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text-decoration-none\rtratamentos/c\tVeja tudo\x06d-noneVcr-typography-body1 cr-color-text-primary cr-typography-body-bold text-decoration-none\tvacinas/c\x07Vacinas!\n                                \x05 mt-3>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\tvacinas/c\tVeja tudo\x06d-noneVcr-typography-body1 cr-color-text-primary cr-typography-body-bold text-decoration-none\tveganos/c\x07Veganos!\n                                \x05 mt-3>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\tveganos/c\tVeja tudo\x06d-noneVcr-typography-body1 cr-color-text-primary cr-typography-body-bold text-decoration-none\x16vitaminas-e-minerais/c\x14Vitaminas e Minerais!\n                                \x05 mt-3>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x16vitaminas-e-minerais/c\tVeja tudo\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x16maquiagem/acessorios/c\x18Acess\xc3\xb3rios de Maquiagem\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none maquiagem/acessorios/apontador/c\tApontador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+maquiagem/acessorios/curvadores-de-cilios/c\x15Curvadores de C\xc3\xadlios\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1fmaquiagem/acessorios/esponjas/c\x08Esponjas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none1maquiagem/acessorios/esponjas/esponja-anatomica/c\x12Esponja Anat\xc3\xb4mica\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none/maquiagem/acessorios/esponjas/esponja-em-gota/c\x0fEsponja em Gota\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none3maquiagem/acessorios/esponjas/esponja-em-silicone/c\x13Esponja em Silicone\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none1maquiagem/acessorios/esponjas/esponja-para-base/c\x11Esponja para Base\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none6maquiagem/acessorios/esponjas/esponja-para-corretivo/c\x16Esponja para Corretivo\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none,maquiagem/acessorios/esponjas/esponja-puff/c\x0cEsponja Puff\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.maquiagem/acessorios/esponjas/pincel-esponja/c\x0ePincel Esponja\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none(maquiagem/acessorios/estojos-e-maletas/c\x11Estojos e Maletas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none3maquiagem/acessorios/estojos-e-maletas/necessaire/c\x0bN\xc3\xa9cessaire\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneAmaquiagem/acessorios/estojos-e-maletas/organizador-de-maquiagem/c\x18Organizador de Maquiagem\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1cmaquiagem/acessorios/pinca/c\x06Pin\xc3\xa7a\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none)maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/c\x12Pincel e Aplicador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none:maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-chanfrado/c\x10Pincel Chanfrado\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-kabuki/c\rPincel Kabuki\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-labial/c\rPincel Labial\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none5maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-oval/c\x0bPincel Oval\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none8maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-para-po/c\x0fPincel para P\xc3\xb3\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneBmaquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-para-sobrancelhas/c\x18Pincel para Sobrancelhas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none<maquiagem/acessorios/pincel-e-aplicador/pincel-para-sombra/c\x12Pincel para Sombra\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x15infantil/acessorios/c\x14Acess\xc3\xb3rios Infantis\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+infantil/acessorios/alicates-e-cortadores/c\x1eAlicates e Cortadores Infantis\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1finfantil/acessorios/babadores/c\tBabadores\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none(infantil/acessorios/bicos-de-mamadeira/c\x12Bicos de Mamadeira\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1einfantil/acessorios/chupetas/c\x08Chupetas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none-infantil/acessorios/copos-pratos-e-talheres/c\x18Copos, Pratos e Talheres\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none infantil/acessorios/mamadeiras/c\nMamadeiras\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none infantil/acessorios/mordedores/c\nMordedores\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none&infantil/acessorios/pentes-e-escovas/c\x10Pentes e Escovas\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold4sistema-nervoso-central/acidente-vascular-cerebral/c\x1aAcidente Vascular Cerebral\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold+procedimentos-esteticos/acido-hialuronico/c\x13\xc3\x81cido hialur\xc3\xb4nico\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x14pele-e-mucosa/acne/c\x04Acne\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x15pele-e-mucosa/aftas/c\x05Aftas\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold6produtos-hospitalares/agua-para-injetaveis-diluentes/c"\xc3\x81gua para Injet\xc3\xa1veis (diluentes)\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1csoros-e-injetaveis/agulhas/c\x07Agulhas\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1fprodutos-hospitalares/agulhas/c\x14Agulhas Hospitalares\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold$sistema-nervoso-central/alcoolismo/c\nAlcoolismo\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x14infantil/alimentos/c\tAlimentos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none*infantil/alimentos/complemento-alimentar/c\x1eComplemento Alimentar Infantil\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none#infantil/alimentos/leite-infantil/c\x0eLeite Infantil\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none/infantil/alimentos/leite-infantil/0-a-6-meses/c\x0b0 a 6 Meses\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7infantil/alimentos/leite-infantil/a-partir-de-6-meses/c\x13A Partir de 6 Meses\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x15ortopedia/almofadas/c\tAlmofadas\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold#sistema-nervoso-central/alzheimer/c\tAlzheimer\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold$gravidez-e-amamentacao/amamentacao/c\rAmamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none@gravidez-e-amamentacao/amamentacao/bicos-de-silicone-e-conchas/c\x1bBicos de Silicone e Conchas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none6gravidez-e-amamentacao/amamentacao/extrator-de-leite/c\x11Extrator de Leite\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold"aparelho-respiratorio/amigdalite/c\nAmigdalite\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold/dor-febre-e-contusao/analgesico-e-antitermico/c\x1aAnalg\xc3\xa9sico e Antit\xc3\xa9rmico\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold"dor-febre-e-contusao/analgesicos/c\x0cAnalg\xc3\xa9sicos\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none 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Balm\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none maquiagem/boca/protetor-labial/c\x0fProtetor Labial\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold.primeiros-socorros/bolsa-de-agua-e-compressa/c\x1aBolsa de \xc3\x81gua e Compressa\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1bortopedia/bolsas-termicas/c\x10Bolsas T\xc3\xa9rmicas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+ortopedia/bolsas-termicas/bolsas-termicas/c\x0eBolsa T\xc3\xa9rmica\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none1ortopedia/bolsas-termicas/bolsas-de-agua-quente/c\x16Bolsas de \xc3\x81gua Quente\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none*ortopedia/bolsas-termicas/bolsas-de-gelo/c\x0eBolsas de Gelo\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x15infantil/brinquedos/c\nBrinquedos\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold!aparelho-respiratorio/bronquite/c\tBronquite\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x12infantil/cabelos/c\x0fCabelo Infantil\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none infantil/cabelos/condicionador/c\x16Condicionador Infantil\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none%infantil/cabelos/creme-para-pentear/c\x1bCreme para Pentear Infantil\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none#infantil/cabelos/shampoo-infantil/c\x10Shampoo Infantil\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1bcuidados-pessoais/cabelos/c\x07Cabelos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none&cuidados-pessoais/cabelos/acessorios/c\x15Acess\xc3\xb3rios de Cabelo\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none;cuidados-pessoais/cabelos/acessorios/elasticos-e-piranhas/c\x15El\xc3\xa1sticos e Piranhas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7cuidados-pessoais/cabelos/acessorios/escovas-e-pentes/c\x10Escovas e Pentes\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none%cuidados-pessoais/cabelos/alisantes/c\tAlisantes\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none,cuidados-pessoais/cabelos/ampola-antiqueda/c\x10Ampola Antiqueda\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none0cuidados-pessoais/cabelos/ampola-de-tratamento/c\x14Ampola de Tratamento\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none<cuidados-pessoais/cabelos/ampola-de-tratamento/extrabrilho/c Ampola de Tratamento Extrabrilho\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneFcuidados-pessoais/cabelos/ampola-de-tratamento/quimicamente-tratados/c.Ampola de Tratamento para Cabelos com Qu\xc3\xadmica\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneLcuidados-pessoais/cabelos/ampola-de-tratamento/cabelos-cacheados-e-crespos/c-Ampola de Tratamento para Cacheados e Crespos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none>cuidados-pessoais/cabelos/ampola-de-tratamento/cabelos-lisos/c(Ampolas de Tratamento para Cabelos Lisos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneDcuidados-pessoais/cabelos/ampola-de-tratamento/secos-e-danificados/c(Ampolas para Cabelos Secos e Danificados\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none3cuidados-pessoais/cabelos/ampola-para-crescimento/c\x17Ampola para Crescimento\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none%cuidados-pessoais/cabelos/antifrizz/c\tAntifrizz\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none$cuidados-pessoais/cabelos/babyliss/c\x08Babyliss\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none#cuidados-pessoais/cabelos/co-wash/c\x07Co-wash\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none)cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/c\rCondicionador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none;cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/cabelos-cacheados/c\x11Cabelos Cacheados\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none9cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/cabelos-crespos/c\x0fCabelos Crespos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none>cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/condicionador-a-seco/c\x14Condicionador a Seco\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none3cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/anticaspa/c\x17Condicionador Anticaspa\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none3cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/antiqueda/c\x17Condicionador Antiqueda\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneAcuidados-pessoais/cabelos/condicionador/condicionador-de-babosa/c\x17Condicionador de Babosa\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneCcuidados-pessoais/cabelos/condicionador/condicionador-de-camomila/c\x19Condicionador de Camomila\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none5cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/extrabrilho/c\x19Condicionador Extrabrilho\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneAcuidados-pessoais/cabelos/condicionador/condicionador-matizador/c\x17Condicionador Matizador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none?cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/condicionador-natural/c\x15Condicionador Natural\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none@cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/condicionador-organico/c\x17Condicionador Org\xc3\xa2nico\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none;cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/cabelos-coloridos/c$Condicionador para Cabelos Coloridos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none;cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/cabelos-com-frizz/c$Condicionador para Cabelos com Frizz\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/cabelos-finos/c Condicionador para Cabelos Finos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none;cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/cabelos-grisalhos/c$Condicionador para Cabelos 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text-decoration-none?cuidados-pessoais/cabelos/condicionador/quimicamente-tratados/c(Condicionador para Quimicamente Tratados\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneDcuidados-pessoais/cabelos/condicionador/condicionador-profissional/c\x1aCondicionador Profissional\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none/cuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/c\x13Creme de Tratamento\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none9cuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/antiqueda/c\x1dCreme de Tratamento Antiqueda\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none;cuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/extrabrilho/c\x1fCreme de Tratamento Extrabrilho\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneAcuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/cabelos-coloridos/c*Creme de Tratamento para Cabelos Coloridos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneEcuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/quimicamente-tratados/c-Creme de Tratamento para Cabelos com Qu\xc3\xadmica\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none=cuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/cabelos-lisos/c&Creme de Tratamento para Cabelos Lisos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none?cuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/cabelos-oleosos/c(Creme de Tratamento para Cabelos Oleosos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneKcuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/cabelos-cacheados-e-crespos/c,Creme de Tratamento para Cacheados e Crespos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none?cuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/loiros-e-claros/c(Creme de Tratamento para Loiros e Claros\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneCcuidados-pessoais/cabelos/creme-de-tratamento/secos-e-danificados/c&Creme para Cabelos Secos e Danificados\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.cuidados-pessoais/cabelos/creme-para-pentear/c\x12Creme para Pentear\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none<cuidados-pessoais/cabelos/creme-para-pentear/cabelos-lisos/c#Creme de Pentear para Cabelos Lisos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneBcuidados-pessoais/cabelos/creme-para-pentear/secos-e-danificados/c#Creme de Pentear para Cabelos Secos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneDcuidados-pessoais/cabelos/creme-para-pentear/quimicamente-tratados/c+Creme de Pentear para Quimicamente Tratados\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneJcuidados-pessoais/cabelos/creme-para-pentear/cabelos-cacheados-e-crespos/c+Creme para Pentear para Cacheados e Crespos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none(cuidados-pessoais/cabelos/descolorante/c\x0cDescolorante\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.cuidados-pessoais/cabelos/esfoliante-capilar/c\x12Esfoliante Capilar\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7cuidados-pessoais/cabelos/finalizadores-e-modeladores/c\x1bFinalizadores e Modeladores\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none]cuidados-pessoais/cabelos/finalizadores-e-modeladores/ativadores-e-umidificadores-de-cachos/c%Ativadores e Umidificadores de Cachos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneOcuidados-pessoais/cabelos/finalizadores-e-modeladores/gel-e-pomada-modeladora/c\x17Gel e Pomada Modeladora\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneHcuidados-pessoais/cabelos/finalizadores-e-modeladores/oleos-e-leave-in/c\x11\xc3\x93leos e Leave-in\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none=cuidados-pessoais/cabelos/finalizadores-e-modeladores/serum/c\x0eS\xc3\xa9rum Capilar\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneFcuidados-pessoais/cabelos/finalizadores-e-modeladores/spray-e-mousse/c\x0eSpray e Mousse\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none&cuidados-pessoais/cabelos/hidratacao/c\x0cHidrata\xc3\xa7\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.cuidados-pessoais/cabelos/kit-de-relaxamento/c\x12Kit de Relaxamento\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7cuidados-pessoais/cabelos/kit-shampoo-e-condicionador/c\x1bKit Shampoo e Condicionador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none#cuidados-pessoais/cabelos/low-poo/c\x07Low Poo\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+cuidados-pessoais/cabelos/mascara-capilar/c\x10M\xc3\xa1scara Capilar\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none"cuidados-pessoais/cabelos/no-poo/c\x06No Poo\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none$cuidados-pessoais/cabelos/nutricao/c\nNutri\xc3\xa7\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+cuidados-pessoais/cabelos/nutricosmeticos/c\x18Nutricosm\xc3\xa9ticos Capilar\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+cuidados-pessoais/cabelos/pos-progressiva/c\x10P\xc3\xb3s Progressiva\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none$cuidados-pessoais/cabelos/pranchas/c\x08Pranchas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none,cuidados-pessoais/cabelos/protetor-termico/c\x11Protetor T\xc3\xa9rmico\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none(cuidados-pessoais/cabelos/reconstrucao/c\x0eReconstru\xc3\xa7\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none%cuidados-pessoais/cabelos/secadores/c\tSecadores\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none$cuidados-pessoais/cabelos/shampoos/c\x08Shampoos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneDcuidados-pessoais/cabelos/shampoos/cabelos-expostos-ao-sol-e-cloro/c\x1fCabelos Expostos ao Sol e Cloro\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none3cuidados-pessoais/cabelos/shampoos/shampoo-a-seco/c\x0eShampoo a Seco\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 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cr-typography-body-bold$pet-shop/medicamentos-veterinarios/c\x1aMedicamentos Veterin\xc3\xa1rios\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none1pet-shop/medicamentos-veterinarios/antialergico/c%Medicamento Antialergico Veterin\xc3\xa1rio\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7pet-shop/medicamentos-veterinarios/anti-inflamatorios/c,Medicamento Veterin\xc3\xa1rio Anti-inflamat\xc3\xb3rios\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none<pet-shop/medicamentos-veterinarios/antipulgas-e-carrapatos/c.Medicamento Veterin\xc3\xa1rio Antipulga e Carrapato\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none1pet-shop/medicamentos-veterinarios/cicatrizante/c#Medicamentos Cicatrizante para Pets\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none0pet-shop/medicamentos-veterinarios/analgesicos/c\'Medicamentos Veterin\xc3\xa1rios Analg\xc3\xa9sicos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none1pet-shop/medicamentos-veterinarios/antibioticos/c(Medicamentos Veterin\xc3\xa1rios Antibi\xc3\xb3ticos\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x0ccasa/meias/c\x05Meias\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1fortopedia/meias-de-compressao/c\x14Meias de Compress\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none8ortopedia/meias-de-compressao/meias-de-alta-compressao/c\x19Meias de Alta Compress\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none9ortopedia/meias-de-compressao/meias-de-baixa-compressao/c\x1aMeias de Baixa Compress\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none9ortopedia/meias-de-compressao/meias-de-media-compressao/c\x1bMeias de M\xc3\xa9dia Compress\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none0ortopedia/meias-de-compressao/meias-masculinas/c\x10Meias Masculinas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none4ortopedia/meias-de-compressao/meias-para-gestantes/c\x14Meias para Gestantes\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x11cancer/melanoma/c\x08Melanoma\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x18pele-e-mucosa/melasmas/c\x08Melasmas\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x17fitoterapicos/memoria/c\x08Mem\xc3\xb3ria\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x18infectologia/meningite/c\tMeningite\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1bsaude-da-mulher/menopausa/c\tMenopausa\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary 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text-decoration-none0maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/cilios-posticos/c\x11C\xc3\xadlios Posti\xc3\xa7os\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneHmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/cilios-posticos/cilios-posticos-grandes/c\x19C\xc3\xadlios Posti\xc3\xa7os Grandes\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneImaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/cilios-posticos/cilios-posticos-pequenos/c\x1aC\xc3\xadlios Posti\xc3\xa7os Pequenos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneJmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/cilios-posticos/cilios-posticos-volumosos/c\x1bC\xc3\xadlios Posti\xc3\xa7os Volumosos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none@maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/cilios-posticos/colas-de-cilios/c\x10Colas de C\xc3\xadlios\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/delineador/c\nDelineador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none>maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/delineador/caneta-delineadora/c\x12Caneta Delineadora\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneDmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/delineador/delineador-a-prova-dagua/c\x1aDelineador