequentes que inclu\xc3\xadram regimes baseados em Bortezomibe. A sobrevida mediana do grupo de tratamento MP foi estimada como 43,1 meses e a sobrevida mediana no grupo de tratamento VMP foi estimada em 56,4 meses. Resultados de efic\xc3\xa1cia s\xc3\xa3o apresentados na Tabela 2.
\r\n\r\n
Tabela 2: Resumo da an\xc3\xa1lise de efic\xc3\xa1cia do estudo VISTA
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Desfecho de efic\xc3\xa1cia
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
VMP \r\n\t\t\tn = 344
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
MP \r\n\t\t\tn = 338
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tempo para progress\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Eventos n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
101 (29)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
152 (45)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Medianaa (IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
20,7 meses \r\n\t\t\t(17,6; 24,7)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15,0 meses \r\n\t\t\t(14,1; 17,9)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de riscob
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,54
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(0,42; 0,70)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,000002
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Eventos n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
135 (39)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
190 (56)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Medianaa (IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
18,3 meses \r\n\t\t\t(16,6; 21,7)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
14,0 meses \r\n\t\t\t(11,1; 15,0)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de riscob
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,61
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(0,49; 0,76)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,00001
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida globalh
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Eventos (mortes) n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
176 (51,2)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
211 (62,4)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Medianaa (IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
56,4 meses \r\n\t\t\t(52,8; 60,9)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
43,1 meses \r\n\t\t\t(35,3; 48,3)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de riscob
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,695
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(0,567; 0,852)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,00043
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de resposta
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3oe n=668
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 337
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 331
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resposta completa (CR)f n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
102 (30)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
12 (4)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resposta parcial (PR)f n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
136 (40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
103 (31)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resposta pr\xc3\xb3xima \xc3\xa0 completa (nCR) n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5 (1)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CR + PRf n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
238 (71)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
115 (35)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pd
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
< 10-10
\r\n\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na prote\xc3\xadna-M s\xc3\xa9rica
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3og n=667
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 336
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n=331
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
> = 90% n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
151 (45)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
34 (10)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tempo para a primeira resposta em CR + PR
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Mediana
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1,4 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,2 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Mediana da dura\xc3\xa7\xc3\xa3o da respostaa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CRf
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
24,0 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
12,8 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CR + PRf
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
19,9 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
13,1 meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tempo para o pr\xc3\xb3ximo tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Eventos n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
224 (65,1)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
260 (76,9)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Medianaa (IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
27,0 meses \r\n\t\t\t(24,7; 31,1)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
19,2 meses \r\n\t\t\t(17,0; 21,0)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de riscob
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,557
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(0,462; 0,671)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(< 0,000001)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Nota: Todos os resultados s\xc3\xa3o baseados em an\xc3\xa1lises efetuadas com uma dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de acompanhamento de 16,3 meses, exceto pela an\xc3\xa1lise de sobrevida global, que foi realizada com um acompanhamento mediano de 60,1 meses.
\r\n\r\n
a estimativa de Kaplan-Meier. \r\nb estimativa da raz\xc3\xa3o de risco est\xc3\xa1 baseada no modelo de risco-proporcional de Cox ajustado pela estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de fatores de risco: beta2-microglobulina, albumina, e regi\xc3\xa3o. Uma raz\xc3\xa3o de risco menor que 1 indica uma vantagem para VMP. \r\nc valor p nominal baseado no teste log-rank ajustado pela estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de fatores: beta2-microglobulina, albumina, e regi\xc3\xa3o. \r\nd valor de p para Taxa de Resposta (CR + PR) do teste chi-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel para os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o. \r\ne popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de resposta inclui pacientes que tiveram mensurada a doen\xc3\xa7a na condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal. \r\nf crit\xc3\xa9rio EBMT. \r\ng todos os pacientes randomizados com doen\xc3\xa7a secretora. \r\nh atualiza\xc3\xa7\xc3\xa3o da sobrevida baseada na dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de acompanhamento aos 60,1 meses. \r\nNE: n\xc3\xa3o estimado.
\r\n\r\n
Pacientes eleg\xc3\xadveis para transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco
\r\n\r\n
Foram conduzidos tr\xc3\xaas estudos cl\xc3\xadnicos de fase III (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demonstrar a seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe, como tratamento de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o antes do transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo n\xc3\xa3o tratado anteriormente. Estes estudos foram semelhantes no desenho (randomizados, abertos e multic\xc3\xaantricos) e inclu\xc3\xadram 1572 pacientes [homens e mulheres de at\xc3\xa9 65 anos de idade, com mieloma m\xc3\xbaltiplo n\xc3\xa3o tratado anteriormente (est\xc3\xa1gio II ou III de Durie-Salmon) e PS do ECOG de 0 a 2/3]. Os pacientes receberam um regime de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o que continha Bortezomibe, ou um regime de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o que n\xc3\xa3o continha Bortezomibe. Estes estudos avaliaram Bortezomibe em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com: 1) dexametasona e doxorrubicina (MMY-3003), 2) talidomida e dexametasona (MMY-3010) ou 3) dexametasona isoladamente (IFM-2005-01). Os regimes de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o que continham Bortezomibe foram comparados aos regimes que inclu\xc3\xadram vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou talidomida e dexametasona. Melhoras em PFS, TTP, sobrevida global e taxas de resposta p\xc3\xb3s-indu\xc3\xa7\xc3\xa3o e p\xc3\xb3s-transplante foram evidentes em cada um dos estudos, conforme demonstrado na tabela a seguir:
\r\n\r\n
Tabela 3: Resultados de efic\xc3\xa1cia dos estudos MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010 ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 base de Bortezomibe (Vc)
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
IC = intervalo de confian\xc3\xa7a; CR = resposta completa; nCR = resposta quase completa; Vc = Bortezomibe; VGPR = resposta parcial muito boa; PR = resposta parcial, PFS = sobrevida livre de progress\xc3\xa3o; HR = raz\xc3\xa3o de risco; NE = n\xc3\xa3o estim\xc3\xa1vel; OR = odds ratio; OS = sobrevida global; TTP = tempo at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
*Desfecho prim\xc3\xa1rio. \r\na HR para PFS, OS, e TTP com base em um modelo de Cox estratificado; valor p pelo teste de classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o logar\xc3\xadtmica. \r\nb OR para as taxas de resposta com base na estimativa de Mantel-Haenszel da odds ratio comum para as tabelas estratificadas; valores p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel. \r\nc Classificado na ocasi\xc3\xa3o do transplante de c\xc3\xa9lulas-tronco alog\xc3\xaanicas. \r\nd Com base nas estimativas do limite do produto de Kaplan-Meier. \r\ne Inclui o tratamento da Fase de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o: talidomida no grupo de tratamento com vincristina, doxorrubicina e dexametasona, e Vc no grupo de tratamento com Vc, doxorrubicina e dexametasona. \r\nf Inclui o tratamento da Fase de manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o: interferon -2b, talidomida ou Vc + talidomida.