a Prova D\'\xc3\x81gua\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none?maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/delineador/delineador-colorido/c\x13Delineador Colorido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneBmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/delineador/delineador-com-glitter/c\x16Delineador com Glitter\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none=maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/delineador/delineador-em-gel/c\x11Delineador em Gel\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none>maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/delineador/delineador-liquido/c\x13Delineador L\xc3\xadquido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/lapis-de-olho/c\x0eL\xc3\xa1pis de Olho\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none=maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/lapis-de-olho/lapis-colorido/c\x0fL\xc3\xa1pis Colorido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneJmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/lapis-de-olho/lapis-de-olho-a-prova-dagua/c\x1eL\xc3\xa1pis de Olho a Prova D\'\xc3\x81gua\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneDmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/lapis-de-olho/lapis-de-olho-lavavel/c\x17L\xc3\xa1pis de Olho Lav\xc3\xa1vel\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none?maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/lapis-de-olho/lapis-iluminador/c\x11L\xc3\xa1pis Iluminador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none:maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/lapis-de-olho/lapis-preto/c\x1aL\xc3\xa1pis Preto para os Olhos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none8maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/lapis-para-sobrancelhas/c\x18L\xc3\xa1pis para Sobrancelhas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneEmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/lapis-para-sobrancelhas/lapis-marrom/c\rL\xc3\xa1pis Marrom\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneDmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/lapis-para-sobrancelhas/lapis-preto/c\x0cL\xc3\xa1pis Preto\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none2maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/mascara-de-cilios/c\x13M\xc3\xa1scara de C\xc3\xadlios\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneRmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/mascara-de-cilios/mascara-de-cilios-a-prova-dagua/c#M\xc3\xa1scara de C\xc3\xadlios a Prova D\'\xc3\x81gua\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneOmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/mascara-de-cilios/mascara-de-cilios-alongadora/c\x1eM\xc3\xa1scara de C\xc3\xadlios Alongadora\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneNmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/mascara-de-cilios/mascara-de-cilios-curvadora/c\x1dM\xc3\xa1scara de C\xc3\xadlios Curvadora\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneLmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/mascara-de-cilios/mascara-de-cilios-incolor/c\x1bM\xc3\xa1scara de C\xc3\xadlios Incolor\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-noneLmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/mascara-de-cilios/mascara-de-cilios-lavavel/c\x1cM\xc3\xa1scara de C\xc3\xadlios Lav\xc3\xa1vel\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-nonePmaquiagem/olhos-e-sobrancelhas/mascara-de-cilios/mascara-de-cilios-para-volume/c\x1fM\xc3\xa1scara de C\xc3\xadlios para Volume\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\'maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/c\x06Sombra\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none9maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/paleta-de-sombras/c\x11Paleta de Sombras\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none:maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/sombra-com-glitter/c\x12Sombra com Glitter\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none4maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/sombra-dupla/c\x0cSombra Dupla\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none8maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/sombra-em-bastao/c\x11Sombra em Bast\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/sombra-em-lapis/c\x10Sombra em L\xc3\xa1pis\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none4maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/sombra-em-po/c\rSombra em P\xc3\xb3\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none:maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/sombra-iluminadora/c\x12Sombra Iluminadora\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none6maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/sombra-liquida/c\x0fSombra L\xc3\xadquida\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7maquiagem/olhos-e-sobrancelhas/sombra/sombra-unitaria/c\x10Sombra Unit\xc3\xa1ria\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold"ortopedia/ombro-braco-e-cotovelo/c\x18Ombro, bra\xc3\xa7o e cotovelo\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 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Intestinal\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1edoencas-dos-ossos/reumatismo/c\nReumatismo\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold+produtos-hospitalares/reversao-da-sedacao/c\x16Revers\xc3\xa3o da seda\xc3\xa7\xc3\xa3o\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\'aparelho-respiratorio/rinite-alergica/c\x10Rinite Al\xc3\xa9rgica\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x11maquiagem/rosto/c\x05Rosto\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x16maquiagem/rosto/base/c\x04Base\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.maquiagem/rosto/base/base-com-protetor-solar/c\x17Base com Protetor Solar\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none$maquiagem/rosto/base/base-compacta/c\rBase Compacta\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none#maquiagem/rosto/base/base-cremosa/c\x0cBase Cremosa\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none-maquiagem/rosto/base/base-de-alta-cobertura/c\x16Base de Alta Cobertura\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none-maquiagem/rosto/base/base-de-cobertura-leve/c\x16Base de Cobertura Leve\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.maquiagem/rosto/base/base-de-media-cobertura/c\x18Base de M\xc3\xa9dia Cobertura\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none%maquiagem/rosto/base/base-em-bastao/c\x0fBase em Bast\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none maquiagem/rosto/base/base-glow/c\tBase Glow\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1emaquiagem/rosto/base/base-hd/c\x07Base HD\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none&maquiagem/rosto/base/base-hidratante/c\x0fBase Hidratante\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none#maquiagem/rosto/base/base-liquida/c\rBase L\xc3\xadquida\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none!maquiagem/rosto/base/base-matte/c\nBase Matte\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none"maquiagem/rosto/base/base-mousse/c\x0bBase Mousse\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none%maquiagem/rosto/bb-cream-e-cc-cream/c\x13BB Cream e CC Cream\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x17maquiagem/rosto/blush/c\x05Blush\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none(maquiagem/rosto/blush/blush-alaranjado/c\x10Blush Alaranjado\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none(maquiagem/rosto/blush/blush-bronzeador/c\x10Blush Bronzeador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none%maquiagem/rosto/blush/blush-cremoso/c\rBlush Cremoso\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\'maquiagem/rosto/blush/blush-em-bastao/c\x10Blush em Bast\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none#maquiagem/rosto/blush/blush-em-po/c\x0cBlush em P\xc3\xb3\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none(maquiagem/rosto/blush/blush-iluminador/c\x10Blush Iluminador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none%maquiagem/rosto/blush/blush-liquido/c\x0eBlush L\xc3\xadquido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none$maquiagem/rosto/blush/blush-rosado/c\x0cBlush Rosado\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1amaquiagem/rosto/contorno/c\x08Contorno\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+maquiagem/rosto/contorno/contorno-cremoso/c\x10Contorno Cremoso\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none)maquiagem/rosto/contorno/contorno-em-po/c\x0fContorno em P\xc3\xb3\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1bmaquiagem/rosto/corretivo/c\tCorretivo\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.maquiagem/rosto/corretivo/corretivo-colorido/c\x12Corretivo Colorido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none7maquiagem/rosto/corretivo/corretivo-de-alta-cobertura/c\x1bCorretivo de Alta Cobertura\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none/maquiagem/rosto/corretivo/corretivo-em-bastao/c\x14Corretivo em Bast\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none-maquiagem/rosto/corretivo/corretivo-liquido/c\x12Corretivo L\xc3\xadquido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1emaquiagem/rosto/demaquilante/c\x0cDemaquilante\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+maquiagem/rosto/demaquilante/agua-micelar/c\r\xc3\x81gua Micelar\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none4maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-bifasico/c\x16Demaquilante Bif\xc3\xa1sico\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none4maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-em-creme/c\x15Demaquilante em Creme\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none2maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-em-gel/c\x13Demaquilante em Gel\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none3maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-em-oleo/c\x15Demaquilante em \xc3\x93leo\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none3maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-liquido/c\x15Demaquilante L\xc3\xadquido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none4maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-oil-free/c\x15Demaquilante Oil-free\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none6maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-para-olhos/c\x17Demaquilante para Olhos\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none?maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-para-peles-acneicas/c Demaquilante para Peles Acneicas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none>maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-para-peles-oleosas/c\x1fDemaquilante para Peles Oleosas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none<maquiagem/rosto/demaquilante/demaquilante-para-peles-secas/c\x1dDemaquilante para Peles Secas\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none1maquiagem/rosto/demaquilante/lenco-demaquilante/c\x13Len\xc3\xa7o Demaquilante\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x19maquiagem/rosto/fixador/c\x07Fixador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none,maquiagem/rosto/fixador/fixador-de-glitter/c\x12Fixador de Glitter\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none+maquiagem/rosto/fixador/fixador-de-sombra/c\x11Fixador de Sombra\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\'maquiagem/rosto/fixador/spray-fixador/c\rSpray fixador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1cmaquiagem/rosto/iluminador/c\nIluminador\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none1maquiagem/rosto/iluminador/iluminador-champagne/c\x14Iluminador Champagne\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none/maquiagem/rosto/iluminador/iluminador-dourado/c\x12Iluminador Dourado\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none1maquiagem/rosto/iluminador/iluminador-em-bastao/c\x15Iluminador em Bast\xc3\xa3o\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none0maquiagem/rosto/iluminador/iluminador-em-creme/c\x13Iluminador em Creme\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none-maquiagem/rosto/iluminador/iluminador-em-po/c\x11Iluminador em P\xc3\xb3\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none/maquiagem/rosto/iluminador/iluminador-liquido/c\x13Iluminador L\xc3\xadquido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none0maquiagem/rosto/iluminador/iluminador-perolado/c\x13Iluminador Perolado\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none.maquiagem/rosto/iluminador/iluminador-rosado/c\x11Iluminador Rosado\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x1bmaquiagem/rosto/po-facial/c\nP\xc3\xb3 Facial\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none%maquiagem/rosto/po-facial/po-banana/c\nP\xc3\xb3 Banana\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\'maquiagem/rosto/po-facial/po-compacto/c\x0cP\xc3\xb3 Compacto\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none*maquiagem/rosto/po-facial/po-matificante/c\x0fP\xc3\xb3 Matificante\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none*maquiagem/rosto/po-facial/po-translucido/c\x10P\xc3\xb3 Transl\xc3\xbacido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\x18maquiagem/rosto/primer/c\x06Primer\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none(maquiagem/rosto/primer/primer-em-creme/c\x0fPrimer em Creme\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none&maquiagem/rosto/primer/primer-em-gel/c\rPrimer em Gel\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none\'maquiagem/rosto/primer/primer-liquido/c\x0fPrimer l\xc3\xadquido\x0cdisplay:none>cr-typography-body1 cr-color-text-primary text-decoration-none4maquiagem/rosto/primer/primer-para-poros-dilatados/c\x1bPrimer para poros dilatados\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1acasa/roupas-e-acessorios/c\x14Roupas e Acess\xc3\xb3rios\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x15pele-e-mucosa/sarna/c\x05Sarna\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold#sistema-nervoso-central/sedativos/c\tSedativos\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1dsoros-e-injetaveis/seringas/c\x08Seringas\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold produtos-hospitalares/seringas/c\x15Seringas Hospitalares\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold aparelho-respiratorio/sinusite/c\x08Sinusite\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold#homeopaticos/sinusite-e-bronquite/c\x14Sinusite e bronquite\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1asoros-e-injetaveis/soros/c\x05Soros\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1dprodutos-hospitalares/soros/c\x12Soros Hospitalares\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x1fpet-shop/suplemento-alimentar/c"Suplemento Alimentar Veterin\xc3\xa1rio \x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold,vitaminas-e-minerais/suplemento-vitaminico/c\x16Suplemento Vitam\xc3\xadnico\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold\x16infantil/suplementos/c\x0bSuplementos\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold testes-e-aparelhos/termometros/c\x0cTerm\xc3\xb4metros\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold&testes-e-aparelhos/teste-de-gravidez/c\x11Teste de Gravidez\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none cr-typography-body-bold4testes-e-aparelhos/tiras-e-aparelhos-para-glicemia/c\x1fTiras e Aparelhos para Glicemia\x0cdisplay:noneFm-0 cr-color-text-primary text-decoration-none 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class="nav-link">Protetor Solar e Bronzeado</a></li>\n                        <li><a href="/cuidados-pessoais/geriatricos/fraldas-geriatricas/c" class="nav-link">Fraldas</a></li>\n                        <li><a href="/maquiagem/c" class="nav-link">Maquiagens</a></li>\n                        <li><a href="/pet-shop/c" class="nav-link">PetShops</a></li>\n                        <li><a href="/cuidados-pessoais/cabelos/c" class="nav-link">Cabelo</a></li></ul></div></div>\n\n            \xcd\x08<div><p class="cr-typography-body-small-bold mb-3">Tudo de A a Z</p>\n                <ul class="m-0 p-0 flex-column d-flex gap-2 align-items-start"><li><a href="/lojas" class="nav-link">Lojas</a></li>\n                    <li><a href="/medicamentos" class="nav-link">Medicamentos</a></li>\n                    <li><a href="/medicamentos-referencia" class="nav-link">Medicamentos Refer\xc3\xaancias</a></li>\n                    <li><a href="/categorias" class="nav-link">Categorias</a></li>\n             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href="https://ajuda.consultaremedios.com.br/portal/pt-br/kb/articles/quais-as-formas-de-pagamentos-disponiveis-cr" class="nav-link">Formas de pagamento</a></li>\n                    <li><a href="https://ajuda.consultaremedios.com.br/portal/pt-br/kb/articles/prazos-de-entrega-apos-a-compra" class="nav-link">Prazos de entrega</a></li>\n                    <li><a href="https://ajuda.consultaremedios.com.br/portal/pt-br/kb/articles/como-funciona-a-devolucao-do-dinheiro-em-caso-de-cancelamento-de-pedido-cr" class="nav-link">Reembolso</a></li>\n                    <li><a href="https://ajuda.consultaremedios.com.br/portal/pt-br/kb/customer-experience/cancelamentos" class="nav-link">Trocas ou devolu\xc3\xa7\xc3\xb5es</a></li></ul></div>\n\n            \xa5\x07<div class="d-flex flex-column gap-4"><div><p class="cr-typography-body-small-bold mb-3">Minha conta</p>\n                    <ul class="m-0 p-0 flex-column d-flex gap-2 align-items-start"><li><a href="/cadastrar" class="nav-link">Novo cadastro</a></li>\n                        <li><a href="/meu-perfil" class="nav-link">Meu dados</a></li>\n                        <li><a href="/meus-enderecos" class="nav-link">Meus endere\xc3\xa7os</a></li></ul></div>\n\n                <div><p class="cr-typography-body-small-bold mb-3">Termos e Pol\xc3\xadticas</p>\n                    <ul class="m-0 p-0 flex-column d-flex gap-2 align-items-start"><li><a href="/politica-de-privacidade" class="nav-link">Pol\xc3\xadtica de Privacidade</a></li>\n                        <li><a href="/politica-de-cookies" class="nav-link">Pol\xc3\xadtica de Cookies</a></li>\n                        <li><a href="/termos" class="nav-link">Termos de Uso</a></li></ul></div></div>\n\n            P<p class="cr-typography-body-small-bold mb-3">Redes Sociais</p>\n                2m-0 p-0 flex-column d-flex gap-2 align-items-starts<li><a href="https://twitter.com/c_remedios" target="_blank" class="nav-link">Twitter</a></li>\n                    \x7f<li><a 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cr-color-body-text-body-color">Como protegemos seus dados</a></p>\n        <p class="m-0 p-0"><a href="https://ajuda.consultaremedios.com.br/" class="text-decoration-none cr-color-body-text-body-color">Central de Atendimento</a></p></div>\xed\x0c<div class="d-flex mt-3 flex-column flex-md-row"><div class="col-md-4 col-lg-2  d-flex flex-wrap  me-4"><p class="cr-typography-body-regular cr-color-secondary m-0 p-0">Seguimos rigorosamente todas as determina\xc3\xa7\xc3\xb5es da:</p>\n                <div><img loading="lazy" class="mt-2 mb-4 img-fluid" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/footer/anvisa-logo.png" alt="Anvisa" width="247" height="56"></div></div>\n            <div class><p class="cr-typography-body-small-regular cr-color-secondary cr-white-space-pre-line">\n                    SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, PROCURE ORIENTA\xc3\x87\xc3\x83O DO FARMAC\xc3\x8aUTICO OU DE SEU M\xc3\x89DICO. LEIA A BULA.\n                    Todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es contidas neste site t\xc3\xaam a inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de informar e educar, n\xc3\xa3o pretendendo, de forma alguma, substituir as orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es de um profissional m\xc3\xa9dico ou servir como recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para qualquer tipo de tratamento. Decis\xc3\xb5es relacionadas ao tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as caracter\xc3\xadsticas particulares de cada pessoa. Farmac\xc3\xaautica Respons\xc3\xa1vel: Karime Halmenschlager Sleiman CRF/PR n\xc2\xba 39421 Hor\xc3\xa1rio de Atendimento: Seg. \xc3\xa0 Sex. das 08h \xc3\xa0s 18h. Os pre\xc3\xa7os e promo\xc3\xa7\xc3\xb5es divulgados no site s\xc3\xa3o v\xc3\xa1lidos apenas para compras feitas pela internet. A CR trabalha com as tecnologias mais avan\xc3\xa7adas de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o de dados, para que voc\xc3\xaa possa realizar suas compras com tranq\xc3\xbcilidade. A privacidade e a seguran\xc3\xa7a dos clientes s\xc3\xa3o compromissos da CR. Todos os pedidos efetuados est\xc3\xa3o sujeitos \xc3\xa0 confirma\xc3\xa7\xc3\xa3o da disponibilidade de produto no estoque dos vendedores.\n                </p></div></div>\x04my-3\x06\n\n    \x88\x11<div class="d-block d-md-flex mb-2 py-2 py-md-0"><div><p class="m-0 cr-typography-body-small-regular cr-color-secondary">Formas de pagamento aceitas:</p>\n            <div class="d-flex mt-2"><img loading="lazy" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/icon/default/card-brand-master-card.svg" alt="Cart\xc3\xa3o MasterCard" width="32px" height="32px">\n                <img loading="lazy" class="ps-2" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/icon/default/card-brand-visa.svg" alt="Cart\xc3\xa3o Visa" width="32px" height="32px">\n                <img loading="lazy" class="ps-2" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/icon/default/card-brand-american-express.svg" alt="Cart\xc3\xa3o American Express" width="32px" height="32px">\n                <img loading="lazy" class="ps-2" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/icon/default/card-brand-elo.svg" alt="Cart\xc3\xa3o Elo" width="32px" height="32px">\n                <img loading="lazy" class="ps-2" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/icon/default/card-brand-hipercard.svg" alt="Cart\xc3\xa3o Hipercard" width="32px" height="32px">\n                <img loading="lazy" class="ps-2" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/icon/default/pix.svg" alt="Pix" width="32px" height="32px">\n                <img loading="lazy" class="ps-2" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/icon/default/barcode.svg" alt="C\xc3\xb3digo de Barras" width="32px" height="32px"></div></div>\n        <div class="ps-md-4 mt-2 mt-md-0"><p class="m-0 cr-typography-body-small-regular cr-color-secondary">Compra segura e certificados</p>\n            <div class="d-flex mt-1"><div id="reputation-ra"><a rel="nofollow" target="_blank" href="https://www.reclameaqui.com.br/empresa/consulta-remedios"><img loading="lazy" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/selo-ra.svg" alt="Selo Reclame Aqui" height="32px" width="89px"></a></div>\n\n                <div class="d-flex align-items-center ms-2"><img loading="lazy" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/security-circule-icon.svg" alt="Garantia CR" width="32px" height="32px">\n                    <p class="m-0 ps-2 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color">Garantia CR</p></div></div></div></div>\n\n    =col-sm-12 cr-typography-body-small-regular cr-color-secondary\x01p\x0cm-0 p-0 mb-1\x12Copyright \xc2\xa9 2000-\x042025N Drogarias On Line Ag\xc3\xaancia de Farm\xc3\xa1cias S.A. - Todos os direitos reservados.\t\n        \xa1\x01<p class="m-0 p-0 mb-1">CNPJ n\xc2\xb0. 08.434.085/0001-28. / I.E. 90388707-90. Rua Desembagador Vieira Cavalcanti, 721. Merc\xc3\xaas. Curitiba, Paran\xc3\xa1. CEP 80510-342.</p>\x11LocationOffcanvas\x05Title\x18Defina sua localiza\xc3\xa7\xc3\xa3o\x1fnav-item me-3 d-none d-lg-block\x16/gripes-e-resfriados/c\x1etext-white cr-typography-body2\x13Gripes e resfriados\x1fnav-item me-3 d-none d-lg-block\x10/antialergicos/c\x1etext-white cr-typography-body2\x0eAntial\xc3\xa9rgicos\x1fnav-item me-3 d-none d-lg-block&/gripes-e-resfriados/dor-de-garganta/c\x1etext-white cr-typography-body2\x0fDor de garganta\x1fnav-item me-3 d-none d-lg-block-/sistema-cardiovascular-circulacao/diabetes/c\x1etext-white cr-typography-body2\x08Diabetes\x1fnav-item me-3 d-none d-lg-block\x0f/pressao-alta/c\x1etext-white cr-typography-body2\rPress\xc3\xa3o alta\x1fnav-item me-3 d-none d-lg-block$/infantil/alimentos/leite-infantil/c\x1etext-white cr-typography-body2\x0eLeite infantil*offcanvas custom-offcanvas 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border-bottom ps-2 pe-3 offcanvas-title fs-5 fw-semibold\x18offcanvasResponsiveLabel\x18Defina sua localiza\xc3\xa7\xc3\xa3o\x11\n                \x06button\tbtn-close\x0fdata-bs-dismiss\toffcanvas\x12#LocationOffcanvas%offcanvas-body offcanvas-body-scroll \xc4\x01<div class="d-flex justify-content-between align-items-start"><div><p class="mb-0 small">Pre\xc3\xa7os, ofertas e disponibilidade podem variar de acordo com a sua localiza\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p></div></div>\n        \x04my-5\x03row\x06col-12\x0binput-group\x10input-group me-3\x10txtZipCodeSearch\x10form-control cep\x08disabled\x0fInforme seu CEP\t01310-930\x0fValueExpression\x07numeric\x1d\n                            \nButtonType\x0bButtonEvent\x04Text\x05Admin\x07Running\x0eVariationColor\x06Border\x15\n                    \x03For\x1e\n            <br>\n            \x08row mb-4\x10col-lg-12 col-12\x03row\nform-label\x16Enviar para: 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pb-0">Entrar ou criar conta</p></div></a>v\n            <button type"button" class="btn-close d-lg-none" data-bs-dismiss="offcanvas" aria-label="Close"></button>\t\n        \x19cr-container-options pb-2\xae\x01<li class="cr-item-option pb-4"><a href="/historico-compras" class="nav-link"><i class="bi bi-bookmark pe-2"></i> Hist\xc3\xb3rico de compras\n                </a></li>\n            \xa4\x01<li class="cr-item-option pb-4"><a href="/meus-enderecos" class="nav-link"><i class="bi bi-geo-alt pe-2"></i> Meus endere\xc3\xa7os\n                </a></li>\n            \x95\x01<li class="cr-item-option pb-4"><a href="/meu-perfil" class="nav-link"><i class="bi bi-person pe-2"></i> Conta\n                </a></li>\n            \xc6\x01<li class="cr-item-option"><a href="/alterar-senha" class="nav-link"><i class="bi bi-shield-lock pe-2"></i> Alterar senha\n                </a></li>\n            <li class="divider"></li>\n            \xa4\x02<li class="cr-item-option"><a href="https://ajuda.consultaremedios.com.br/portal/pt/newticket" target="_blank" rel="noopener noreferrer" class="nav-link"><i class="bi bi-headset pe-2"></i> Fale com a gente\n                </a></li>\n            <li class="divider d-lg-none"></li>\n            -d-lg-none cr-item-option cr-item-option-arrow~<div class="d-flex align-items-center"><i class="bi bi-chat-left pe-2"></i> Categorias\n                </div>\n                \xe7\x01<svg xmlns="http://www.w3.org/2000/svg" width="24" height="24" viewBox="0 0 24 24" fill="none"><path d="M9.70504 6L8.29504 7.41L12.875 12L8.29504 16.59L9.70504 18L15.705 12L9.70504 6Z" fill="black" fill-opacity="0.56"></path></svg>3\n            <li class="divider"></li>\n            \x0ecr-item-option\x08nav-linkK<i class="bi bi-chat-left pe-2"></i> Fazer uma avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o\n                3\n            <li class="divider"></li>\n            \x0ecr-item-optionn<a href="/login" class="nav-link"><i class="bi bi-box-arrow-in-right 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0\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x08\x00\x00\x00\xc2\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x01\x00\x00\x00\n\x00\x00\x00\t\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00B\x00\x00\x00\xc3\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\n\x00\x00\x00\xc4\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa1\x03\x00\x00\xc5\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00Q\x00\x00\x00\xc6\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa4\x03\x00\x00\xc7\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\x8e\x01\x00\x00\xc8\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa7\x03\x00\x00\xc9\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x05\x00\x00\x00\x02\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x08\x00\x00\x00\xca\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x01\x00\x00\x00\n\x00\x00\x00\t\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00B\x00\x00\x00\xcb\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\n\x00\x00\x00\xcc\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa1\x03\x00\x00\xcd\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00Q\x00\x00\x00\xce\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa4\x03\x00\x00\xcf\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\x8e\x01\x00\x00\xd0\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa7\x03\x00\x00\xd1\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x05\x00\x00\x00\x02\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x08\x00\x00\x00\xd2\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x01\x00\x00\x00\n\x00\x00\x00\t\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00B\x00\x00\x00\xd3\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\n\x00\x00\x00\xd4\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa1\x03\x00\x00\xd5\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00Q\x00\x00\x00\xd6\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa4\x03\x00\x00\xd7\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\x8e\x01\x00\x00\xd8\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa7\x03\x00\x00\xd9\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x05\x00\x00\x00\x02\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x08\x00\x00\x00\xda\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x04\x00\x00\x00\x02\x00\x00\x00]\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xdb\x03\x00\x00\xff\xff\xff\xff\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x04\x00\x00\x00\x02\x00\x00\x00^\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x002\x00\x00\x00\xff\xff\xff\xff\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x08\x00\x00\x00\xdc\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x08\x00\x00\x00\xdd\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x08\x00\x00\x00\xde\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x01\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xdf\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xe0\x03\x00\x00\xe1\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\x14\x00\x00\x00\xe2\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x08\x00\x00\x00\xe3\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x04\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00_\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00t\x03\x00\x00\xff\xff\xff\xff\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x002\x00\x00\x00\xff\xff\xff\xff\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x04\x00\x00\x00\x02\x00\x00\x00`\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xdb\x03\x00\x00\xff\xff\xff\xff\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x01\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\xa1\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x05\x00\x00\x00\x02\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x08\x00\x00\x00\xe4\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x02\x00\x00\x00\x04\x00\x00\x00\x03\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x00\x19StructuredDataTypeCurrent\x13StructuredDataGroup\x05Title\x00\x0bDescription\x05Model\x06Letter(certican/0-75mg-caixa-com-60-comprimidos\x02\r\n\x03div\x05class*container row cr-container-pdp mx-auto p-12row col-12 col-lg-8 cr-observer-max-scroll p-0 m-0\x1ccol-12 col-lg-6 px-0 pe-md-3 d-flex d-lg-none flex-column p-2\x01pIcr-typography-buybox-h1 cr-font-family-neue cr-color-body-text-body-color)Certican 0,75mg, caixa com 60 comprimidos\x01a<mt-2 cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary\x04href\x13fabricante/novartis\x08Novartis\x08AltImage)Certican 0,75mg, caixa com 60 comprimidos\x06Images\x0ePositionSticky\x0c\r\n\r\n        \x1ccol-12 col-lg-6 px-0 px-md-3\x07pe-md-3\x07ps-md-2/d-none d-lg-flex flex-column cr-border-divider \x02h1Qcr-typography-buybox-h1 cr-font-family-neue cr-color-body-text-body-color m-0 p-2)Certican 0,75mg, caixa com 60 comprimidos;p-2 cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary\x13fabricante/novartis\x08Novartis\x16\r\n                    \x17col-lg-4 d-lg-none px-0\x14EnableResumedVersion\x0ePdpEditContext\x15VariationSelectorList\x0fShowProductName\x03Top\x0420px\x19CompareOffersStartingFrom\x16\r\n                    \x03p-2\x04Dose\x0cChildContent\x16\r\n                    \x03p-2,<hr class="mt-0 ">\r\n                        \rSubstanceName\tEverolimo\x0cSubstanceUrl\x0ceverolimo/pa\x14PrescriptionTypeName-Branca Comum (Venda Sob Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica)\x0bProductType\rCanBeSplitted\x16StorageTemperatureName\x14Temperatura ambiente\x0bProductMode\x1daccordion accordion-flush p-2\x02id\raccordionBula\x02h2@cr-typography-heading-h2 cr-color-body-text-body-color mt-4 px-3\x08Bula do \x08Certican\x0eaccordion-item\x02h3\x10accordion-header\x06button\x11accordion-button \x05style9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x04type\x06button\x0edata-bs-toggle\x08collapse\x0edata-bs-target\x0f#accordionBula2\raria-expanded\x05false\raria-controls\x0eaccordionBula24Certican, para o que \xc3\xa9 indicado e para o que serve?"\r\n                                \x0eaccordionBula2 accordion-collapse collapse show\x0edata-bs-parent\x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x0bHtmlContent\xec\x04<p>Certican<sup>\xc2\xae</sup> \xc3\xa9 utilizado para ajudar na preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de rim, cora\xc3\xa7\xc3\xa3o ou f\xc3\xadgado transplantados. Certican<sup>\xc2\xae</sup> deve ser utilizado juntamente com outros medicamentos <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c" target="_blank">imunossupressores</a>, como a <a href="https://consultaremedios.com.br/ciclosporina/pa" target="_blank">ciclosporina</a> para microemuls\xc3\xa3o para transplante de rim e de cora\xc3\xa7\xc3\xa3o, ou <a href="https://consultaremedios.com.br/tacrolimo/pa" target="_blank">tacrolimo</a> para transplante de f\xc3\xadgado, e corticosteroides.</p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula12\x05false\x0faccordionBula12\x19Como o Certican funciona?"\r\n                                \x0faccordionBula12 accordion-collapse collapse show\x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x8b\x02<p>Certican<sup>\xc2\xae</sup> pertence ao grupo de medicamentos conhecidos como imunossupressores (os imunossupressores reduzem a atividade do sistema de defesa do seu organismo e s\xc3\xa3o essenciais para ajudar na preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o dos \xc3\xb3rg\xc3\xa3os transplantados).</p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula3\x05false\x0eaccordionBula3(Quais as contraindica\xc3\xa7\xc3\xb5es do Certican?"\r\n                                \x0eaccordionBula3\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xf7\x03<h3>N\xc3\xa3o tome Certican<sup>\xc2\xae</sup>:</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Se voc\xc3\xaa \xc3\xa9 al\xc3\xa9rgico (hipersens\xc3\xadvel) ao <a href="https://consultaremedios.com.br/everolimo/pa" target="_blank">everolimo</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/sirolimo/pa" target="_blank">sirolimo</a> ou a qualquer um dos componentes de Certican<sup>\xc2\xae</sup>(listados em composi\xc3\xa7\xc3\xa3o).</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Avise ao seu m\xc3\xa9dico caso voc\xc3\xaa suspeite que j\xc3\xa1 tenha apresentado rea\xc3\xa7\xc3\xa3o al\xc3\xa9rgica a qualquer um dos componentes no passado.</p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula1\x05false\x0eaccordionBula1\x15Como usar o Certican?"\r\n                                \x0eaccordionBula1\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xa6\x13<p>Seu m\xc3\xa9dico decidir\xc3\xa1 a dose exata e quando voc\xc3\xaa dever\xc3\xa1 tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>. Siga as instru\xc3\xa7\xc3\xb5es do seu m\xc3\xa9dico cuidadosamente e nunca altere a dose por voc\xc3\xaa mesmo. N\xc3\xa3o exceda a dose recomendada.</p>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>deve ser usado apenas por administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral.</p>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode ser tomado com ou sem <a href="https://consultaremedios.com.br/alimentos/pa" target="_blank">alimentos</a>, mas deve ser sempre tomado com alimentos ou sempre sem alimentos.</p>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o tome Certican<sup>\xc2\xae </sup>com toranja ou suco de toranja.</p>\r\n\r\n<h3>Quanto tomar de Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<h4><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/transplantes" target="_blank">Transplantes</a> do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o e rim</h4>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>A dose di\xc3\xa1ria recomendada geral \xc3\xa9 de 0,75 mg duas vezes ao dia, de manh\xc3\xa3 e \xc3\xa0 noite, junto com a ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o.</li>\r\n\t<li>A primeira dose de Certican<sup>\xc2\xae </sup>deve ser administrada o mais r\xc3\xa1pido poss\xc3\xadvel ap\xc3\xb3s o transplante.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<h4>Transplante de f\xc3\xadgado</h4>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>A dose di\xc3\xa1ria recomendada, em geral, \xc3\xa9 de 1 mg de Certican<sup>\xc2\xae</sup>, duas vezes ao dia, de manh\xc3\xa3 e \xc3\xa0 noite, junto com tacrolimo.</li>\r\n\t<li>A primeira dose de Certican<sup>\xc2\xae</sup> deve ser administrada aproximadamente quatro semanas ap\xc3\xb3s o transplante.</li>\r\n\t<li>Sua dose poder\xc3\xa1 ser ajustada dependendo do n\xc3\xadvel de Certican<sup>\xc2\xae</sup> no seu sangue e sinais cl\xc3\xadnicos. Seu m\xc3\xa9dico precisar\xc3\xa1 realizar testes sangu\xc3\xadneos regularmente para medir os n\xc3\xadveis de Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<h3>Por quanto tempo tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<p>O tratamento deve continuar enquanto voc\xc3\xaa precisar de imunossupress\xc3\xa3o para prevenir a rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o ao \xc3\xb3rg\xc3\xa3o transplantado.</p>\r\n\r\n<h3>Se voc\xc3\xaa parar de tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<p>A interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do seu tratamento com Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode aumentar a possibilidade da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu \xc3\xb3rg\xc3\xa3o transplantado.</p>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o pare de tomar o medicamento a menos que seu m\xc3\xa9dico o diga para faz\xc3\xaa-lo.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa ainda tiver d\xc3\xbavidas sobre a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o deste medicamento, fale com o seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<p><strong>Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.</strong></p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula14\x05false\x0faccordionBula147O que devo fazer quando me esquecer de usar o Certican?"\r\n                                \x0faccordionBula14\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xba\x02<p>Se voc\xc3\xaa esqueceu de tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>, tome-o assim que voc\xc3\xaa se lembrar e continue tomando nos hor\xc3\xa1rios usuais.</p>\r\n\r\n<p>Comunique seu m\xc3\xa9dico para orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.</p>\r\n\r\n<p><strong>Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico, ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.</strong></p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula5\x05false\x0eaccordionBula5+Quais cuidados devo ter ao usar o Certican?"\r\n                                \x0eaccordionBula5\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x888<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>somente ser\xc3\xa1 receitado para voc\xc3\xaa por um m\xc3\xa9dico com experi\xc3\xaancia em transplante. Siga as instru\xc3\xa7\xc3\xb5es do seu m\xc3\xa9dico cuidadosamente. Elas podem diferir das informa\xc3\xa7\xc3\xb5es gerais contidas nesta bula.</p>\r\n\r\n<h3>Tome cuidado especial com Certican<sup>\xc2\xae </sup>se voc\xc3\xaa desenvolver qualquer um dos seguintes sintomas:</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/inchaco" target="_blank">Incha\xc3\xa7o</a> da face, l\xc3\xa1bios, garganta ou l\xc3\xadngua, ou repentina dificuldade em engolir ou respirar;</li>\r\n\t<li>Persist\xc3\xaancia ou piora dos sintomas pulmonares/respirat\xc3\xb3rios, como <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/tosse" target="_blank">tosse</a>, respira\xc3\xa7\xc3\xa3o dificultada ou ofegante;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/hematomas" target="_blank">Hematomas</a> na pele sem causa aparente;</li>\r\n\t<li>Dor, h\xc3\xa9rnia, calor incomum, incha\xc3\xa7o ou sa\xc3\xadda de l\xc3\xadquido do local da <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/cirurgia" target="_blank">cirurgia</a>;</li>\r\n\t<li>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o brusca em sua produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de urina, especialmente se acompanhada de dor no local do rim transplantado.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se apresentar estes sintomas, informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente.</p>\r\n\r\n<p>Medicamentos que suprimem o sistema imunol\xc3\xb3gico, como o Certican<sup>\xc2\xae</sup>, reduzem a capacidade do seu organismo de combater infec\xc3\xa7\xc3\xb5es. \xc3\x89 aconselh\xc3\xa1vel consultar o seu m\xc3\xa9dico ou centro de transplante em caso de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/febre" target="_blank">febre</a>, mal-estar ou sintomas locais, tais como tosse, sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de ardor ao urinar, que s\xc3\xa3o graves ou persistentes durante v\xc3\xa1rios dias.</p>\r\n\r\n<p>Medicamentos que suprimem o sistema imunol\xc3\xb3gico, como o Certican<sup>\xc2\xae</sup>, aumentamo risco de desenvolvimento de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/cancer" target="_blank">c\xc3\xa2ncer</a>, particularmente de pele e sistema linf\xc3\xa1tico. Portanto, voc\xc3\xaa deve reduzir a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 luz solar e luz ultravioleta (UV) com o uso de roupas protetoras apropriadas e uso frequente de protetor solar com alto fator de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa j\xc3\xa1 apresentou algum problema de f\xc3\xadgado ou teve alguma doen\xc3\xa7a que possa ter afetado seu f\xc3\xadgado, por favor, informe seu m\xc3\xa9dico, pois pode haver necessidade de altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de Certican<sup>\xc2\xae </sup>que voc\xc3\xaa tenha que tomar.</p>\r\n\r\n<p>Muitos medicamentos podem interagir com Certican<sup>\xc2\xae</sup>. Por favor, informe ao seu m\xc3\xa9dico sobre outros medicamentos que esteja usando, especialmente se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando quaisquer medicamentos que contenham <a href="https://consultaremedios.com.br/rifampicina/pa" target="_blank">rifampicina</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/rifabutina/pa" target="_blank">rifabutina</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/cetoconazol/pa" target="_blank">cetoconazol</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/itraconazol/pa" target="_blank">itraconazol</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/voriconazol/pa" target="_blank">voriconazol</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/claritromicina/pa" target="_blank">claritromicina</a>, telitromicina ou <a href="https://consultaremedios.com.br/ritonavir/pa" target="_blank">ritonavir</a>. Pode ser necess\xc3\xa1rio modificar a dose de Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa apresentar sintomas respirat\xc3\xb3rios (por exemplo: tosse, respira\xc3\xa7\xc3\xa3o dificultada e ofegante), por favor, informe ao seu m\xc3\xa9dico. Seu m\xc3\xa9dico decidir\xc3\xa1 se voc\xc3\xaa precisa continuar com Certican<sup>\xc2\xae</sup> e/ou se voc\xc3\xaa precisa receber outros medicamentos para resolver esta condi\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode reduzir a qualidade dos espermatozoides em homens, reduzindo a capacidade de ter filhos. O efeito geralmente \xc3\xa9 revers\xc3\xadvel. Pacientes do sexo masculino que desejam ter filhos devem discutir o tratamento com o m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h3>Pacientes idosos (65 anos ou mais)</h3>\r\n\r\n<p>A experi\xc3\xaancia do uso de Certican\xc2\xae em pacientes idosos \xc3\xa9 limitada.</p>\r\n\r\n<h3>Crian\xc3\xa7as e adolescentes (menores de 18 anos)</h3>\r\n\r\n<p>A experi\xc3\xaancia do uso de Certican\xc2\xae em crian\xc3\xa7as e adolescentes \xc3\xa9 limitada.