\r\n\r\n
Observa\xc3\xa7\xc3\xa3o: A HR < 1 ou OR > 1 indica uma vantagem para o tratamento de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o que cont\xc3\xa9m Vc.
\r\n\r\n
Uma an\xc3\xa1lise dos dados integrada dos 3 estudos demonstrou que o grupo de tratamento \xc3\xa0 base de Bortezomibe havia apresentado melhora das taxas de resposta p\xc3\xb3s-transplante e p\xc3\xb3s-indu\xc3\xa7\xc3\xa3o, e melhora da PFS e do TTP, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao grupo de tratamento n\xc3\xa3o \xc3\xa0 base de Bortezomibe.
\r\n\r\n
A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do acompanhamento para a popula\xc3\xa7\xc3\xa3o integrada foi de 37 meses para ambos os grupos de tratamento \xc3\xa0 base de Bortezomibe e n\xc3\xa3o \xc3\xa0 base de Bortezomibe. Embora a OS mediana ainda n\xc3\xa3o houvesse sido alcan\xc3\xa7ada em qualquer grupo de tratamento na ocasi\xc3\xa3o do corte cl\xc3\xadnico, houve uma forte tend\xc3\xaancia favorecendo o grupo de tratamento \xc3\xa0 base de Bortezomibe, com uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de 19% no risco de morte (HR = 0,81; IC de 95%: 0,66, 0,99; p = 0,0402).
\r\n\r\n
Semelhante \xc3\xa0 PFS e ao TTP, as taxas de sobrevida de 1, 2 e 3 anos foram consistentemente mais altas no grupo de tratamento \xc3\xa0 base de Bortezomibe do que no grupo de tratamento n\xc3\xa3o \xc3\xa0 base de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 2 em mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Bortezomibe IV foram avaliadas em um estudo multic\xc3\xaantrico aberto, com bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 tratamentos anteriores e demonstraram progress\xc3\xa3o durante a terapia mais recente. O n\xc3\xbamero mediano de terapias anteriores foi 6. As caracter\xc3\xadsticas do paciente e da doen\xc3\xa7a na condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal est\xc3\xa3o resumidas na Tabela 4.
\r\n\r\n
Uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em bolus\xc2\xa0de Bortezomibe 1,3 mg/m2/dose foi administrada 2 vezes por semana por 2 semanas, seguida por um per\xc3\xadodo de descanso de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias), por no m\xc3\xa1ximo 8 ciclos de tratamento. O estudo usou modifica\xc3\xa7\xc3\xb5es da dose em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da toxicidade. Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao tratamento com Bortezomibe continuaram o tratamento em um estudo de extens\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Tabela 4: Resumo da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes e caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7aa
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
N =\xc2\xa0202
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas do paciente
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Idade mediana em anos (intervalo)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
59 (34, 84)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sexo: masculino/feminino
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
60% / 40%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Ra\xc3\xa7a: caucasiano, negro, outro
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
81% / 10% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Escore do \xe2\x80\x9cperformance status\xe2\x80\x9d de Karnofsky \xe2\x89\xa4 70
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
20%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Hemoglobina < 100 g/L
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
44%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
21%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
60%/ 24%/14%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3,5
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o da creatinina, mediana (mL/min)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
73,9
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Citogen\xc3\xa9tica anormal
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
35%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dele\xc3\xa7\xc3\xa3o do Cromossomo 13
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do mieloma m\xc3\xbaltiplo desde o diagn\xc3\xb3stico
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4 anos
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tratamento pr\xc3\xa9vio
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer esteroide pr\xc3\xa9vio, exemplo: dexametasona, VAD
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
99%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer agente alquilante pr\xc3\xa9vio, exemplo: MP, VBMCP
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
99%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer antraciclina pr\xc3\xa9via, exemplo: VAD, mitoxantrona
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
92%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer tratamento pr\xc3\xa9vio com talidomida
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
81%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recebido pelo menos 2 dos agentes anteriores
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
83%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recebido pelo menos 3 dos agentes anteriores
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
98%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recebido pelo menos 4 dos agente anteriores
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
92% \r\n\t\t\t66%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer transplante pr\xc3\xa9vio de c\xc3\xa9lula-tronco / outra terapia com altas doses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia experimental anterior ou outros tipos de terapia
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
44%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Com base no n\xc3\xbamero de pacientes com dados dispon\xc3\xadveis na condi\xc3\xa7\xc3\xa3o basal.
\r\n\r\n
As taxas de resposta ao Bortezomibe isolado (Tabela 5) foram determinadas por um Comit\xc3\xaa de Revis\xc3\xa3o Independente (CRI) com base nos crit\xc3\xa9rios publicados por Blad\xc3\xa9 e outros. Resposta completa exigiu < 5% de c\xc3\xa9lulas plasm\xc3\xa1ticas na medula, 100% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na prote\xc3\xadna-M e teste de imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o negativo. As taxas de resposta utilizando os crit\xc3\xa9rios do \xe2\x80\x9cSWOG\xe2\x80\x9d (Southwest Oncology Group) tamb\xc3\xa9m s\xc3\xa3o mostradas.
\r\n\r\n
A resposta de acordo com o \xe2\x80\x9cSWOG\xe2\x80\x9d exigiu uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o \xe2\x89\xa5 75% no n\xc3\xadvel s\xc3\xa9rico de prote\xc3\xadna do mieloma e/ou \xe2\x89\xa5 90% da prote\xc3\xadna na urina. Um total de 188 pacientes foi avaliado quanto \xc3\xa0 resposta; 9 pacientes com doen\xc3\xa7a n\xc3\xa3o mensur\xc3\xa1vel n\xc3\xa3o puderam ser avaliados quanto \xc3\xa0 resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram exclu\xc3\xaddos das an\xc3\xa1lises de efic\xc3\xa1cia por terem terapia pr\xc3\xa9via m\xc3\xadnima.