</p>\r\n\r\n<p>Em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da pouca experi\xc3\xaancia cl\xc3\xadnica com agentes imunossupressores desta categoria (everolimo e sirolimo), pacientes de ambos os sexos devem usar m\xc3\xa9todos contraceptivos at\xc3\xa9 que informa\xc3\xa7\xc3\xb5es mais conclusivas possam ser obtidas.</p>\r\n\r\n<h3>Monitoramento durante o tratamento com Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<p>Exames regulares de sangue e urina s\xc3\xa3o essenciais para o seu m\xc3\xa9dico avaliar o bom funcionamento do \xc3\xb3rg\xc3\xa3o transplantado, detectar poss\xc3\xadveis efeitos indesejados do medicamento e adaptar as doses de seus medicamentos para obter o melhor tratamento.</p>\r\n\r\n<p>Os exames de sangue permitem ao m\xc3\xa9dico medir os n\xc3\xadveis dos medicamentos (everolimo, ciclosporina e tacrolimo), verificar sua fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal e os n\xc3\xadveis de a\xc3\xa7\xc3\xbacar e de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/colesterol" target="_blank">colesterol</a> em seu sangue.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise das prote\xc3\xadnas em uma amostra de urina tamb\xc3\xa9m ajuda o m\xc3\xa9dico a avaliar a atividade dos rins.</p>\r\n\r\n<h3>Gravidez e lacta\xc3\xa7\xc3\xa3o</h3>\r\n\r\n<p>Pe\xc3\xa7a orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es para seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico antes de tomar qualquer medicamento.</p>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Certican<sup>\xc2\xae </sup>n\xc3\xa3o deve ser utilizado durante a gravidez, exceto quando indicado claramente como necess\xc3\xa1rio pelo seu m\xc3\xa9dico. Se voc\xc3\xaa estiver gr\xc3\xa1vida ou acha que pode estar gr\xc3\xa1vida, consulte seu m\xc3\xa9dico, ele analisar\xc3\xa1 o risco potencial de tomar Certican<sup>\xc2\xae </sup>durante a gravidez;</li>\r\n\t<li>A amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o deve ser descontinuada em pacientes tomando Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p><strong>Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica ou do cirurgi\xc3\xa3o-dentista.</strong></p>\r\n\r\n<h3>Mulheres em idade f\xc3\xa9rtil e pacientes do sexo masculino</h3>\r\n\r\n<p>Voc\xc3\xaa deve usar um m\xc3\xa9todo contraceptivo efetivo durante o tratamento com Certican<sup>\xc2\xae </sup>e tamb\xc3\xa9m durante oito semanas ap\xc3\xb3s a interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. Se voc\xc3\xaa acha que est\xc3\xa1 gr\xc3\xa1vida ou se est\xc3\xa1 pensando em engravidar, consulte seu m\xc3\xa9dico antes de tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<h3>Fertilidade</h3>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode ter um impacto na fertilidade masculina.</p>\r\n\r\n<h3>Informa\xc3\xa7\xc3\xb5es importantes sobre alguns dos ingredientes de Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<p>Caso voc\xc3\xaa tenha <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/diagnostico" target="_blank">diagn\xc3\xb3stico</a> de intoler\xc3\xa2ncia a determinados a\xc3\xa7\xc3\xbacares (<a href="https://consultaremedios.com.br/glicose/pa" target="_blank">glicose</a>, galactose, lactose), informe ao seu m\xc3\xa9dico antes de tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>. Certican<sup>\xc2\xae </sup>cont\xc3\xa9m lactose.</p>\r\n\r\n<p><strong>Medicamentos imunossupressores podem ativar focos prim\xc3\xa1rios de tuberculose. Os m\xc3\xa9dicos que acompanham pacientes sob imunossupress\xc3\xa3o devem estar alertas quanto \xc3\xa0 possibilidade de surgimento de doen\xc3\xa7a ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagn\xc3\xb3stico precoce e tratamento.</strong></p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa precisa receber uma vacina, pe\xc3\xa7a antes orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula8\x05false\x0eaccordionBula8@Quais as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas e os efeitos colaterais do Certican?"\r\n                                \x0eaccordionBula8\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xbeI<p>Como todos os medicamentos, Certican<sup>\xc2\xae </sup>apresenta rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas, embora nem todas as pessoas apresentem.</p>\r\n\r\n<p>Entretanto, como Certican<sup>\xc2\xae </sup>\xc3\xa9 administrado com outros medicamentos, as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas nem sempre podem ser atribu\xc3\xaddas diretamente ao Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<h3>Algumas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas podem ser graves</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/inflamacao" target="_blank">Inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o</a> dos pulm\xc3\xb5es: informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente se tiver persist\xc3\xaancia/piora dos sintomas pulmonares/respirat\xc3\xb3rios, como tosse, respira\xc3\xa7\xc3\xa3o dificultada ou ofegante. Isso pode indicar que voc\xc3\xaa tem inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o pulmonar, que pode ser fatal. Seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 precisar interromper o tratamento com Certican<sup>\xc2\xae </sup>ou adicionar outro medicamento para ajudar com essa rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/infeccao" target="_blank">Infec\xc3\xa7\xc3\xa3o</a>: Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode aumentar o risco de adquirir infec\xc3\xa7\xc3\xb5es (por exemplo, infec\xc3\xa7\xc3\xb5es respirat\xc3\xb3rias, infec\xc3\xa7\xc3\xb5es urin\xc3\xa1rias, infec\xc3\xa7\xc3\xb5es virais ou f\xc3\xbangicas em geral). Estas infec\xc3\xa7\xc3\xb5es podem ser graves e at\xc3\xa9 fatais. Informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente se voc\xc3\xaa tiver aumento de temperatura, tosse, calafrios ou outros sinais de uma infec\xc3\xa7\xc3\xa3o, pois voc\xc3\xaa pode precisar de tratamento urgente;</li>\r\n\t<li>Angioedema: Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode causar angioedema que, tipicamente, aparece como um incha\xc3\xa7o s\xc3\xbabito da face, l\xc3\xa1bios, l\xc3\xadngua ou garganta. Informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente, pois isso pode levar a dificuldades de degluti\xc3\xa7\xc3\xa3o e respira\xc3\xa7\xc3\xa3o, que podem ser fatais;</li>\r\n\t<li>Microangiopatia tromb\xc3\xb3tica: \xc3\xa9 uma doen\xc3\xa7a p\xc3\xb3s-transplante que pode ocorrer com Certican<sup>\xc2\xae</sup>. Provoca uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o brusca do n\xc3\xbamero de plaquetas no sangue. As plaquetas ajudam a parar o <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/sangramento" target="_blank">sangramento</a>. Voc\xc3\xaa deve informar o seu m\xc3\xa9dico imediatamente se notar hematomas espont\xc3\xa2neos ou sangrar sem motivo aparente;</li>\r\n\t<li>Trombose do enxerto renal: \xc3\xa9 a obstru\xc3\xa7\xc3\xa3o repentina dos vasos sangu\xc3\xadneos que suprem o rim transplantado. Normalmente, ocorre dentro do primeiro m\xc3\xaas ap\xc3\xb3s o transplante. Informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente se voc\xc3\xaa tiver uma queda significativa na produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de urina, especialmente se acompanhada de dor no local do rim transplantado.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa apresentar qualquer uma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa apresentar quaisquer efeitos secund\xc3\xa1rios graves, pare de tomar este medicamento e informe o seu m\xc3\xa9dico imediatamente.</p>\r\n\r\n<h3>Algumas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o muito comuns (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas (mais de 10%) dos pacientes) que utilizam este medicamento)</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es (viral, bacteriana e f\xc3\xbangica);</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/infeccoes-do-trato-respiratorio-inferior" target="_blank">Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es do trato respirat\xc3\xb3rio inferior</a>, tais como infec\xc3\xa7\xc3\xb5es pulmonares e pneumonia;</li>\r\n\t<li>Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es do trato respirat\xc3\xb3rio superior, tais como inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o na faringe e <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/resfriado" target="_blank">resfriado</a> comum;</li>\r\n\t<li>Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es no trato urin\xc3\xa1rio;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doencas-do-sangue/anemia/c" target="_blank">Anemia</a> (contagem reduzida de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue);</li>\r\n\t<li>Contagem reduzida de plaquetas no sangue, que pode levar a <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/hemorragia" target="_blank">hemorragia</a> e/ou hematomas sob a pele;</li>\r\n\t<li>N\xc3\xadveis muito altos de algumas gorduras (lip\xc3\xaddeos, colesterol e triglic\xc3\xa9rides) no sangue;</li>\r\n\t<li>N\xc3\xadveis reduzidos de pot\xc3\xa1ssio no sangue;</li>\r\n\t<li>Baixos n\xc3\xadveis de gl\xc3\xb3bulos brancos (aumento do risco de infec\xc3\xa7\xc3\xb5es);</li>\r\n\t<li>Problemas para dormir (<a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/insonia" target="_blank">ins\xc3\xb4nia</a>);</li>\r\n\t<li>Ansiedade;</li>\r\n\t<li>Dor de cabe\xc3\xa7a;</li>\r\n\t<li>Ac\xc3\xbamulo de fluido na bolsa ao redor do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o, que, quando grave, pode diminuir a habilidade do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o em bombear o sangue;</li>\r\n\t<li>Trombose venosa (bloqueio de uma veia principal por um co\xc3\xa1gulo sangu\xc3\xadneo);</li>\r\n\t<li>Ac\xc3\xbamulo de fluido na cavidade pulmonar/tor\xc3\xa1cica, que, quando grave, pode levar a <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/falta-de-ar" target="_blank">falta de ar</a>;</li>\r\n\t<li>Tosse;</li>\r\n\t<li>Falta de ar;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/diarreia" target="_blank">Diarreia</a>;</li>\r\n\t<li>N\xc3\xa1usea;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/vomito" target="_blank">V\xc3\xb4mito</a>;</li>\r\n\t<li>In\xc3\xadcio de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/diabetes" target="_blank">diabetes</a> (n\xc3\xadvel elevado de a\xc3\xa7\xc3\xbacar no sangue);</li>\r\n\t<li>Press\xc3\xa3o arterial alta;</li>\r\n\t<li>Dor abdominal;</li>\r\n\t<li>Dor generalizada;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/edema" target="_blank">Edema</a> (ac\xc3\xbamulo de l\xc3\xadquido nos tecidos);</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/cicatrizacao" target="_blank">Cicatriza\xc3\xa7\xc3\xa3o</a> anormal de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/feridas" target="_blank">feridas</a>;</li>\r\n\t<li>Febre.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa tiver d\xc3\xbavidas sobre alguma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h3>Algumas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o comuns (pode afetar at\xc3\xa9 1 em cada 10 pessoas (1% e 10%) dos pacientes) que utilizam este medicamento)</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Envenenamento do sangue;</li>\r\n\t<li>Infec\xc3\xa7\xc3\xa3o da ferida;</li>\r\n\t<li>Tumores benignos e c\xc3\xa2nceres;</li>\r\n\t<li>C\xc3\xa2ncer do tecido linf\xc3\xa1tico (linfoma, desordem linfoproliferativa p\xc3\xb3s-transplantes);</li>\r\n\t<li>Batimento card\xc3\xadaco acelerado;</li>\r\n\t<li>Hemorragias nasais;</li>\r\n\t<li>Dor nas articula\xc3\xa7\xc3\xb5es;</li>\r\n\t<li>Dor muscular;</li>\r\n\t<li>Dor na cavidade oral, como a garganta;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/acne" target="_blank">Acne</a>;</li>\r\n\t<li>Trombose do enxerto renal (obstru\xc3\xa7\xc3\xa3o s\xc3\xbabita dos vasos sangu\xc3\xadneos que nutrem o rim transplantado que pode resultar em perda do enxerto);</li>\r\n\t<li>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o simult\xc3\xa2nea dos gl\xc3\xb3bulos brancos e vermelhos e das plaquetas (os sintomas podem incluir fraqueza, hematomas e infec\xc3\xa7\xc3\xb5es frequentes);</li>\r\n\t<li>Cistos contendo l\xc3\xadquido linf\xc3\xa1tico;</li>\r\n\t<li>Incha\xc3\xa7o na face, l\xc3\xa1bios, boca, l\xc3\xadngua ou garganta geralmente associadas com erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea e <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/coceira" target="_blank">coceira</a>;</li>\r\n\t<li>Inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o do p\xc3\xa2ncreas (os sintomas podem incluir dor grave na parte superior do est\xc3\xb4mago, v\xc3\xb4mitos e perda de apetite);</li>\r\n\t<li>Feridas na boca;</li>\r\n\t<li>Prote\xc3\xadna na urina;</li>\r\n\t<li>Dist\xc3\xbarbio no rim;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/impotencia" target="_blank">Impot\xc3\xaancia</a>;</li>\r\n\t<li>H\xc3\xa9rnia no local da cirurgia;</li>\r\n\t<li>Resultados anormais de testes no f\xc3\xadgado;</li>\r\n\t<li>\n<em>Rash </em>(erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea).</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa tiver d\xc3\xbavidas sobre alguma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h3>Algumas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o incomuns (pode afetar at\xc3\xa9 1 em cada 100 pessoas (0,1% e 1%) dos pacientes) que utilizam este medicamento)</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Hem\xc3\xb3lise (destrui\xc3\xa7\xc3\xa3o de gl\xc3\xb3bulos vermelhos);</li>\r\n\t<li>Inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pulm\xc3\xb5es (os sintomas podem incluir tosse, respira\xc3\xa7\xc3\xa3o dificultada e ofegante);</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/doenca-hepatica" target="_blank">Doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica</a> geralmente com mal-estar;</li>\r\n\t<li>Icter\xc3\xadcia (amarelamento da pele e olhos com urina escurecida);</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/cancer-de-pele" target="_blank">C\xc3\xa2ncer de pele</a>;</li>\r\n\t<li>Diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o do n\xc3\xbamero de espermatozoides no esperma (diminui a probabilidade dos homens serem capazes de ter filhos).</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa tiver d\xc3\xbavidas sobre alguma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h3>Outras rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas (ocorrem em um pequeno n\xc3\xbamero de pessoas, mas sua exata frequ\xc3\xaancia \xc3\xa9 desconhecida)</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Ac\xc3\xbamulo anormal de prote\xc3\xadnas nos pulm\xc3\xb5es (os sintomas podem incluir <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/tosse-seca" target="_blank">tosse seca</a> persistente, <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/fadiga" target="_blank">fadiga</a> e dificuldade em respirar);</li>\r\n\t<li>Inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o dos vasos sangu\xc3\xadneos (erup\xc3\xa7\xc3\xa3o localizada na pele);</li>\r\n\t<li>Grave erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea com incha\xc3\xa7o da pele.</li>\r\n\t<li>Cisto ovariano.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa tiver d\xc3\xbavidas sobre alguma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<p>Al\xc3\xa9m disso, podem ocorrer rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas inesperadas, como resultados laboratoriais anormais, incluindo testes de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal. Durante o tratamento com Certican<sup>\xc2\xae</sup>, seu m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 solicitar exames de sangue para monitorar qualquer altera\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa perceber qualquer rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa que n\xc3\xa3o esteja mencionada nesta bula por favor, avise seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<p><strong>Informe ao seu m\xc3\xa9dico, cirurgi\xc3\xa3o-dentista ou farmac\xc3\xaautico o aparecimento de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es indesej\xc3\xa1veis pelo uso do medicamento. Informe tamb\xc3\xa9m \xc3\xa0 empresa atrav\xc3\xa9s do seu servi\xc3\xa7o de atendimento.</strong></p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula13\x05false\x0faccordionBula13\x1bApresenta\xc3\xa7\xc3\xb5es do Certican"\r\n                                \x0faccordionBula13\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xa7\x01<h3>Comprimidos\xc2\xa00,5 mg,\xc2\xa00,75 mg\xc2\xa0e\xc2\xa01,0 mg</h3>\r\n\r\n<p>Embalagens com 60 comprimidos.</p>\r\n\r\n<p><strong>Via oral.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Uso adulto</strong></p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula4\x05false\x0eaccordionBula4 Qual a composi\xc3\xa7\xc3\xa3o do Certican?"\r\n                                \x0eaccordionBula4\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xb4\x02<h3>Cada comprimido cont\xc3\xa9m:</h3>\r\n\r\n<p>0,5 mg, 0,75 mg ou 1,00 mg de everolimo.</p>\r\n\r\n<p><strong>Excipientes:</strong> butil-hidroxitolueno, estearato de magn\xc3\xa9sio, lactose monoidratada, <a href="https://consultaremedios.com.br/hipromelose/pa" target="_blank">hipromelose</a>, crospovidona e lactose.</p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula9\x05false\x0eaccordionBula9SSuperdose: o que acontece se tomar uma dose do Certican maior do que a recomendada?"\r\n                                \x0eaccordionBula9\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x9e\x03<p>Se voc\xc3\xaa tomar mais comprimidos do que deveria ou se acidentalmente algu\xc3\xa9m mais tomou o seu medicamento, imediatamente avise o seu m\xc3\xa9dico ou procure um hospital.</p>\r\n\r\n<p><strong>Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.</strong></p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula11\x05false\x0faccordionBula11SIntera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa: quais os efeitos de tomar Certican com outros rem\xc3\xa9dios?"\r\n                                \x0faccordionBula11\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xb3\x17<p>Informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles obtidos sem prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o. Alguns medicamentos podem interferir na a\xc3\xa7\xc3\xa3o de Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<h3>Em especial, informe seu m\xc3\xa9dico caso esteja tomando algum dos seguintes medicamentos:</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Imunossupressores que n\xc3\xa3o sejam ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o, tacrolimo ou corticosteroides;</li>\r\n\t<li>Antibi\xc3\xb3ticos ou antif\xc3\xbangicos usados para tratar infec\xc3\xa7\xc3\xb5es, como <a href="https://consultaremedios.com.br/eritromicina/pa" target="_blank">eritromicina</a>, claritromicina, telitromicina ou <a href="https://consultaremedios.com.br/fluconazol/pa" target="_blank">fluconazol</a>, cetoconazol, itraconazol, voriconazol;</li>\r\n\t<li>Medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose, como rifampicina ou rifabutina;</li>\r\n\t<li>\n<em><a href="https://consultaremedios.com.br/hypericum-perforatum/pa" target="_blank">Hypericum perforatum</a></em> (Erva de S\xc3\xa3o Jo\xc3\xa3o) - um produto natural utilizado para tratar <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/depressao" target="_blank">depress\xc3\xa3o</a> e outras condi\xc3\xa7\xc3\xb5es;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/b/anticonvulsivantes" target="_blank">Anticonvulsivantes</a>, como fenito\xc3\xadna, <a href="https://consultaremedios.com.br/carbamazepina/pa" target="_blank">carbamazepina</a> e <a href="https://consultaremedios.com.br/fenobarbital/pa" target="_blank">fenobarbital</a>;</li>\r\n\t<li>Bloqueadores do canal de c\xc3\xa1lcio, como verapamil, nicardipino e diltiazem, usados para tratar problemas card\xc3\xadacos ou press\xc3\xa3o arterial alta;</li>\r\n\t<li>Inibidores da protease, como nelfinavir, <a href="https://consultaremedios.com.br/indinavir/pa" target="_blank">indinavir</a>, amprenavir; medicamentos anti-HIV, tais como ritonavir, <a href="https://consultaremedios.com.br/efavirenz/pa" target="_blank">efavirenz</a> e nevirapino, utilizados para tratar <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/aids" target="_blank">AIDS</a>;</li>\r\n\t<li>Midazolam, um medicamento utilizado para tratar convuls\xc3\xb5es agudas ou usado como sedativo antes ou durante cirurgias ou procedimentos m\xc3\xa9dicos;</li>\r\n\t<li>Octreotide, medicamento utilizado no tratamento de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/acromegalia" target="_blank">acromegalia</a>, um dist\xc3\xbarbio hormonal raro que ocorre geralmente em adultos de meia idade.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<h3>Tomando Certican<sup>\xc2\xae </sup>com alimentos e bebidas</h3>\r\n\r\n<p>Tome Certican<sup>\xc2\xae </sup>sempre do mesmo modo, com ou sem alimentos. N\xc3\xa3o tome Certican<sup>\xc2\xae </sup>com toranja ou suco de toranja, pois isso pode interferir com certas enzimas no organismo que influenciam os efeitos do Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.</strong></p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula15\x05false\x0faccordionBula15>Intera\xc3\xa7\xc3\xa3o Aliment\xc3\xadcia: posso usar o Certican com alimentos?"\r\n                                \x0faccordionBula15\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xb3\x01<h3>Comprimido\xc2\xa00,5mg, 0,75mg e 1,0mg</h3>\r\n\r\n<h4>Toranja</h4>\r\n\r\n<p>Toranja e suco de toranja afetam a atividade do citocromo P450 e da PgP e devem, portanto, ser evitados.</p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula16\x05false\x0faccordionBula16)Qual a a\xc3\xa7\xc3\xa3o da subst\xc3\xa2ncia do Certican?"\r\n                                \x0faccordionBula16\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xdf\xa4\x0c<h2>Resultados de Efic\xc3\xa1cia</h2>\r\n\r\n<hr>\r\n<h3>Comprimido\xc2\xa02,5mg, 5mg e 10mg</h3>\r\n\r\n<h4>C\xc3\xa2ncer de mama avan\xc3\xa7ado receptor hormonal positivo</h4>\r\n\r\n<p>O estudo BOLERO-2 (Estudo CRAD001Y2301), de Fase III, multic\xc3\xaantrico, duplo-cego, randomizado de Everolimo + exemestano versus placebo + exemestano foi realizado com mulheres na p\xc3\xb3s-menopausa com<br>\r\nc\xc3\xa2ncer de mama avan\xc3\xa7ado, receptor de estr\xc3\xb3geno positivo e HER 2-neu/n\xc3\xa3o amplificado, com recorr\xc3\xaancia ou progress\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s terapia pr\xc3\xa9via com <a href="https://consultaremedios.com.br/letrozol/pa" target="_blank">letrozol</a> ou <a href="https://consultaremedios.com.br/anastrozol/pa" target="_blank">anastrozol</a>. As pacientes foram randomizadas em uma<br>\r\npropor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2:1 para receber everolimo (10 mg ao dia) ou placebo, al\xc3\xa9m de exemestano em regime aberto (25 mg ao dia). A randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada com base na sensibilidade documentada \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via ou n\xc3\xa3o e pela presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral ou n\xc3\xa3o. A sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via foi definida como benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico documentado (resposta completa [CR], resposta parcial [PR], doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel [SD] \xe2\x89\xa5 24 semanas) a pelo menos uma terapia hormonal pr\xc3\xa9via no contexto da doen\xc3\xa7a avan\xc3\xa7ada, ou pelo menos um hist\xc3\xb3rico de 24 meses de terapia hormonal adjuvante antes da recorr\xc3\xaancia<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio do estudo foi a sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) avaliada pelos Crit\xc3\xa9rios de Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de Resposta em Tumores S\xc3\xb3lidos (RECIST), com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador (radiologia local). As an\xc3\xa1lises corroborativas de SLP foram baseadas em uma revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios inclu\xc3\xadram sobrevida global (SG), Taxa de Resposta Global (ORR), Taxa de Benef\xc3\xadcio Cl\xc3\xadnico (CBR), Seguran\xc3\xa7a, mudan\xc3\xa7a na Qualidade de vida (QoL) e tempo at\xc3\xa9 deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da Capacidade Funcional por ECOG. Os desfechos adicionais inclu\xc3\xadram altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nos marcadores de remodelamento \xc3\xb3sseo nas semanas 6 e 12.</p>\r\n\r\n<p>No total, 724 pacientes foram randomizadas em uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2:1 para a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo (10 mg ao dia) + exemestano (25 mg ao dia) (n = 485) ou placebo + exemestano (25 mg ao dia) (n = 239). Os dois grupos de tratamento foram em geral, equilibrados no que se refere \xc3\xa0s caracter\xc3\xadsticas demogr\xc3\xa1ficas basais da doen\xc3\xa7a e hist\xc3\xb3rico de uso pr\xc3\xa9vio de antineopl\xc3\xa1sicos. A idade m\xc3\xa9dia das pacientes era de 61 anos (faixa de 28 a\xc2\xa093), sendo 75% caucasianas<sup>16</sup>. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia do tratamento cego foi de 24,0 semanas para as pacientes recebendo Everolimo + exemestano e de 13,4 semanas para aquelas recebendo placebo + exemestano.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados de efic\xc3\xa1cia foram obtidos a partir da observa\xc3\xa7\xc3\xa3o da an\xc3\xa1lise final de 510 eventos de SLP locais e 320 eventos de SLP centralmente avaliados. As pacientes no bra\xc3\xa7o de placebo+exemestano n\xc3\xa3o foram alocadas para o bra\xc3\xa7o com everolimo no momento da progress\xc3\xa3o<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O estudo demonstrou um benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico estatisticamente significativo de everolimo + exemestano quando comparado a placebo + exemestano atrav\xc3\xa9s de um prolongamento de 2,45 vezes da mediana de SLP (mediana: 7,82 meses versus 3,19 meses), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 55% na progress\xc3\xa3o ou morte (SLP HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54; teste de log-rank unilateral com valor p &lt; 0,0001 de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador local (vide Tabela 1-1 e Figura 1-1 BOLERO-2)<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise de SLP com base em uma avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente foi favor\xc3\xa1vel e mostrou um prolongamento de 2,7 vezes da mediana de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (11,01 meses versus 4,14 meses), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 62% na progress\xc3\xa3o ou morte (SLP HR 0,38; IC 95%: 0,31, 0,48; teste log-rank unilateral com valor p &lt; 0,0001) (vide Tabela 1-1 e Figura 1-2 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente) )<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A resposta objetiva de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador baseada no RECIST foi observada em 12,6% dos pacientes (IC 95%: 9,8, 15,9) no bra\xc3\xa7o de everolimo + exemestano vs. 1,7% (IC 95%: 0,5-4,2) no bra\xc3\xa7o de placebo + exemestano (p &lt; 0,0001 para compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre os bra\xc3\xa7os). A taxa de benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico para everolimo + exemestano foi 51,3% vs. 26,4% no bra\xc3\xa7o de controle; p &lt; 0,0001 (vide Tabela 1-1)16.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-1 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 resultados de efic\xc3\xa1cia</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo<sup>a</sup><br>\r\n\t\t\tn = 485</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo<sup>a</sup><br>\r\n\t\t\tn = 239</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Raz\xc3\xa3o de risco</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor-p</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Mediana da Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (meses, IC 95%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7,82 (6,93 a 8,48)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3,19 (2,76 a 4,14)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,45 (0,38 a 0,54)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,01 (9,66 a 15,01)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,14 (2,89 a 5,55)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,38 (0,31 a 0,48)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta global (%, IC 95%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Taxa de resposta objetiva (ORR)<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">12,6% (9,8 <sup>a</sup> 15,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,7% (0,5 a 4,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">n/a<sup>d</sup>\n</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001<sup>e</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Taxa de benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico (CBR)<sup>c</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">51,3% (46,8 <sup>a</sup> 55,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">26,4% (13,3 a 23,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">n/a<sup>d</sup>\n</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001<sup>e</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>a</sup> Mais exemestano.<br>\r\n<sup>b</sup> Taxa de resposta objetiva = propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes com CR ou PR.<br>\r\n<sup>c</sup> Taxa de benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico = propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes com CR ou PR ou SD \xe2\x89\xa5 24 semanas.<br>\r\n<sup>d</sup>\xc2\xa0N\xc3\xa3o aplic\xc3\xa1vel.<br>\r\n<sup>e</sup>\xc2\xa0Valor p \xc3\xa9 obtido a partir do teste exato de CMH usando uma vers\xc3\xa3o estratificada do teste de permuta\xc3\xa7\xc3\xa3o de Cochran-Armitage.</p>\r\n\r\n<p>No final da an\xc3\xa1lise de Sobrevida Global (SG), a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da SG foi de 31 meses vs 26,6 meses para o bra\xc3\xa7o everolimo + exemestano vs o bra\xc3\xa7o placebo + exemestano, respectivamente [Raz\xc3\xa3o de risco = 0,89 (IC 95%: 0,73 a 1,10; p=0,1426)] (vide Figura 1- 3).</p>\r\n\r\n<p>A taxa de SLP de doze meses foi de 33% para os pacientes recebendo everolimo + exemestano comparado a 11% do bra\xc3\xa7o recebendo placebo + exemestano<sup>17</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-1 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e345cdf4a5e58002b9142e7/original_232.JPG?1580489951" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>Valor-P \xc3\xa9 obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via e presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral a partir de IXRS.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-2 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e345da94a5e58002b9142f0/original_2_22.JPG?1580490153" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>Valor-P \xc3\xa9 obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via e presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral a partir de IXRS.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-3 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida global de Kaplan-Meier (an\xc3\xa1lise do conjunto completo)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e345e034a5e5800219142c4/original_1_33.JPG?1580490243" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>Valor-P \xc3\xa9 obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via e presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral a partir de IXRS.</p>\r\n\r\n<p>O efeito do tratamento estimado pela SLP foi corroborado por uma an\xc3\xa1lise de subgrupos planejada referente a SLP de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador. Para todos os subgrupos analisados, um efeito de tratamento positivo foi observado com everolimo + exemestano com uma raz\xc3\xa3o de risco estimada vs. placebo + exemestano variando de 0,25 a 0,62 (vide Tabela 1-2)<sup>16</sup>. As an\xc3\xa1lises de subgrupos demonstraram um efeito de tratamento homog\xc3\xaaneo e consistente, independentemente da sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via e presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral e ao longo dos principais subgrupos demogr\xc3\xa1ficos e de progn\xc3\xb3sticos<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-2 An\xc3\xa1lise de SLP de acordo com o investigador por subgrupo - Grupo An\xc3\xa1lise Completa</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:247px">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px"><strong>Everolimo + exemestano</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px"><strong>Placebo +<br>\r\n\t\t\texemestano</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px"><strong>Raz\xc3\xa3o<br>\r\n\t\t\tde risco (HR)<sup>1</sup></strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>IC de 95%</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="7" style="text-align:center; width:253px"><strong>SLP M\xc3\xa9dia (meses)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal anterior</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">114</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,55</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,35; 0,84</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sim</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">610</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,05</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,94</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,43</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,35; 0,53</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">318</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">9,86</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,21</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,31; 0,55</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sim</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">406</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,76</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,47</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,37; 0,60</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Faixa et\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 65 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">449</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,31</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,92</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,38</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,30; 0,47</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><u>&gt;</u> 65 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">275</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,01</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,59</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,43; 0,80</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Regi\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xc3\x81sia</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">137</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,48</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,14</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,60</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,40; 0,92</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Europa</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">275</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">7,16</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,45</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,34; 0,61</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Am\xc3\xa9rica do Norte</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">274</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,41</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,96</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,38</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,28; 0,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Outros</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">38</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">4,53</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">1,48</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,40</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,19; 0,87</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Japoneses</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Japoneses</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">106</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,54</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,17</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,58</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,36; 0,94</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o japoneses</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">618</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">7,16</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,42</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,35; 0,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/quimioterapia" target="_blank">Quimioterapia</a> anterior</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">231</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,97</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,45</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,53</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39; 0,73</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:247px">Sim</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">493</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,18</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,19</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,33; 0,52</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Apenas <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/lesoes" target="_blank">les\xc3\xb5es</a> \xc3\xb3sseas na baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">573</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">573</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,48</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39; 0,58</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sim</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">151</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">12,88</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">5,29</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,33</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,21; 0,53</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Capacidade Funcional ECOG na Baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">435</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,25</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,11</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,48</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,38; 0,60</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1 ou 2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">274</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,76</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,39</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,29; 0,52</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Status PgR</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Negativo</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">184</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,51</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,36; 0,73</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Positivo</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">523</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,08</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,32</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,33; 0,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Etnia</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Asi\xc3\xa1ticos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">143</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,48</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,14</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,62</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,41; 0,94</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Caucasianos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">547</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">7,36</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,96</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,42</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,64; 0,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Outros</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">34</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">1,41</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,25</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,10; 0,66</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Uso de terapia hormonal pr\xc3\xa9via diferente de NSAI</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">326</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">7,00</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,11</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,52</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,40; 0,68</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sim</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">398</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,11</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,76</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,39</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39 0,31; 0,50</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>N\xc3\xbamero de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os envolvidos</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">219</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">11,50</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,37</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,40</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,28; 0,57</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">232</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,70</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,45</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,52</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39; 0,71</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 3</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">271</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,56</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,30; 0,54</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>N\xc3\xbamero de terapias pr\xc3\xa9vias</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">118</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,05</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,37</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,60</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39; 0,92</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">217</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,96</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,45</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,32; 0,63</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 3</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">389</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,18</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,96</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,32; 0,52</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Raz\xc3\xa3o de risco obtida usando modelo de Cox n\xc3\xa3o estratificado.</p>\r\n\r\n<p>A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral tamb\xc3\xa9m foi evidente a partir do gr\xc3\xa1fico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 70,8% dos pacientes no bra\xc3\xa7o de everolimo + exemestano apresentaram diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral versus 29,7% com placebo + exemestano (Figura 1-4)<sup>17</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-4 Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral: melhor modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o do percentual, a partir do baseline, da soma dos di\xc3\xa2metros mais longos, de acordo com o investigador</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e34655a4a5e5800219142ff/original_1_4.JPG?1580492122" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o foram observadas diferen\xc3\xa7as estatisticamente significativas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos par\xc3\xa2metros cl\xc3\xadnicos, entre os dois bra\xc3\xa7os de tratamento, em termos de tempo at\xc3\xa9 deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da capacidade funcional de ECOG (\xe2\x89\xa5 1 ponto) e mediana do tempo at\xc3\xa9 deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o (\xe2\x89\xa5 5%) das pontua\xc3\xa7\xc3\xb5es do dom\xc3\xadnio QLQ-C3016.