\r\n\r\n
Noventa e oito por cento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m2, administrado por via intravenosa. Vinte e oito por cento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m2 ao longo do estudo, enquanto que em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m2, foi necess\xc3\xa1rio reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e tr\xc3\xaas por cento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo.
\r\n\r\n
Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com Bortezomibe ap\xc3\xb3s a confirma\xc3\xa7\xc3\xa3o. Era recomendado que pacientes respondedores recebessem at\xc3\xa9 8 ciclos de tratamento com Bortezomibe. O n\xc3\xbamero m\xc3\xa9dio de ciclos administrados foi 6.
\r\n\r\n
O tempo mediano para resposta foi 38 dias (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o < 1 a 18+ meses).
\r\n\r\n
Tabela 5: Resumo da evolu\xc3\xa7\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
An\xc3\xa1lises da resposta (Bortezomibe em monoterapia) (N = 188)
\r\n\t\t\t
N (%)
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de resposta global (Blad\xc3\xa9) (CR + PR) \r\n\t\t\tResposta completa (CR)a \r\n\t\t\tResposta parcial (PR)b\n
\r\n\t\t\t
52 (27,7%) 5 (2,7%) 47 (25%)
\r\n\t\t\t
(21, 35) \r\n\t\t\t(1, 6) \r\n\t\t\t(19, 32)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Remiss\xc3\xa3o cl\xc3\xadnica (SWOG)c\n
\r\n\t\t\t
33 (17,6)
\r\n\t\t\t
(12, 24)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Estimativa de Kaplan-Meier para a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana da resposta (IC 95%)
\r\n\t\t\t
365 dias
\r\n\t\t\t
(224, NE)
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
b Resposta Parcial: redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna monoclonal s\xc3\xa9rica \xe2\x89\xa5 50% e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna monoclonal urin\xc3\xa1ria \xe2\x89\xa5 90% em pelo menos 2 ocasi\xc3\xb5es por um m\xc3\xadnimo de pelo menos 6 semanas, doen\xc3\xa7a \xc3\xb3ssea e c\xc3\xa1lcio est\xc3\xa1veis. \r\nc Remiss\xc3\xa3o Cl\xc3\xadnica (SWOG): redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna monoclonal s\xc3\xa9rica \xe2\x89\xa5 75% e/ou redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna monoclonal urin\xc3\xa1ria \xe2\x89\xa5 90% em pelo menos 2 ocasi\xc3\xb5es por um m\xc3\xadnimo de pelo menos 6 semanas, doen\xc3\xa7a \xc3\xb3ssea e c\xc3\xa1lcio est\xc3\xa1veis.
\r\n\r\n
Neste estudo, a taxa de resposta ao Bortezomibe foi independente do n\xc3\xbamero e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com c\xc3\xa9lulas plasm\xc3\xa1ticas > 50% ou citogen\xc3\xa9tica anormal na medula \xc3\xb3ssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo 13.
\r\n\r\n
Um estudo de dose-resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo que receberam 1,0 mg/m2/dose ou 1,3 mg/m2/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (CR + PR) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m2 e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m2.
\r\n\r\n
Pacientes que n\xc3\xa3o conseguiram uma resposta \xc3\xb3tima no tratamento com Bortezomibe isolado (doen\xc3\xa7a progressiva ou est\xc3\xa1vel ap\xc3\xb3s 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com Bortezomibe (exemplo: 40 mg de dexametasona administrada por via oral para cada dose de Bortezomibe, sendo que 20 mg no dia da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe e 20 mg no dia ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o (exemplo: Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg ap\xc3\xb3s 3 semanas. Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com Bortezomibe e foram avaliados atrav\xc3\xa9s da resposta.
\r\n\r\n
Dezoito por cento (18%) dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado.
\r\n\r\n
Estudo cl\xc3\xadnico aberto e randomizado para mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado comparando Bortezomibe \xc3\xa0 dexametasona
\r\n\r\n
Um estudo cl\xc3\xadnico Fase 3 prospectivo (APEX), randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com Bortezomibe resultava em aumento do tempo de progress\xc3\xa3o quando comparado \xc3\xa0 alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo progressivo ap\xc3\xb3s a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma a tr\xc3\xaas terapias anteriores.
\r\n\r\n
Pacientes considerados refrat\xc3\xa1rios ao tratamento pr\xc3\xa9vio com altas doses de dexametasona foram exclu\xc3\xaddos, bem como aqueles que na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o inicial (linha de base) apresentavam neuropatia perif\xc3\xa9rica de grau \xe2\x89\xa5 2 ou contagem plaquet\xc3\xa1ria < 50.000/mcL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.
\r\n\r\n
Os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o foram baseados no n\xc3\xbamero de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha pr\xc3\xa9via versus mais que uma linha de terapia), tempo de progress\xc3\xa3o relativo aos tratamentos anteriores (progress\xc3\xa3o durante ou dentro do per\xc3\xadodo de 6 meses de parada da terapia mais recente versus reca\xc3\xadda > 6 meses ap\xc3\xb3s receber terapia mais recente) e n\xc3\xadveis identificados de beta-2-microglobina (\xe2\x89\xa4 2,5 mg/L versus> 2,5 mg/L).
\r\n\r\n
Dados dos pacientes e caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a na linha de base est\xc3\xa3o descritos na Tabela 5.
\r\n\r\n
Tabela 6: Resumo das caracter\xc3\xadsticas basais dos pacientes e da doen\xc3\xa7a no estudo cl\xc3\xadnico Fase 3 (APEX).