</p>\r\n\r\n<h4>Efeito sobre os ossos</h4>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 dados a longo prazo sobre o efeito de everolimo sobre os ossos. Dados comparativos do estudo BOLERO-2 mostraram melhoria acentuada nos marcadores s\xc3\xa9ricos de remodelamento \xc3\xb3sseo durante as<br>\r\nprimeiras 12 semanas de terapia, sugerindo um efeito favor\xc3\xa1vel no remodelamento \xc3\xb3sseo<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<h4>Tumores neuroend\xc3\xb3crinos avan\xc3\xa7ados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancre\xc3\xa1tica</h4>\r\n\r\n<p>O RADIANT-3 (Estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multic\xc3\xaantrico de Everolimo mais o \xe2\x80\x9cmelhor tratamento de suporte\xe2\x80\x9d (BSC) versus placebo mais o BSC em pacientes com tumores neuroend\xc3\xb3crinos pancre\xc3\xa1ticos (pNETs) avan\xc3\xa7ados, demonstrou um benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico estatisticamente significativo do Everolimo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo por um prolongamento de 2,4 vezes na sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) mediana (11,04 meses versus 4,6 meses), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 65% na SLP (RR de 0,35; IC de 95%: 0,27, 0,45; p &lt; 0,0001) (veja a Tabela 1-3 e a Figura 1-5)<sup>1</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O RADIANT-3 incluiu pacientes com pNET avan\xc3\xa7ado cuja doen\xc3\xa7a havia progredido dentro dos 12 meses anteriores. Os pacientes foram estratificados por quimioterapia citot\xc3\xb3xica anterior (sim/n\xc3\xa3o) e por capacidade<br>\r\nfuncional de acordo com a OMS (0 vs. 1 e 2). O tratamento com an\xc3\xa1logos da <a href="https://consultaremedios.com.br/somatostatina/pa" target="_blank">somatostatina</a> foi permitido como parte do BSC.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio para o estudo foi a SLP avaliada pelos RECIST (Crit\xc3\xa9rios de Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de Resposta em Tumores S\xc3\xb3lidos, vers\xc3\xa3o1.0), conforme revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador. Ap\xc3\xb3s a progress\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do c\xc3\xb3digo cego pelo investigador: pacientes randomizados para o placebo puderam, ent\xc3\xa3o, receber o Everolimo aberto.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios incluem a seguran\xc3\xa7a, a taxa de resposta objetiva (TRO) (resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP), a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o da resposta e a sobrevida geral (SG).</p>\r\n\r\n<p>No total, 410 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Everolimo (n = 207) ou placebo (n = 203). Os dados demogr\xc3\xa1ficos foram bem equilibrados (idade mediana de 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos). A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de tratamento do estudo cego, foi de 37,8 semanas para pacientes recebendo Everolimo e de 16,1 semanas para pacientes recebendo placebo.<sup>1</sup></p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-3 RADIANT-3 \xe2\x80\x93 Resultados da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>n\xc2\xa0410</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo n = 207</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo n = 203</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Raz\xc3\xa3o de Risco (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor p<sup>b</sup></strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6" style="text-align:center"><strong>Mediana de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (meses) (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,04 (8,41 a 13,86)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,60 (3,06 a 5,39)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,35 (0,27 a 0,45)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o\xc2\xa0radiol\xc3\xb3gica independente<sup>a</sup>\n</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,40\xc2\xa0(10,84 a 14,75)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,39\xc2\xa0(4,34 a 5,55)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,34\xc2\xa0(0,26 a 0,44)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>a</sup> Inclui adjudica\xc3\xa7\xc3\xa3o quanto a avalia\xc3\xa7\xc3\xb5es discrepantes entre a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador e a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central.<br>\r\n<sup>b</sup> Valor p unilateral do teste log-rank estratificado.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-5 RADIANT-3 \xe2\x80\x93 Curvas da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346898dfad95002604a9dc/original_1_5.JPG?1580492952" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>As taxas de SLP de dezoito meses foram de 34,2% para a terapia com Everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 8,9% para o placebo.</p>\r\n\r\n<p>A taxa de resposta objetiva de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador foi de 4,8% para o bra\xc3\xa7o de everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 2,0% para o bra\xc3\xa7o de placebo. A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral tamb\xc3\xa9m foi evidente segundo o gr\xc3\xa1fico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 64,4% dos pacientes no bra\xc3\xa7o de everolimo apresentaram regress\xc3\xa3o tumoral em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 20,6% no bra\xc3\xa7o de placebo (Figura 1-6)<sup>1</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-6 Regress\xc3\xa3o tumoral: melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde o baseline na soma dos maiores di\xc3\xa2metros de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e3c427ec6b392002c16fad4/original_55.JPG?1581007486" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:688px"><strong>-</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px"><strong>Everolimo n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Placebo n (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:688px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px">123 (64,4%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">39 (20,6%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:688px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sem mudan\xc3\xa7as na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px">11 (5,8%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10 (5,3%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:688px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Aumento na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px">43 (22,5%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">112 (59,3%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:688px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o % na les\xc3\xa3o alvo dispon\xc3\xadvel, mas foi contestada pela resposta da les\xc3\xa3o global = PD*</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px">14 (7,3%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">28 (14,8%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>*Os pacientes para os quais a melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o % nas les\xc3\xb5es alvo estava indispon\xc3\xadvel ou foi contestada pela resposta da les\xc3\xa3o global de \xe2\x80\x9cdesconhecida\xe2\x80\x9d foram exclu\xc3\xaddos desta an\xc3\xa1lise. Os percentuais utilizam o n\xc3\xbamero remanescente de pacientes avali\xc3\xa1veis (n) como denominador.</p>\r\n\r\n<p>No momento da an\xc3\xa1lise final da sobrevida global (SG), a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de sobrevida global foi 44 meses para o bra\xc3\xa7o de everolimo versus 37,7 meses para o bra\xc3\xa7o de placebo, respectivamente [Raz\xc3\xa3o de Risco = 0,94 (IC de 95% 0,73 a 1,20)]; p=0,300 (Figura 1-7). Seguindo a progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a, o cruzamento de Everolimo aberto ocorreu em 172 dos 203 pacientes (84,7%) randomizados para placebo e provavelmente confundiu a detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de qualquer diferen\xc3\xa7a relacionada ao tratamento na SG<sup>12,22</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-7 RADIANT-3 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida global de Kaplan-Meier (an\xc3\xa1lise do conjunto completo)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e34699cdfad95002604a9eb/original_1_7.JPG?1580493212" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>RADIANT-4 (Estudo CRAD001T2302), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multic\xc3\xaantrico de Everolimo mais o \xe2\x80\x9cmelhor tratamento de suporte\xe2\x80\x9d (BSC) versus placebo mais o BSC foi conduzido em pacientes com tumores avan\xc3\xa7ados neuroend\xc3\xb3crinos n\xc3\xa3o funcionais (NET) de origem gastrointestinal ou pulmonar sem hist\xc3\xb3rico ou sintomas ativos relacionados \xc3\xa0 s\xc3\xadndrome carcin\xc3\xb3ide. A randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada pelo uso pr\xc3\xa9vio de an\xc3\xa1logo da somatostatina (SSA), origem do tumor e classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de desempenho da OMS.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio do estudo era a sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) avaliada pelos Crit\xc3\xa9rios de Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de Resposta em Tumores S\xc3\xb3lidos (RECIST modificado vers\xc3\xa3o 1.0), com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente. A an\xc3\xa1lise da SLP de apoio foi baseada na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador local.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios inclu\xc3\xadram sobrevida global (OS), taxa de resposta global (TRG), taxa de controle da doen\xc3\xa7a (TCD = propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes com uma melhor resposta global da resposta completa, resposta parcial ou doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel), seguran\xc3\xa7a, mudan\xc3\xa7a na qualidade de vida (QV) atrav\xc3\xa9s da FACT-G e tempo da deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da PS OMS.</p>\r\n\r\n<p>Um total de 302 pacientes foi randomizado em uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2:1 para receber everolimo (10 mg di\xc3\xa1riamente) (n = 205) ou placebo (n = 97). Os dois grupos de tratamento foram geralmente balanceados em<br>\r\nrela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 linha base demogr\xc3\xa1fica, \xc3\xa0s caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a e ao hist\xc3\xb3rico pr\xc3\xa9vio de utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de an\xc3\xa1logos de somatostatina (SSA). A idade mediana dos pacientes foi de 63 anos (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 22 a 86) e 76% eram caucasianos. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia do tratamento cego foi de 40,4 semanas para os pacientes que receberam Everolimo e 19,6 semanas para aqueles que receberam o placebo. Os pacientes no bra\xc3\xa7o do placebo n\xc3\xa3o cruzaram para o everolimo no momento da progress\xc3\xa3o<sup>26, 27</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados de efic\xc3\xa1cia foram obtidos a partir da an\xc3\xa1lise final do SLP ap\xc3\xb3s 178 eventos de SLP terem sido observados por an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica independente.</p>\r\n\r\n<p>O estudo demonstrou um benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico estatisticamente significativo de everolimo sobre o placebo por um prolongamento de 2,8 vezes do SLP m\xc3\xa9dio (11,01 meses versus 3,91 meses), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do risco de 52% de progress\xc3\xa3o ou morte (raz\xc3\xa3o de risco 0,48; IC de 95%: 0,35,0,67; valor p unilateral do teste log-rank estratificado &lt; 0,0001) por avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o independente (ver Tabela 1-4 e Figura 1-8)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise de SLP com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador local apoiou e demonstrou um prolongamento de 2,5 vezes na sobrevida livre de progress\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia (13,96 meses versus 5,45 meses), resultando em uma<br>\r\nredu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 61% de progress\xc3\xa3o ou morte (raz\xc3\xa3o de risco 0,39; IC de 95%: 0,28, 0,54; valor p unilateral do teste log-rank estratificado &lt; 0,0001) (ver Tabela 1-4 e Figura 1-9)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-4 RADIANT-4 \xe2\x80\x93 Resultados da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:320px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:116px"><strong>N 302</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo n = 205</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo n = 97</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Raz\xc3\xa3o de Risco (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor pa</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6" style="text-align:center"><strong>Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia (meses) (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:320px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2" style="text-align:center; width:116px">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,01 (9,2 a 13,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3,91 (3,6 a 7,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,48 (0,35 a 0,67)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:320px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">13,96 (11,2 a 17,7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,45 (3,7 a 7,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,39 (0,28 a 0,54)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-8 RADIANT-4 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346a76dfad95002104a9f6/original_18.JPG?1580493430" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-9 RADIANT-4 \xe2\x80\x93 Curvas da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346ad5dfad95002604a9f0/original_1_9.JPG?1580493524" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>O benef\xc3\xadcio global na SLP favoreceu o Everolimo nos subgrupos predefinidos demograficamente e na estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o progn\xc3\xb3stica (Figura 1-10). Uma an\xc3\xa1lise do subgrupo post-hoc de SLP em locais cuja origem tumoral seja gastrointestinal, pulmonar e carcinoma de origem prim\xc3\xa1ria/outra desconhecida mostrou um benef\xc3\xadcio positivo na SLP (Veja a Figura 1-11)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-10 Gr\xc3\xa1fico da taxa de risco para SLP com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente pelo subgrupo baseado em fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o (An\xc3\xa1lise do conjunto completo)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346b2edfad95002104aa00/original_1_10.JPG?1580493614" style="width:90%"></strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-11 Gr\xc3\xa1fico da taxa de risco para SLP com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente pelo subgrupo baseado em fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o (An\xc3\xa1lise do conjunto completo)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346ba5dfad95002104aa05/original_1_11.JPG?1580493733" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>A taxa de resposta global por avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o independente foi de 2% no bra\xc3\xa7o do everolimo vs. 1% no bra\xc3\xa7o do placebo. A Taxa de Controle da Doen\xc3\xa7a (CR ou PR ou SD) para everolimo foi de 82,4% vs. 64,9% no bra\xc3\xa7o do placebo. A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral tamb\xc3\xa9m foi evidente segundo o gr\xc3\xa1fico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 63,6% dos pacientes no bra\xc3\xa7o de everolimo experimentaram redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tumor contra 25,9% para o placebo (ver Figura 1-12)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-12 Regress\xc3\xa3o tumoral: melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde o baseline na soma dos maiores di\xc3\xa2metros de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346bf7dfad95002604a9f8/original_1_12.JPG?1580493815" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise de sobrevida global (SG) ainda n\xc3\xa3o est\xc3\xa1 madura. Na primeira an\xc3\xa1lise interina, 42 (20,5%) dos \xc3\xb3bitos foram observados no bra\xc3\xa7o do Everolimo vs. 28 (28,9%) dos \xc3\xb3bitos no bra\xc3\xa7o do placebo. No entanto,<br>\r\nos resultados desta an\xc3\xa1lise n\xc3\xa3o atingiram o ponto de an\xc3\xa1lise pr\xc3\xa9-especificado para que possa ser considerado\xc2\xa0estatisticamente significativo [raz\xc3\xa3o de risco = 0,64 (IC de 95%: 0,40 para 1,05; p = 0,037)] <sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346da6dfad95002604a9fd/original_1_33.JPG?1580494246" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>Diferen\xc3\xa7as clinicamente ou estatisticamente significativas n\xc3\xa3o foram observadas entre os dois bra\xc3\xa7os de tratamento em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao tempo para deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da OMS PS (\xe2\x89\xa5 1 ponto) e ao tempo para deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da<br>\r\nclassifica\xc3\xa7\xc3\xa3o total da FACT-G (\xe2\x89\xa5 7 pontos)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O RADIANT-2 (Estudo CRAD001C2325), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multic\xc3\xaantrico de Everolimo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (<a href="https://consultaremedios.com.br/sandostatin-lar/p" target="_blank">Sandostatin LAR</a><sup>\xc2\xae</sup>) versus placebo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito em pacientes com tumores neuroend\xc3\xb3crinos (tumor carcinoide) avan\xc3\xa7ados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, mostrou evid\xc3\xaancias de benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico do Everolimo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo por um<br>\r\nprolongamento de 5,1 meses na SLP mediana (16,43 meses versus 11,33 meses; RR de 0,77; IC de 95%: 0,59 a 1,00; p = 0,026 unilateral), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 23% na SLP prim\xc3\xa1ria. Embora a signific\xc3\xa2ncia estat\xc3\xadstica n\xc3\xa3o tenha sido alcan\xc3\xa7ada para a an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria (o limite para signific\xc3\xa2ncia estat\xc3\xadstica foi de p = 0,0246), as an\xc3\xa1lises que realizaram um ajuste em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 censura informativa e aos desequil\xc3\xadbrios nos dois bra\xc3\xa7os de tratamento mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo.</p>\r\n\r\n<p>O RADIANT-2 incluiu pacientes com tumores neuroend\xc3\xb3crinos (tumor carcinoide) avan\xc3\xa7ados, primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, cuja doen\xc3\xa7a havia progredido dentro dos 12 meses anteriores e que apresentavam hist\xc3\xb3rico de sintomas secretores. 80,1% dos pacientes no grupo de Everolimo receberam uma terapia com an\xc3\xa1logo da somatostatina antes da entrada no estudo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 77,9% no grupo placebo<sup>2</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio \xc3\xa9 a SLP avaliada pelo RECIST conforme revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente. Ap\xc3\xb3s a progress\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do c\xc3\xb3digo cego pelo investigador:<br>\r\naqueles randomizados para o placebo puderam, ent\xc3\xa3o, receber o Everolimo aberto.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios incluem a seguran\xc3\xa7a, resposta objetiva, a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o da resposta e a sobrevida geral.</p>\r\n\r\n<p>No total, 429 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Everolimo (n = 216) ou placebo (n = 213), al\xc3\xa9m de 30 mg de octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>, administrado intramuscularmente) a cada 28 dias. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de tratamento no estudo cego, foi de 37,0 semanas para os pacientes recebendo Everolimo e de 36,6 semanas para os pacientes recebendo placebo.</p>\r\n\r\n<p>Desequil\xc3\xadbrios not\xc3\xa1veis foram evidentes para diversos fatores progn\xc3\xb3sticos importantes de baseline, principalmente a favor do grupo de placebo.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-5 RADIANT-2 \xe2\x80\x93 Resultados da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>n 429</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo<sup>a</sup> n = 216</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo<sup>a</sup> n = 213</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Raz\xc3\xa3o de Risco (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor p<sup>c</sup></strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6" style="text-align:center"><strong>Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o mediana (meses) (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">16,43 (13,67 a 21,19)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,33 (8,44 a 14,59)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,77 (0,59 a 1,00)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,026</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,99 (10,61 a 16,13)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">8,61 (8,08 a 11,14)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,78 (0,62 a 0,98)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,018</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>a</sup>\xc2\xa0Mais dep\xc3\xb3sito de octreotida (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>).<br>\r\n<sup>b</sup>\xc2\xa0Inclui adjudica\xc3\xa7\xc3\xa3o quanto a avalia\xc3\xa7\xc3\xb5es discrepantes entre a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador e a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central.<br>\r\n<sup>c</sup>\xc2\xa0Valor p unilateral a partir do teste log-rank estratificado.</p>\r\n\r\n<p>As an\xc3\xa1lises adicionais para a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente, que realizaram um ajuste em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 censura informativa e aos desequil\xc3\xadbrios nos dois bra\xc3\xa7os de tratamento, mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo. Os resultados de uma an\xc3\xa1lise multivariada ajustada adicional, que realizou uma corre\xc3\xa7\xc3\xa3o em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos desequil\xc3\xadbrios entre os bra\xc3\xa7os de tratamento, produziram uma Raz\xc3\xa3o de Risco de 0,73 (IC de 95% de 0,56 a 0,97). Um modelo de Cox com Probabilidade Inversa dos Pesos de Censura (IPCW) foi usado para abordar e realizar uma corre\xc3\xa7\xc3\xa3o em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 censura informativa e aos desequil\xc3\xadbrios nas caracter\xc3\xadsticas de baseline entre os dois bra\xc3\xa7os do estudo. A Raz\xc3\xa3o de Risco estimada (IC de 95%) a partir da an\xc3\xa1lise de IPCW foi de 0,60 (0,44 a 0,84), a favor do Everolimo.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-14 RADIANT-2 \xe2\x80\x93 Curvas da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346e65dfad95002104aa1d/original_1_16.JPG?1580494437" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>As taxas de SLP aos dezoito meses foram de 47,2% para a terapia com everolimo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 37,4% para placebo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>).</p>\r\n\r\n<p>A taxa de resposta objetiva de acordo com a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente foi de 2,3% para o bra\xc3\xa7o de everolimo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 1,9% para o bra\xc3\xa7o de placebo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>). A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral tamb\xc3\xa9m foi evidente segundo o gr\xc3\xa1fico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 75,0% dos pacientes no bra\xc3\xa7o de everolimo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>) apresentaram regress\xc3\xa3o tumoral em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 44,8% no bra\xc3\xa7o de placebo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>) (Figura 1-15)<sup>12</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-15 Regress\xc3\xa3o tumoral: melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline na soma dos maiores di\xc3\xa2metros de acordo com a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e3c4697c6b392002c16fae4/original_66.JPG?1581008535" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>-</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo + Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>\xc2\xa0n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Placebo + Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup> n (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">150 (75,0%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">91 (44,8%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Aumento na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">43 (21,5%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">94 (46,3%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sem mudan\xc3\xa7as na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3 (1,5%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10 (4,9%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o % na les\xc3\xa3o alvo dispon\xc3\xadvel, mas contestada pela resposta da les\xc3\xa3o global = PD*</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4 (2,0%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8 (3,9%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>*Os pacientes para os quais a melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o % nas les\xc3\xb5es alvo estava indispon\xc3\xadvel ou foi contestada pela resposta da les\xc3\xa3o global \xe2\x80\x9cdesconhecida\xe2\x80\x9d foram exclu\xc3\xaddos desta an\xc3\xa1lise. Os percentuais utilizam o n\xc3\xbamero remanescente de pacientes avali\xc3\xa1veis (n) como denominador.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise final de sobrevida global n\xc3\xa3o mostra nenhuma diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa na SG (Raz\xc3\xa3o de Risco = 1,16 (IC 95%: 0,91 a 1,49))13,14. Houve 133 mortes (61,6%), no bra\xc3\xa7o everolimo + octreotida de dep\xc3\xb3sito, e 120 (56,3%), no bra\xc3\xa7o placebo + octreotida de dep\xc3\xb3sito. O cruzamento de 58% dos pacientes do placebo para o Everolimo em regime aberto, seguindo a progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a, o desequil\xc3\xadbrio entre os bra\xc3\xa7os de tratamento em uso subsequente de octreotida e desequil\xc3\xadbrio nos fatores progn\xc3\xb3sticos chave na baseline, provavelmente confundiram a detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de qualquer diferen\xc3\xa7a relacionada ao tratamento na SG. Quando ajustados para fatores progn\xc3\xb3sticos importantes, a raz\xc3\xa3o de risco da SG inclinou em dire\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 unidade (Raz\xc3\xa3o de risco 1,06; IC 95%: 0,82; 1,36).</p>\r\n\r\n<h4>Carcinoma avan\xc3\xa7ado de c\xc3\xa9lulas renais</h4>\r\n\r\n<p>O RECORD-1 (Estudo CRAD001C2240), um estudo duplo-cego, randomizado, multic\xc3\xaantrico, internacional de fase III, foi conduzido comparando Everolimo 10 mg/dia e placebo, ambos em conjunto com o melhor<br>\r\ntratamento de suporte em pacientes com carcinoma metast\xc3\xa1tico de c\xc3\xa9lulas renais cuja doen\xc3\xa7a evoluiu apesar do tratamento pr\xc3\xa9vio de terapia (sunitinibe, sorafenibe ou ambos sunitinibe e sorafenibe) com VEGFR-TKI (inibidor da quinase de tirosina do receptor do fator de crescimento endotelial vascular). A terapia pr\xc3\xa9via com <a href="https://consultaremedios.com.br/bevacizumabe/pa" target="_blank">bevacizumabe</a> e <a href="https://consultaremedios.com.br/alfainterferona/pa" target="_blank">alfainterferona</a> tamb\xc3\xa9m foi permitida. Os pacientes foram estratificados de acordo com crit\xc3\xa9rios progn\xc3\xb3sticos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favor\xc3\xa1vel vs intermedi\xc3\xa1rio vs desfavor\xc3\xa1vel) e terapia pr\xc3\xa9via antic\xc3\xa2ncer (1 vs 2 VEGFR-TKIs anteriores) <sup>3,4</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A sobrevida livre de progress\xc3\xa3o, documentada usando RECIST (Crit\xc3\xa9rios de Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da Resposta em Tumores S\xc3\xb3lidos) e avaliada por meio de uma an\xc3\xa1lise central cega e independente, foi o objetivo prim\xc3\xa1rio. Os<br>\r\nobjetivos secund\xc3\xa1rios inclu\xc3\xadam seguran\xc3\xa7a, taxa de resposta objetiva tumoral, sobrevida global, sintomas relacionados \xc3\xa0 doen\xc3\xa7a e qualidade de vida. Ap\xc3\xb3s a progress\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica documentada, o investigador podia revelar o car\xc3\xa1ter cego aos pacientes: aqueles randomizados para placebo puderam receber 10 mg/dia de Everolimo em regime aberto. O Comit\xc3\xaa Independente de Monitoramento de Dados recomendou o t\xc3\xa9rmino deste estudo no momento da segunda an\xc3\xa1lise interina assim que o objetivo prim\xc3\xa1rio foi alcan\xc3\xa7ado<sup>3</sup>.</p>\r\n\r\n<p>No total, 416 pacientes foram randomizados na propor\xc3\xa7\xc3\xa3o 2:1 para receber Everolimo (n = 277) ou placebo (n= 139). Os dados demogr\xc3\xa1ficos foram bem equilibrados (idade mediana agrupada de 61 anos [varia\xc3\xa7\xc3\xa3o entre 27 a 85], 77% eram homens, 88% caucasianos e 74 % receberam pelo menos uma terapia pr\xc3\xa9via com VEGFRTKI<sup>3,5,6</sup>. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do tratamento no estudo cego foi de 141 dias para pacientes recebendo Everolimo e 60 dias para aqueles recebendo placebo.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados da an\xc3\xa1lise interina mostraram que o Everolimo foi superior ao placebo para o objetivo prim\xc3\xa1rio de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o, com uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o estatisticamente significativa de 67% no risco de progress\xc3\xa3o ou morte (vide Tabela 1-6 e Figura 1-16)<sup>3,5,6</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-6 RECORD-1 - Resultados da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px"><strong>Everolimo n = 277</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px"><strong>Placebo<br>\r\n\t\t\tn = 139</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px"><strong>Raz\xc3\xa3o de Risco<br>\r\n\t\t\t(IC 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor p</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6" style="text-align:center"><strong>Sobrevida m\xc3\xa9dia Livre de Progress\xc3\xa3o (meses) (IC 95%)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Todas (an\xc3\xa1lise central cega e independente)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">416</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">4,9 (4,0 a 5,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,9 (1,8 a 1,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,33 (0,25 a 0,43)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001<sup>a</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise de suporte/sensibilidade</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Todas (an\xc3\xa1lise local pelo investigador)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">416</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">5,5 (4,6 a 5,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,9 (1,8 a 2,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,32 (0,25 a 0,41)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001 <sup>a</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de progn\xc3\xb3stico do MSKCC</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Risco favor\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">120</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">5,8 (4,0 a 7,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,9 (1,9 a 2,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,31 (0,19 a 0,50)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001 <sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Risco intermedi\xc3\xa1rio</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">235</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">4,5 (3,8 a 5,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,8 (1,8 a 1,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,32 (0,22 a 0,44)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001 <sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Risco desfavor\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">61</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">3,6 (1,9 a 4,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,8 (1,8 a 3,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,44 (0,22 a 0,85)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,007 <sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Terapia pr\xc3\xa9via com VEGFR-TKI</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Apenas sunitinibe</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">184</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">3,9 (3,6 a 5,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,8 (1,8 a 1,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,34 (0,23 a 0,51)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Apenas sorafenibe</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">124</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">5,9 (4,9 a 11,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">2,8 (1,9 a 3,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,25 (0,16 a 0,42)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sunitinibe e sorafenibe</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">108</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">4,0 (3,6 a 5,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,8 (1,8 a 2,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,32 (0,19 a 0,54)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>a</sup> Teste de log-rank estratificado por grupo progn\xc3\xb3stico.<br>\r\n<sup>b</sup> Teste de log-rank unilateral n\xc3\xa3o estratificado.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-16 RECORD-1 - Curvas da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e34743fdfad95002604aa4b/original_1_162.JPG?1580495935" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>A taxa de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o aos seis meses foi de 36 % para a terapia com Everolimo comparado com 9 % para placebo<sup>5,6</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Respostas tumorais objetivas confirmadas foram observadas em 5 pacientes (2%) que receberam Everolimo enquanto nenhuma foi observada em pacientes que receberam placebo. Portanto, a vantagem da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o reflete principalmente a popula\xc3\xa7\xc3\xa3o com estabiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a (correspondente a 67% do grupo de tratamento com Everolimo)<sup>5</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados na sobrevida global final, geraram uma tend\xc3\xaancia a favor do Everolimo; a diferen\xc3\xa7a entre os bra\xc3\xa7os de tratamento n\xc3\xa3o foram estatisticamente significativas (Raz\xc3\xa3o de risco 0,90; lC95%: 0,71 a 1,14; p 0,183). O cruzamento com Everolimo em regime aberto ap\xc3\xb3s a progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a ocorreu em 111 dos 139 pacientes (79,9%) alocados para placebo e podem ter confundido a detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de diferen\xc3\xa7as relacionadas ao tratamento na sobrevida global<sup>5,6</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Uma melhora na qualidade de vida, medida atrav\xc3\xa9s dos sintomas relacionados \xc3\xa0 doen\xc3\xa7a, foi demonstrada nos pacientes que receberam Everolimo (Raz\xc3\xa3o de risco 0,75; 95% IC: 0,53 a 1,06; p = 0,053)<sup>5,6</sup>.</p>\r\n\r\n<h4>Complexo de esclerose tuberosa (TSC) com angiomiolipoma renal (em pacientes acima de 18 anos)</h4>\r\n\r\n<p>EXIST-2 (Estudo CRAD001M2302), estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multic\xc3\xaantrico de Everolimo versus placebo foi conduzido em pacientes com TSC que apresentavam angiomiolipoma (n = 113) ou LAM espor\xc3\xa1dica e que apresentavam angiomiolipoma (n = 5). Os pacientes foram randomizados em uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2:1 para receber Everolimo ou placebo correspondente. A presen\xc3\xa7a de pelo menos um angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 3 cm no maior di\xc3\xa2metro por TC/RMI (com base em avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica local) foi exigida para inclus\xc3\xa3o<sup>19</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1rio foi a taxa de resposta para angiomiolipoma com base na revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente. A an\xc3\xa1lise foi estratificada pelo uso de medicamentos antiepil\xc3\xa9pticos indutores de enzima (EIAEDs) na randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o (sim/n\xc3\xa3o)<sup>19</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios principais inclu\xc3\xadram tempo para progress\xc3\xa3o de angiomiolipoma e taxa de resposta para les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea<sup>19</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Um total de 118 pacientes foi randomizado, 79 para Everolimo 10 mg, diariamente, e 39 para placebo. Os dois bra\xc3\xa7os de tratamento foram, em geral, bem equilibrados no que se refere \xc3\xa0s caracter\xc3\xadsticas demogr\xc3\xa1ficas de baseline da doen\xc3\xa7a e hist\xc3\xb3ria de terapias anti-angiomiolipomas anteriores. A idade m\xc3\xa9dia foi de 31 anos de\xc2\xa0idade (faixa: 18 a 61; 46,6% tinham &lt; 30 anos na inclus\xc3\xa3o), 33,9% eram homens e 89,0% eram caucasianos.</p>\r\n\r\n<p>Dos pacientes inclu\xc3\xaddos, 83,1% apresentavam angiomiolipomas \xe2\x89\xa5 4 cm (sendo 28,8% com angiomiolipomas \xe2\x89\xa5 8 cm), 78,0% apresentavam angiomiolipomas bilaterais, e 39,0% haviam se submetido a nefrectomia/emboliza\xc3\xa7\xc3\xa3o renal anterior; 96,6% apresentavam les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas e 44,1% apresentavam SEGAs (pelo menos um SEGA \xe2\x89\xa5 1 cm no maior di\xc3\xa2metro)<sup>18,19</sup>. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia do tratamento do estudo cego foi de 48,1 semanas (intervalo de 2 a 115) para pacientes que receberam Everolimo e 45,0 semanas (intervalo de 9 a 115) para aqueles que receberam placebo.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados mostraram que Everolimo foi superior ao placebo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao desfecho prim\xc3\xa1rio de melhor resposta geral do angiomiolipoma (p &lt; 0,0001); a diferen\xc3\xa7a observada foi tanto clinicamente relevante quanto estatisticamente significante. A melhor taxa de resposta global foi de 41,8% (IC de 95%: 30,8, 53,4) para o bra\xc3\xa7o de Everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 0% (IC de 95%: 0,0, 9,0) para o bra\xc3\xa7o de placebo (Tabela 1-7)<sup>18,19,20</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Pacientes inicialmente tratados com placebos foram permitidos ao cruzamento para everolimo no momento da progress\xc3\xa3o da angiomiolipoma e ap\xc3\xb3s o reconhecimento que o tratamento com everolimo foi superior ao tratamento com o placebo. No momento da an\xc3\xa1lise final (4 anos ap\xc3\xb3s a \xc3\xbaltima randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes), a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao everolimo foi 204,1 semanas (intervalo de 2 a 278). A melhor taxa de resposta global de angiomiolipoma havia aumentado para 58,0% (IC 95%: 48,3, 67,3), com taxa de doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel de 30,4%<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Entre os pacientes tratados com everolimo durante o estudo, nenhum caso de angiomiolipoma relacionado \xc3\xa0 nefrectomia e apenas um caso de emboliza\xc3\xa7\xc3\xa3o renal foram reportados<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-7 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Resposta do Angiomiolipoma</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise Prim\xc3\xa1ria<sup>3</sup></strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xc2\xa0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo\xc2\xa0n = 79</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo\xc2\xa0n = 39</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Valor p</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo<span style="font-size:10.8333px"> </span>n=112</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Taxa de resposta do angiomiolipoma1,2 - %</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>41,8</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>0</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>&lt;0,0001</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>58,0</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC de 95%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(30,8, 53,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(0,0, 9,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">(48,3, 67,3)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta geral do angiomiolipoma \xe2\x80\x93%</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">41,8</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="4" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">58,0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">40,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">79,5</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">30,4</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Progress\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,1</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,9</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">16,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">15,4</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10,7</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Por revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> As respostas do angiomiolipoma foram confirmadas com uma repeti\xc3\xa7\xc3\xa3o do scan. A resposta foi definida como: \xe2\x89\xa5 50% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume total do angiomiolipoma relativo ao baseline, mais a<br>\r\naus\xc3\xaancia de novo angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 1,0 cm no maior di\xc3\xa2metro, mais nenhum aumento no volume renal &gt; 20% a partir do nadir, mais a aus\xc3\xaancia de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/sangramento" target="_blank">sangramento</a> grau \xe2\x89\xa5 2 relacionado ao angiomiolipoma.<br>\r\n<sup>3</sup> An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria no per\xc3\xadodo duplo-cego.<br>\r\n<sup>4</sup> An\xc3\xa1lise final inclui pacientes que cruzaram do grupo placebo; dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao everolimo de 204,1 semanas.