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
Bortezomibe = 333
\r\n\t\t\t
Dexametasona N = 336
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas dos pacientes
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Idade mediana em anos (intervalo)
\r\n\t\t\t
62,0 (33, 84)
\r\n\t\t\t
61,0 (27, 86)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Sexo: masculino/feminino
\r\n\t\t\t
56% / 44%
\r\n\t\t\t
60% / 40%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Ra\xc3\xa7a: caucasiano, negro, outro
\r\n\t\t\t
90% / 6% / 4%
\r\n\t\t\t
88% / 7% / 5%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Escore do \xe2\x80\x9cperformance status\xe2\x80\x9dde Karnofsky\xef\x82\xa370
\r\n\t\t\t
13%
\r\n\t\t\t
17%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Hemoglobina < 100 g/L
\r\n\t\t\t
32%
\r\n\t\t\t
28%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Contagem de plaquetas < 75 x 109/L
\r\n\t\t\t
6%
\r\n\t\t\t
4%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas das doen\xc3\xa7as
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/cadeia leve
\r\n\t\t\t
60% / 23% / 12%
\r\n\t\t\t
59% / 24% / 13%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Beta-2-microglobulina, mediana (mg/L)
\r\n\t\t\t
3,70%
\r\n\t\t\t
3,60%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Albumina, mediana (g/L)
\r\n\t\t\t
39%
\r\n\t\t\t
39%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o da creatinina, mediana (\xe2\x89\xa4 30 mL/min)[n (%)]
\r\n\t\t\t
17 (5%)
\r\n\t\t\t
11 (3%)
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do mieloma m\xc3\xbaltiplo desde o diagn\xc3\xb3stico (Anos)
\r\n\t\t\t
3,5
\r\n\t\t\t
3,1
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
N\xc3\xbamero de linhas terap\xc3\xaauticas anteriores ao tratamento
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Mediana
\r\n\t\t\t
2
\r\n\t\t\t
2
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
1 linha anterior
\r\n\t\t\t
40%
\r\n\t\t\t
35%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
> 1 linha anterior
\r\n\t\t\t
60%
\r\n\t\t\t
65%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Todos os pacientes
\r\n\t\t\t
333
\r\n\t\t\t
336
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer esteroide pr\xc3\xa9vio, exemplo: dexametasona, VAD
\r\n\t\t\t
98%
\r\n\t\t\t
99%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer antraciclina pr\xc3\xa9via, exemplo: VAD, mitoxantrona
\r\n\t\t\t
77%
\r\n\t\t\t
76%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer agente alquilante pr\xc3\xa9vio, exemplo: MP, VBMCP
\r\n\t\t\t
91%
\r\n\t\t\t
92%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer tratamento pr\xc3\xa9vio com talidomida
\r\n\t\t\t
48%
\r\n\t\t\t
50%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Alcaloides da vinca
\r\n\t\t\t
74%
\r\n\t\t\t
72%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Qualquer transplante pr\xc3\xa9vio de c\xc3\xa9lula-tronco / outra terapia com altas doses
\r\n\t\t\t
67%
\r\n\t\t\t
68%
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Terapia experimental ou outros tipos de terapia
\r\n\t\t\t
3%
\r\n\t\t\t
2%
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Pacientes que estavam no grupo de tratamento com Bortezomibe deveriam receber 8 ciclos de tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 semanas para cada ciclo seguidos por 3 ciclos de tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do tratamento com cada ciclo de dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 semanas, Bortezomibe 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em bolus duas vezes por semana, durante duas semanas nos Dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um per\xc3\xadodo de 10 dias de descanso (compreendido entre o Dia 12 e o Dia 21).
\r\n\r\n
Dentro do tratamento com cada ciclo de dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas, Bortezomibe 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via inje\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em bolus uma vez por semana durante 4 semanas nos Dias 1, 8, 15 e 22, seguido de um per\xc3\xadodo de 13 dias de descanso (compreendido entre o Dia 23 e o Dia 35).
\r\n\r\n
Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona deveriam receber 4 ciclos de tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas, seguido de 5 ciclos de tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 4 semanas. Dentro de cada ciclo do tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20, seguido de um per\xc3\xadodo de 15 dias de descanso (compreendido entre o Dia 21 e o Dia 35).
\r\n\r\n
Dentro de cada ciclo do tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 4 semanas, dexametasona 40 mg/dia por via oral foi administrada uma vez ao dia nos Dias 1 a 4, seguido de um per\xc3\xadodo de 24 dias de descanso (compreendido entre o Dia 5 e o Dia 28). Para pacientes com progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a documentada durante o uso de dexametasona, foi oferecida uma dose padr\xc3\xa3o de Bortezomibe e agendado um estudo de acompanhamento.
\r\n\r\n
Seguindo uma an\xc3\xa1lise interina pr\xc3\xa9-planejada de tempo de progress\xc3\xa3o, o bra\xc3\xa7o de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido Bortezomibe, independente do status da doen\xc3\xa7a. Neste momento o estudo foi encerrado e uma an\xc3\xa1lise estat\xc3\xadstica foi elaborada. Em decorr\xc3\xaancia deste encerramento precoce do estudo, a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n = 534) \xc3\xa9 limitada a 8,3 meses.
\r\n\r\n
No bra\xc3\xa7o de Bortezomibe, 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de Bortezomibe em todos os 8 ciclos com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O n\xc3\xbamero m\xc3\xa9dio de doses de Bortezomibe durante todo o estudo foi de 22, com uma faixa de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 1 a 44. No bra\xc3\xa7o de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.
\r\n\r\n
O tempo de finaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de an\xc3\xa1lises e taxas de respostas de estudos cl\xc3\xadnicos Fase 3 est\xc3\xa3o apresentados na Tabela 6. Resposta e progress\xc3\xa3o foram avaliadas considerando os crit\xc3\xa9rios do grupo europeu para sangue e transplante de medula \xc3\xb3ssea (EBMT). A resposta completa (CR) requer < 5 % de c\xc3\xa9lulas plasm\xc3\xa1ticas na medula, 100% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o em prote\xc3\xadna-M e um resultado negativo para teste de imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
A resposta parcial (PR) requer \xe2\x89\xa5 50% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o s\xc3\xa9rica da prote\xc3\xadna do mieloma e \xe2\x89\xa5 90% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o da prote\xc3\xadna do mieloma na urina em pelo menos duas ocasi\xc3\xb5es para um m\xc3\xadnimo de, pelo menos, 6 semanas ao longo da doen\xc3\xa7a \xc3\xb3ssea est\xc3\xa1vel e n\xc3\xadveis normais de c\xc3\xa1lcio. Resposta pr\xc3\xb3xima \xc3\xa0 resposta completa (nCR) foi definida como a obten\xc3\xa7\xc3\xa3o de todos os crit\xc3\xa9rios para a resposta completa, incluindo 100% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o em prote\xc3\xadna\xe2\x80\x93M pela eletroforese proteica, mas a prote\xc3\xadna-M ainda detect\xc3\xa1vel pelo teste de imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
Tabela 7: Resumo da an\xc3\xa1lise de efic\xc3\xa1cia no estudo randomizado Fase 3 (APEX).
\r\n\r\n
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Estimativa de Kaplan-Meier. \r\nb A raz\xc3\xa3o de risco \xc3\xa9 baseada no modelo de risco proporcional Cox com o tratamento como vari\xc3\xa1vel simples independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma vantagem para o Bortezomibe. \r\nc O valor p baseou-se no test log-rank estratificado incluindo a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o dos fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o. \r\nd O valor p preciso n\xc3\xa3o pode ser calculado. \r\ne A resposta da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o inclui pacientes que tiveram a doen\xc3\xa7a mensurada na linha de base e receberam pelo menos uma dose da droga em estudo. \r\nf Crit\xc3\xa9rio EBMT, nCR de acordo com todos os crit\xc3\xa9rios para Resposta Completa mas apresenta imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o positiva. Sob os crit\xc3\xa9rios EBMT, nCR est\xc3\xa1 na categoria de resposta parcial. \r\ng Em 2 pacientes a imunofixa\xc3\xa7\xc3\xa3o foi desconhecida. \r\nh O valor P para a taxa de resposta (CR + PR) proveniente do teste p-Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi ajustado para os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o. \r\ni NE N\xc3\xa3o estim\xc3\xa1vel. \r\nj NA N\xc3\xa3o aplic\xc3\xa1vel, nenhum paciente encontra-se nesta categoria.
\r\n\r\n
Estudo cl\xc3\xadnico aberto e randomizado para mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado comparando Bortezomibe intravenoso (IV) com subcut\xc3\xa2neo (SC)
\r\n\r\n
Um estudo aberto, randomizado, Fase 3 de n\xc3\xa3o-inferioridade comparou a efic\xc3\xa1cia e a seguran\xc3\xa7a da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o subcut\xc3\xa2nea (SC) de Bortezomibe versus a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa (IV).
\r\n\r\n
Este estudo incluiu 222 pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo recidivado, os quais foram randomizados a uma taxa de 2:1 para receber 1,3 mg/m2de Bortezomibe pelas vias SC ou IV por 8 ciclos. Foi permitido aos pacientes que n\xc3\xa3o tiveram uma resposta \xc3\xb3tima [menos que a Resposta Completa (CR)] para o tratamento com Bortezomibe isolado ap\xc3\xb3s 4 ciclos que recebessem 20 mg de dexametasona por dia no dia e ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Pacientes com neuropatia perif\xc3\xa9rica Grau \xe2\x89\xa5 2 na linha de base ou contagem de plaquetas < 50.000/mcL foram exclu\xc3\xaddos. Um total de 218 pacientes foram avali\xc3\xa1veis para resposta. Os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o foram baseados no n\xc3\xbamero de linhas de tratamento pr\xc3\xa9vio que o paciente recebeu (1 linha anterior versus mais de 1 linha de tratamento), e no estadio do sistema de estadiamento internacional \xe2\x80\x93 ISS (incorporando microglobulina-beta2\xe2\x80\x93 n\xc3\xadveis de microglobulina e albumina; Estadios I, II ou III).
\r\n\r\n
As caracter\xc3\xadsticas dos pacientes e da doen\xc3\xa7a na linha de base do estudo est\xc3\xa3o resumidas na Tabela 8.
\r\n\r\n
Tabela 8: Resumo das caracter\xc3\xadsticas dos pacientes e da doen\xc3\xa7a no estudo cl\xc3\xadnico Fase 3 de Bortezomibe IV versus SC.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas do paciente
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
IV \r\n\t\t\tN = 74
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
SC \r\n\t\t\tN = 148
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Idade mediana em anos (faixa)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64,5 (38, 86)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64,5 (42, 88)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sexo: masculino/feminino
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
64% / 36%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
50% / 50%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Ra\xc3\xa7a: caucasiano/asi\xc3\xa1tico
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
96% / 4%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97% / 3%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Escore do \xe2\x80\x9cperformance status\xe2\x80\x9d de Karnofsky 70
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
16%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
22%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tipo de mieloma (%): IgG/IgA/Cadeia leve
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
72% / 19% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
65% / 26% / 8%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Estadiamentoa ISS I/II/III (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
27/41/32
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
27/41/32
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Microglubulina-beta2mediana (9mg/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,25
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4,20
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Albumina mediana (g/L)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3,60
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3,55
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de creatinina \xe2\x89\xa430 mL/min [n (%)]
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2 (3%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5 (3%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do mieloma m\xc3\xbaltiplo desde o diagn\xc3\xb3stico (anos)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
N\xc3\xbamero de linhas terap\xc3\xaauticas pr\xc3\xa9vias de tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1 linha pr\xc3\xa9via
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
65%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
62%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
> 1 linha pr\xc3\xa9via
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
35%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
38%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
O estudo atingiu seu objetivo prim\xc3\xa1rio de n\xc3\xa3o-inferioridade para taxa de resposta (CR + PR) ap\xc3\xb3s 4 ciclos de Bortezomibe como agente isolado para ambas as vias SC e IV, 42% em ambos os grupos. Adicionalmente, os desfechos de efic\xc3\xa1cia relacionados \xc3\xa0 resposta secund\xc3\xa1ria e ao tempo at\xc3\xa9 o evento mostraram resultados consistentes para as vias de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC e IV. (Tabela 9).
\r\n\r\n
Tabela 9: Resumo da an\xc3\xa1lise de efic\xc3\xa1cia para a via de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC de Bortezomibe comparada \xc3\xa0 IV.
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\xc2\xa0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Bortezomibe IV
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Bortezomibe SC
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de resposta avali\xc3\xa1vela
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 73
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n = 145
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de resposta em 4 ciclos
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ORR (CR+PR)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
31 (42)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
61 (42)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pb
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,00201
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6(8)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
9(6)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
PR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
25(34)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
52(36)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
nCR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4(5)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
9(6)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de resposta em 8 ciclos
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ORR (CR+PR)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
38(52)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
76(52)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
p-valueb
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0001
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
CR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
9 (12)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
15 (10)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
PR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
29(40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
61(42)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
nCR n (%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
7(10)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
14(10)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o com inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratarc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n=74
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
n=148
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Mediana do tempo de progress\xc3\xa3o, meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
9,4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
10,4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(7,6; 10,6)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(8,5; 11,7)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Taxa de risco (IC 95%)d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,839 (0,564; 1,249)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pe
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,38657
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o, meses
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
10,2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(6,7; 9,8)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(8,1;10,8)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Raz\xc3\xa3o de risco (IC 95%)d
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,824 (0,574; 1,183)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Valor pe
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,295
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sobrevida global de 1 ano (%)f
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
76,7
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
72,6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(IC 95%)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(64,1; 85,4)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
(63,1; 80,0)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos 1 dose n\xc3\xa3o-zero da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o do estudo e tiveram doen\xc3\xa7a mensur\xc3\xa1vel no in\xc3\xadcio do estudo. \r\nb Valor p \xc3\xa9 para a hip\xc3\xb3tese de n\xc3\xa3o-inferioridade que o bra\xc3\xa7o SC mant\xc3\xa9m pelo menos 60% da taxa de resposta no bra\xc3\xa7o IV. \r\nc 222 pacientes foram inscritos no estudo; 221 pacientes foram tratados com Bortezomibe. \r\nd A estimativa das raz\xc3\xb5es de risco \xc3\xa9 baseada em um modelo Cox ajustado para os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o: estadio ISS e n\xc3\xbamero de linhas anteriores. \r\ne Teste de log rank ajustado para os fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o: est\xc3\xa1dio ISS e n\xc3\xbamero de linhas de tratamento anteriores. \r\nf A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de acompanhamento \xc3\xa9 de 11,8 meses.
\r\n\r\n
A Tabela 10 apresenta um resumo de tabula\xc3\xa7\xc3\xa3o cruzada de melhor resposta por algoritmo ap\xc3\xb3s 4 ciclos versus ap\xc3\xb3s 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona. Oitenta e dois pacientes no grupo de tratamento SC e 39 pacientes no grupo de tratamento IV receberam dexametasona ap\xc3\xb3s o Ciclo 4.
\r\n\r\n
Dexametasona teve efeito similar na melhora da resposta em ambos os bra\xc3\xa7os de tratamento:
\r\n\r\n
\r\n\t
30% (SC) e 30% (IV) dos pacientes sem nenhuma resposta no final do Ciclo 4 obtiveram uma resposta mais tarde.
\r\n\t
13% (SC) e 13% (IV) dos pacientes com PR no final do Ciclo 4 obtiveram um CR mais tarde.
\r\n
\r\n\r\n
Tabela 10: Tabula\xc3\xa7\xc3\xa3o cruzada do resumo da melhor resposta ap\xc3\xb3s 4 ciclos versus ap\xc3\xb3s 8 ciclos para pacientes que receberam dexametasona
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da resposta por algoritmo de computador validado. Este algoritmo incorpora uma avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o consistente de todos os dados requeridos para resposta pelo crit\xc3\xa9rio modificado de EBMT.
\r\n\r\n
Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos resultados reportados anteriormente, a ORR ap\xc3\xb3s 8 ciclos de tratamento (52% em ambos os grupos de tratamento) e o tempo para progress\xc3\xa3o (mediana de 10,4 meses e 9,4 meses nos grupos de tratamento SC e IV, respectivamente), incluindo os efeitos da inclus\xc3\xa3o de dexametasona do Ciclo 5 em diante, foram maiores que o observado no estudo de registro anterior com Bortezomibe IV como agente \xc3\xbanico (38% ORR e TTP mediana de 6,2 meses para o bra\xc3\xa7o de Bortezomibe).
\r\n\r\n
O tempo para progress\xc3\xa3o e ORR foram tamb\xc3\xa9m maiores quando comparados ao subgrupo de pacientes que receberam apenas 1 linha de tratamento anterior (43% ORR e TTP mediana de 7,0 meses) (Tabela 7).
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
\r\n\r\n
Propriedades Farmacodin\xc3\xa2micas
\r\n\r\n
Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
O Bortezomibe \xc3\xa9 um inibidor revers\xc3\xadvel da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em c\xc3\xa9lulas de mam\xc3\xadferos. O proteassoma 26S \xc3\xa9 um complexo proteico grande que degrada prote\xc3\xadnas ubiquitinadas. A via da ubiquitina-proteassoma representa um papel essencial na regula\xc3\xa7\xc3\xa3o da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o intracelular de prote\xc3\xadnas espec\xc3\xadficas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular.
\r\n\r\n
A inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do proteassoma 26S impede esta prote\xc3\xb3lise dirigida o que pode afetar as cascatas m\xc3\xbaltiplas de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o dentro da c\xc3\xa9lula. Esta interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o dos mecanismos normais de homeostasia pode levar \xc3\xa0 morte celular. Os experimentos demonstraram que o Bortezomibe \xc3\xa9 citot\xc3\xb3xico para uma variedade de tipos de c\xc3\xa9lulas neopl\xc3\xa1sicas in vitro. O Bortezomibe causa um retardo no crescimento tumoral in vivo em modelos tumorais pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos, incluindo mieloma m\xc3\xbaltiplo.
\r\n\r\n
Propriedades Farmacocin\xc3\xa9ticas
\r\n\r\n
Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em bolus de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2 em onze pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo, a m\xc3\xa9dia da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima de Bortezomibe foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL ap\xc3\xb3s a primeira dose. Em doses subsequentes, a m\xc3\xa9dia observada da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o plasm\xc3\xa1tica m\xc3\xa1xima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/ m2 e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/m2.
\r\n\r\n
A meia-vida m\xc3\xa9dia de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe ap\xc3\xb3s o regime de m\xc3\xbaltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O Bortezomibe \xc3\xa9 eliminado mais rapidamente ap\xc3\xb3s a primeira dose do que ap\xc3\xb3s as doses subsequentes. As m\xc3\xa9dias totais de depura\xc3\xa7\xc3\xa3o corporal foram de 102 e 112 L/h ap\xc3\xb3s a primeira dose de 1,0 mg/m2e 1,3 mg/m2, respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h ap\xc3\xb3s doses subsequentes de 1,0 mg/ m2 e 1,3 mg/m2, respectivamente.
\r\n\r\n
No sub-estudo de farmacocin\xc3\xa9tica/farmacodin\xc3\xa2mica do estudo Fase 3, ap\xc3\xb3s uma inje\xc3\xa7\xc3\xa3o IV em bolus ou SC de uma dose de 1,3 mg/m2 a pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo (n = 14 para IV, n = 17 para SC), a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica total ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de repetidas doses (AUClast) foi equivalente para as vias de administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC e IV. A Cm\xc3\xa1x ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o SC (20,4 ng/mL) foi menor que a IV (223 ng/mL). A raz\xc3\xa3o da m\xc3\xa9dia geom\xc3\xa9trica para AUClast foi 0,99 e intervalos de confian\xc3\xa7a de 90% foram 80,18% - 122,80%.
\r\n\r\n
Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
O volume m\xc3\xa9dio de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe variou de 1659 a 3294 litros ap\xc3\xb3s a primeira dose ou ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de repetidas doses de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2em pacientes com mieloma m\xc3\xbaltiplo. Isto sugere que o Bortezomibe se distribui amplamente atrav\xc3\xa9s dos tecidos perif\xc3\xa9ricos. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o do Bortezomibe \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas foi em m\xc3\xa9dia 83% na faixa de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de 100-1000 ng/mL.
\r\n\r\n
Metabolismo
\r\n\r\n
Estudos\xc2\xa0com microssomas hep\xc3\xa1ticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o Bortezomibe \xc3\xa9 metabolizado principalmente por oxida\xc3\xa7\xc3\xa3o via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo do Bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 \xc3\xa9 m\xc3\xadnimo. A principal via metab\xc3\xb3lica \xc3\xa9 remo\xc3\xa7\xc3\xa3o de um \xc3\xa1tomo de boro para formar dois metab\xc3\xb3litos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxila\xc3\xa7\xc3\xa3o para diversos metab\xc3\xb3litos.
\r\n\r\n
Os metab\xc3\xb3litos sem boro do Bortezomibe s\xc3\xa3o inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do plasma de 8 pacientes aos 10 minutos e\xc2\xa0aos 30 minutos ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o IV indicam que os n\xc3\xadveis plasm\xc3\xa1ticos de metab\xc3\xb3litos s\xc3\xa3o baixos em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao f\xc3\xa1rmaco-m\xc3\xa3e.
\r\n\r\n
Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
As vias de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o do Bortezomibe n\xc3\xa3o foram caracterizadas em seres humanos.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xb5es especiais
\r\n\r\n
Idade, sexo e ra\xc3\xa7a
\r\n\r\n
Os efeitos do sexo e ra\xc3\xa7a sobre a farmacocin\xc3\xa9tica do Bortezomibe n\xc3\xa3o foram avaliados.
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica do Bortezomibe foi caracterizada seguindo uma administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa por bolus com dose de 1,3 mg/m2, duas vezes por semana a 104 pacientes pedi\xc3\xa1tricos (2-16 anos) com leucemia linfobl\xc3\xa1stica aguda (LLA) ou leucemia mieloide aguda (LMA). Baseado em uma an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional, a depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe aumentou com o aumento da \xc3\xa1rea de superf\xc3\xadcie corporal (ASC).
\r\n\r\n
M\xc3\xa9dia geom\xc3\xa9trica da depura\xc3\xa7\xc3\xa3o (%CV) foi 7,79 (25%) L/hr/m2, volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o no estado de equil\xc3\xadbrio foi 834 (39%) L/m2, e a meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o foi de 100 (44%) horas. Ap\xc3\xb3s a corre\xc3\xa7\xc3\xa3o para o efeito da ASC, outros fatores demogr\xc3\xa1ficos como idade, peso corporal e sexo n\xc3\xa3o tiveram efeitos clinicamente significativos na depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe. A depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de Bortezomibe normalizada para a ASC em pacientes pedi\xc3\xa1tricos foi similar ao observado em adultos.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
O efeito da insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica na farmacocin\xc3\xa9tica do Bortezomibe IV foi avaliado em 51 pacientes no tratamento com doses de Bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg/m2. Quando comparado aos pacientes com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve n\xc3\xa3o altera a AUC da dose-normalizada de Bortezomibe.
\r\n\r\n
Contudo, os valores m\xc3\xa9dios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave.Baixas doses iniciais s\xc3\xa3o recomendadas em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia renal
\r\n\r\n
Um estudo farmacocin\xc3\xa9tico foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insufici\xc3\xaancia renal. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depura\xc3\xa7\xc3\xa3o de creatinina (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal (CrCL> 60mL/min/1,73m2, n=12), Intermedi\xc3\xa1rio (CrCL = 40-59mL/min/1,73m2, n=10), Moderado (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) e Grave (CrCL< 20mL/min/1,73m2, n=3).
\r\n\r\n
Um grupo de pacientes em di\xc3\xa1lise que recebeu a dose ap\xc3\xb3s a di\xc3\xa1lise tamb\xc3\xa9m foi inclu\xc3\xaddo no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7-1,3 mg/m2 de Bortezomibe 2 vezes por semana. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao Bortezomibe (dose-normalizada AUC e Cm\xc3\xa1x) foi compar\xc3\xa1vel entre todos os grupos.
\r\n6cr-typography-heading-h2 cr-color-body-text-body-color\x19Especifica\xc3\xa7\xc3\xb5es sobre o \x19Bortezomibe Bergamo/Amgen\x01\ni
Caracteristicas Principais
\n\n\'cr-theme-border my-4 cr-border-radius-4\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0bFabricante:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrapcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\tGen\xc3\xa9rico\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x15Necessita de Receita:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-colorJBranca Comum (Dispensa\xc3\xa7\xc3\xa3o Sob Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica Restrito a Hospitais)\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x10Principio Ativo:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrapcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x12PMC/SP R$ 3.925,77\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x13Pre\xc3\xa7o de F\xc3\xa1brica:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x11PF/SP R$ 3.613,49\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color"Registro no Minist\xc3\xa9rio da Sa\xc3\xbade:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r1064602080012\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x12C\xc3\xb3digo de Barras:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r7898943601667\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x1dTemperatura de Armazenamento:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x14Temperatura ambiente\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x14Produto Refrigerado:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Este produto n\xc3\xa3o precisa ser refrigerado\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color#Medicamento de marca (Refer\xc3\xaancia):\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrapLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\tvelcade/p\x07Velcade\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x16Doen\xc3\xa7as Relacionadas:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrapLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\x17doenca/mieloma-multiplo\x11Mieloma M\xc3\xbaltiplo\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0cModo de Uso:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x1cUso injet\xc3\xa1vel (intravenoso)\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0cPode partir:\r\n %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Esta apresenta\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o pode ser partida%cr-see-leaflet p-3 cr-border-radius-4>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x19BORTEZOMIBE BERGAMO/AMGEN\xd9\x01 \xc3\x89 UM MEDICAMENTO. SEU USO PODE TRAZER RISCOS. PROCURE UM M\xc3\x89DICO OU UM FARMAC\xc3\x8aUTICO. LEIA A BULA. MEDICAMENTOS PODEM CAUSAR EFEITOS INDESEJADOS. EVITE A AUTOMEDICA\xc3\x87\xc3\x83O: INFORME-SE COM SEU M\xc3\x89DICO OU FARMAC\xc3\x8aUTICO.+buybox_cda5b1af-e399-4e79-91f8-e8688ed77e33\x14buybox_container p-2\x08top:20px\xb2\x03
\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
\x04me-2?_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/express-icon.svg\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x0432px\x0432px\x1ad-flex align-items-center Ccr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color m-0 p-0\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x05\n \x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\nd-flex p-0;
\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
\x04me-2?_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/express-icon.svg\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x0432px\x0432px\x1ad-flex align-items-center Ccr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color m-0 p-0\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x05\n \x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\nd-flex p-0;
R$
\n "cr-typography-heading-h3 ms-1 me-2\x082.049,74\x03p-0Kcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color m-0 d-inline#\n Chegar\xc3\xa1\n\n\x1dcr-typography-body-small-bold\x0cquarta-feira2 ,\n \x1dcr-typography-body-small-bold\x0c26 de mar\xc3\xa7oGcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color d-inline#\n por R$\x048,91\x04form\x06method\x04post\x11SearchButtonEvent\x08onsubmit\x12CurrentEditContext\x07IsFixed\x05Value\x04me-2D_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/star-circule-icon.svg\x06Oferta\x0424px\x0424px$bd4f01d3-1d75-4f29-bc22-5bfa4b7a7d58\x14cr-container-tooltip\x05titleyMelhor oferta selecionada com base no custo total, qualidade da loja e pre\xc3\xa7o. Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x0edata-bs-toggle\x07tooltip\x11data-bs-placement\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'bd4f01d3-1d75-4f29-bc22-5bfa4b7a7d58\')\x02-1\x87\x01\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x04role\x06button\x08dropdown\raria-expanded\x05false\x011\x01 \x07unidadek
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cr-typography-body-small-regular\x05 por \x07R$ 8,91\x1fcr-typography-body-small-strike\titem-cart\x0bd-flex mt-3\x03col\x1ed-flex justify-content-between cr-typography-body-small-regular:\n Chegar\xc3\xa1 \x0ftext-capitalize\x0cter\xc3\xa7a-feira\x02, \x011\x04 de \x0ftext-capitalize\x05abril cr-typography-body-small-regular\x05 por \x08R$ 15,39\x1fcr-typography-body-small-strike\titem-cart\x0bd-flex mt-3\x03col\x1ed-flex justify-content-between cr-typography-body-small-regular:\n Chegar\xc3\xa1 \x0ftext-capitalize\x0cquarta-feira\x02, \x012\x04 de \x0ftext-capitalize\x05abril cr-typography-body-small-regular\x05 por \x07R$ 8,00\x1fcr-typography-body-small-strike1cr-border-radius-8 remove-paragraphs-margin py-2\x0c\n\n \n\n \x04px-2\x10cr-hidden-scroll$d57c93db-d7f0-4c63-8878-b12ea0bacbb7\x1ed-flex align-items-center mb-2\x06offersCcr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color m-0 p-0\rMelhor Oferta\x05\n \rMelhor Oferta\tpx-2 py-3\nd-flex p-0C
\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
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\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
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\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
\x04me-2?_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/express-icon.svg\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x0432px\x0432px\x1ad-flex align-items-center Ccr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color m-0 p-0\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x05\n \x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\nd-flex p-0;
R$
\n "cr-typography-heading-h3 ms-1 me-2\x082.049,74\x03p-0Kcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color m-0 d-inline#\n Chegar\xc3\xa1\n\n\x1dcr-typography-body-small-bold\x0cquarta-feira2 ,\n \x1dcr-typography-body-small-bold\x0c26 de mar\xc3\xa7oGcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color d-inline#\n por R$\x048,91\x04form\x06method\x04post\x11SearchButtonEvent\x08onsubmit\x12CurrentEditContext\x07IsFixed\x05Value\x04me-2D_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/star-circule-icon.svg\x06Oferta\x0424px\x0424px$5eea482e-f1ee-4557-bc96-56c6b46ec68f\x14cr-container-tooltip\x05titleyMelhor oferta selecionada com base no custo total, qualidade da loja e pre\xc3\xa7o. Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x0edata-bs-toggle\x07tooltip\x11data-bs-placement\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'5eea482e-f1ee-4557-bc96-56c6b46ec68f\')\x02-1\x87\x01\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x04role\x06button\x08dropdown\raria-expanded\x05false\x011\x01 \x07unidadek
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\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
\x04me-2D_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/star-circule-icon.svg\x06Oferta\x0424px\x0424px$77f87078-d230-41a3-a423-49121b93273b\x14cr-container-tooltipyMelhor oferta selecionada com base no custo total, qualidade da loja e pre\xc3\xa7o. Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'77f87078-d230-41a3-a423-49121b93273b\')\x02-1\x87\x01\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x06button\x08dropdown\x05false\x011\x07unidadek
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