</p>\r\n\r\n<p>Efeitos consistentes do tratamento foram observados em todos os subgrupos avaliados (i.e., uso de EIAED versus n\xc3\xa3o uso de EIAED, sexo, idade e etnia) (Tabela 1-8, Figura 1-17)<sup> 18,19,20</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-8 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Resposta do Angiomiolipoma por subgrupo na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Subgrupo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px"><strong>Everolimo Responsivos: %</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px"><strong>Placebo Responsivos: %</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a nas taxas de resposta (IC de 95%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Todos os pacientes\xc2\xa0</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px"><strong>79</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px"><strong>41,8</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px"><strong>39</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px"><strong>0</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>41,8 (23,5, 58,4)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Estratos modificados</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Uso de EIAED</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">13</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">46,2</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">46,2 (-1,7, 81,6)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sem uso de EIAED</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">66</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">40,9</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">32</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">40,9 (20,2, 59,4)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sexo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Homens</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">27</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">63,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">13</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">63,0 (33,5, 86,1)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Mulheres</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">52</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">30,8</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">26</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">30,8 (6,4, 52,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Idade</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 30 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">35</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">45,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">20</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">45,7 (18,7, 68,5)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><u>&gt;</u> 30 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">44</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">38,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">19</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">38,6 (11,9, 61,9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Etnia</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Caucasiano</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">71</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">42,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">34</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">42,3 (22,1, 60,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o Caucasiano</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">8</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">37,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">37,5 (-19,4, 79,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-17 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Forest Plot da resposta do angiomiolipoma por subgrupo na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e347923dfad95002604aa9a/original_1_17.JPG?1580497187" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>O Gr\xc3\xa1fico Cascata (waterfall plot) fornece uma representa\xc3\xa7\xc3\xa3o gr\xc3\xa1fica da redu\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume do angiomiolipoma (Figura 1-18) na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria; 95,5% dos pacientes no bra\xc3\xa7o do Everolimo apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do angiomiolipoma versus 59,4% no bra\xc3\xa7o de placebo<sup>18,19,20</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-18 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do angiomiolipoma: melhor resposta em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao baseline na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria<sup>1,2</sup></strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e347989dfad95002604aa9c/original_1_18.JPG?1580497289" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Por revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> Pacientes para os quais a melhor % da mudan\xc3\xa7a no volume total das les\xc3\xb5es alvo de angiomiolipoma n\xc3\xa3o estavam dispon\xc3\xadveis e pacientes com resposta geral do angiomiolipoma = N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1veis foram exclu\xc3\xaddos do gr\xc3\xa1fico.</p>\r\n\r\n<p>Na an\xc3\xa1lise final, redu\xc3\xa7\xc3\xa3o em do volume de angiomiolipoma aumentou com tratamento a longo prazo com Everolimo. Nas semanas 12, 96 e 192, \xe2\x89\xa5 30% de redu\xc3\xa7\xc3\xb5es no volume foram observadas em 75,0% (78/104), 80,6% (79/98) e 85,2% (52/61) dos pacientes tratados, respectivamente. Similarmente, nos mesmos per\xc3\xadodos de tempo, \xe2\x89\xa550% de redu\xc3\xa7\xc3\xb5es no volume foram observadas em 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) e 68,9% (42/61) dos pacientes tratados, respectivamente<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Everolimo foi associado a um prolongamento clinicamente relevante e estatisticamente significativo no tempo de progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma (HR 0,08; IC de 95%: 0,02, 0,37; p &lt; 0,0001) (Figura 1-11) na an\xc3\xa1lise<br>\r\nprim\xc3\xa1ria. O tempo m\xc3\xa9dio de progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma foi de 11,4 meses no bra\xc3\xa7o de placebo e n\xc3\xa3o foi alcan\xc3\xa7ado no bra\xc3\xa7o de Everolimo. Progress\xc3\xb5es foram observadas em 3,8% (3/79) dos pacientes no bra\xc3\xa7o de Everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 20,5% (8/39) no bra\xc3\xa7o de placebo. As taxas estimadas livres de progress\xc3\xa3o em 6 meses foram de 98,4% para o bra\xc3\xa7o de Everolimo e de 83,4% para o bra\xc3\xa7o de placebo18,19,20. No final da an\xc3\xa1lise, o tempo m\xc3\xa9dio de progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma n\xc3\xa3o foi atingido. Progress\xc3\xb5es do angiomiolipoma n\xc3\xa3o foram observadas em 14,3% dos pacientes (16/112). As taxas estimadas de angiomiolipoma livre de progress\xc3\xa3o aos 24 meses e 48 meses foram 91,6% (IC de 95%: 84,0%, 95,7%) e 83,1% (IC de 95%: 73,4%, 89,5%) respectivamente (vide Figura 1-20<sup>)21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-19 EXIST-2 Gr\xc3\xa1fico Kaplan-Meier do tempo para a progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria<sup>1,2</sup></strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e3479e4dfad95002604aaa1/original_1_19.JPG?1580497380" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Por revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> Progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma foi definida como: \xe2\x89\xa5 25% de aumento no volume total do angiomiolipomarelativo ao baseline, ou surgimento de novo angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 1,0 cm no maior di\xc3\xa2metro, ou um aumento no volume renal &gt; 20% a partir do nadir, ou sangramento grau \xe2\x89\xa5 2 relacionado ao angiomiolipoma.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-20 EXIST-2 Gr\xc3\xa1fico Kaplan-Meier do tempo para progress\xc3\xa3o do AML1,2 na an\xc3\xa1lise final</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e349dffdfad95002604ac15/original_35.JPG?1580506623" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center">\xc2\xa0</p>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Por revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> Progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma foi definida como: \xe2\x89\xa5 25% de aumento na soma do volume de angiomiolipoma relative ao baseline com um valor maior do que a baseline, ou aparecimento de novo angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 1,0 cm no di\xc3\xa2metro mais longo, ou aumento do volume renal em &gt; 20% de nadir com um valor maior do que a baseline, ou Grau \xe2\x89\xa5 2 de hemorragiarelacionada ao angiomiolipoma.</p>\r\n\r\n<p>Na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria, Everolimo tamb\xc3\xa9m demonstrou melhoras clinicamente relevantes e estatisticamente significativas na resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas (p = 0,0002), com taxas de resposta de 26,0% (20/77) (IC de 95%: 16,6, 37,2) para o bra\xc3\xa7o de Everolimo e de 0% (0/37) (IC de 95%: 0,0, 9,5) para o bra\xc3\xa7o de placebo (Tabela 1- 9)<sup>18,19,20</sup>. No final da an\xc3\xa1lise, a taxa de resposta de les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea aumentou para 68,2% (73/107) (IC de 95%: 58,5%, 76,9%) (vide Tabela 1-9), com um paciente reportando uma resposta cl\xc3\xadnica de les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea completa confirmada e nenhum paciente experimentando doen\xc3\xa7a progressiva como sua melhor resposta<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-9 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Melhor resposta geral de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria<sup>5</sup></strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">-</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px"><strong>Everolimo n = 77</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px"><strong>Placebo\xc2\xa0n = 37</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Valor p<sup>1</sup></strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo n=107</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Taxa de resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas<sup>\xc2\xa01,2,3,4</sup> - %</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">26,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,0002</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">68,2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC de 95%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">(16,6, 37,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">(0,0, 9,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">(58,5, 76,9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5" style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta geral de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas \xe2\x80\x93 %)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta cl\xc3\xadnica completa</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">0</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="5" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,9</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta parcial</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">26,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">67,3</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">71,4</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">97,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">27,1</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a progressiva</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">2,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">2,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,7</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Resposta cl\xc3\xadnica completa ou resposta parcial.<br>\r\n<sup>2</sup> Por investigador.<br>\r\n<sup>3</sup> Resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas foi determinada para 114 pacientes com les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea \xe2\x89\xa5 1 no baseline.<br>\r\n<sup>4</sup> Resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas foi definida como \xe2\x89\xa5 50% de melhora no surgimento de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas pela Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica Global de Condi\xc3\xa7\xc3\xa3o Cl\xc3\xadnica.<br>\r\n<sup>5</sup>An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria para o per\xc3\xadodo duplo cego.<br>\r\n<sup>6</sup>An\xc3\xa1lise final inclui pacientes que fizeram o cruzamento do grupo placebo; dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao everolimo de 204,1 semanas.</p>\r\n\r\n<p>Em uma an\xc3\xa1lise explorat\xc3\xb3ria de pacientes com TSC com angiomiolipoma que tamb\xc3\xa9m tiveram SEGA, a taxa de resposta do SEGA (propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes com redu\xc3\xa7\xc3\xa3o \xe2\x89\xa5 50% da baseline em volumes de les\xc3\xa3o alvo na aus\xc3\xaancia de progress\xc3\xa3o) foi 10,3% (4/39) no bra\xc3\xa7o de everolimo na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria (versus nenhum resposta reportada nos 13 pacientes randomizados para o placebo com les\xc3\xa3o SEGA na baseline) e aumentou para 48,0% (24/50) no final da an\xc3\xa1lise<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p>No EXIST-2, 12 de 16 pacientes que foram avaliados quanto ao volume de angiomiolipoma por at\xc3\xa9 1 ano ap\xc3\xb3s a interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do everolimo, apresentaram um aumento no volume tumoral em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com a sua mais recente avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de volume tumoral realizada antes da descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento; embora o volume de angiomiolipoma n\xc3\xa3o tenha excedido o valor medido na linha de base. Dois dos 16 pacientes que foram avaliados desenvolveram progress\xc3\xa3o definida de angiomiolipoma em virtude de sangramento relacionado ao angiomiolipoma (n = 1) e aumento do volume renal (n = 1). Esses achados sugerem que a persist\xc3\xaancia da redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do volume do angiomiolipoma clinicamente significativo requer tratamento cont\xc3\xadnuo na maioria dos pacientes.<sup>28</sup></p>\r\n\r\n<h4>Esclerose Tuberosa com SEGA</h4>\r\n\r\n<h5>Estudo de fase III em pacientes com TSC que possuem SEGA</h5>\r\n\r\n<p>O EXIST-1 (Estudo CRAD001M2301), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multic\xc3\xaantrico de Everolimo versus placebo, foi conduzido em pacientes com TSC e SEGA, independentemente da idade. Os<br>\r\npacientes foram randomizados a uma raz\xc3\xa3o de 2:1 para receber Everolimo ou placebo correspondente. Era exigida a presen\xc3\xa7a de ao menos uma les\xc3\xa3o de SEGA \xe2\x89\xa5 1,0 cm, no maior di\xc3\xa2metro, definido por <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/ressonancia-magnetica" target="_blank">resson\xc3\xa2ncia magn\xc3\xa9tica</a> (com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica local) para a inclus\xc3\xa3o. Al\xc3\xa9m disso, era necess\xc3\xa1ria evid\xc3\xaancia radiol\xc3\xb3gica em s\xc3\xa9rie de crescimento do SEGA, presen\xc3\xa7a de uma nova les\xc3\xa3o de SEGA \xe2\x89\xa5 1 cm, no maior di\xc3\xa2metro, ou hidrocefalia nova ou agravada para a inclus\xc3\xa3o<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi uma taxa de resposta do SEGA baseada em uma an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica central independente. A an\xc3\xa1lise foi estratificada pelo uso de medicamentos antiepil\xc3\xa9ticos indutores de enzimas (EIAEDs) na randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o (sim / n\xc3\xa3o)<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os principais desfechos secund\xc3\xa1rios, em ordem hier\xc3\xa1rquica de teste inclu\xc3\xadram altera\xc3\xa7\xc3\xa3o absoluta na frequ\xc3\xaancia do n\xc3\xbamero total de eventos de crise epil\xc3\xa9ptica por meio de um EEG de 24 horas, desde a baseline at\xc3\xa9 a Semana 24, tempo at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o do SEGA e taxa de resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas. A taxa de resposta de angiomiolipoma foi avaliada com uma an\xc3\xa1lise explorat\xc3\xb3ria<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p>No total, 117 pacientes foram randomizados, sendo 78 para Everolimo e 39 para placebo. Os dois bra\xc3\xa7os de tratamento estavam, bem balanceados em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o as caracter\xc3\xadsticas demogr\xc3\xa1ficas e da doen\xc3\xa7a na baseline e o hist\xc3\xb3rico de terapias anteriores anti- SEGA. A idade mediana foi de 9,5 anos de idade (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o: 0,8 a 26,6; 69,2% estavam entre 3 e &lt; 18 anos de idade no momento da inclus\xc3\xa3o; 17,1% estava com &lt; 3 anos de idade no momento da inclus\xc3\xa3o), 57,3% eram do sexo masculino e 93,2% eram caucasianos. Dos pacientes inclu\xc3\xaddos, 79,5% apresentavam SEGAs bilaterais, 42,7% apresentavam \xe2\x89\xa5 2 les\xc3\xb5es de SEGA, 25,6% apresentavam crescimento inferior, 9,4% apresentavam evid\xc3\xaancia de invas\xc3\xa3o profunda no par\xc3\xaanquima, 6,8% apresentavam evid\xc3\xaancia radiol\xc3\xb3gica de hidrocefalia e 6,8% haviam sido submetidos a cirurgia anterior relacionada \xc3\xa0 SEGA; 94,0% apresentavam les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas na baseline e 37,6% apresentavam angiomiolipomas renais (ao menos um angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 1 cm no maior di\xc3\xa2metro). A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do tratamento do estudo cego foi de 52,2 semanas (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o 24 a 89) para os pacientes que receberam Everolimo e 46,6 semanas (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o 14 a 88) para aqueles que receberam placebo<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados demonstram que Everolimo foi superior ao placebo com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao desfecho prim\xc3\xa1rio de melhor resposta geral do SEGA (p &lt; 0,0001). As taxas de resposta foram 34,6% (IC 95%: 24,2; 46,2) para o bra\xc3\xa7o de Everolimo comparado a 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) para o bra\xc3\xa7o de placebo (Tabela 1-10). Al\xc3\xa9m disso, todos os 8 pacientes do bra\xc3\xa7o de Everolimo que apresentaram evid\xc3\xaancia radiol\xc3\xb3gica de hidrocefalia na baseline apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume ventricular e nenhuma paciente necessitou de interven\xc3\xa7\xc3\xa3o cir\xc3\xbargica durante o decorrer deste estudo<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-10 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Resposta do SEGA</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo\xc2\xa0n = 78</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo\xc2\xa0n = 39</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor de p</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Taxa de resposta ao SEGA 1,2 - %</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">34,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC de 95%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">24,2, 46,2</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,0, 9,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta geral ao SEGA - (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">34,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="4" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">62,8</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">92,3</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Progress\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7,7</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">2,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1 De acordo com a an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n2 As respostas ao SEGA foram confirmadas com uma varredura repetida. A resposta foi definida como: redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xe2\x89\xa5 50% na soma do volume do ASCG com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 baseline, al\xc3\xa9m da aus\xc3\xaancia de agravamento inequ\xc3\xadvoco de les\xc3\xb5es n\xc3\xa3o alvo do SEGA, mais a aus\xc3\xaancia de uma nova les\xc3\xa3o de SEGA \xe2\x89\xa5 1 cm, no seu maior di\xc3\xa2metro, mais a aus\xc3\xaancia de agravamento ou surgimento de nova hidrocefalia.</p>\r\n\r\n<p>Foram observados efeitos consistentes com o tratamento em todos os subgrupos avaliados (ou seja, uso de EIAED versus sem o uso de EIAED, sexo e idade) (Tabela 1-11, Figura 1-21) <sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-11 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Resposta ao SEGA por subgrupo</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Subgrupo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px"><strong>Everolimo\xc2\xa0Responsivos %</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px"><strong>Placebos\xc2\xa0Responsivos %</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a nas taxas de resposta (IC 95%</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Todos os pacientes</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">78</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">34,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">39</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">34,6 (15,1, 52,4)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Subgrupos</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Uso de EIAED</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">15</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">26,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">26,7 (-16,9, 64,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sem o uso de EIAED</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">63</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">36,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">32</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">36,5 (15,4, 55,1)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sexo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Masculino</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">49</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">24,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">18</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">24,5 (-2,4, 49,5)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Feminino</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">29</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">51,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">21</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">51,7 (24,8, 72,9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Idade</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 3 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">13</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">23,1</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">23,1 (-24,1, 63,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">3-&lt; 18 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">55</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">38,2</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">26</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">38,2 (15,0, 58,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 18 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">10</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">30,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">30,0 (-21,2, 72,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-21 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Gr\xc3\xa1fico de Metan\xc3\xa1lise da resposta do SEGA por subgrupo</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e347f29dfad95002604aad9/original_1_21.JPG?1580498729" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>Nas primeiras 12 semanas de tratamento com Everolimo, a redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do SEGA foi evidente: 73,0% dos pacientes apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es de \xe2\x89\xa5 30% e 29,7% apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es de \xe2\x89\xa5 50% na ocasi\xc3\xa3o da primeira avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica (Semana 12). Nos per\xc3\xadodos subsequentes, redu\xc3\xa7\xc3\xb5es consistentes foram evidentes; na Semana 24, 78,4% dos pacientes apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es \xe2\x89\xa5 30% e 41,9% apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es \xe2\x89\xa5 50%<sup>9,10,11</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise do primeiro desfecho secund\xc3\xa1rio principal, altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da frequ\xc3\xaancia de crises epil\xc3\xa9pticas, foi inconclusiva.</p>\r\n\r\n<p>O tempo mediano at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o do SEGA com base na an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica central n\xc3\xa3o foi alcan\xc3\xa7ado em nenhum bra\xc3\xa7o de tratamento. Foram somente observadas progress\xc3\xb5es no bra\xc3\xa7o de placebo (15,4%; p = 0,0002).</p>\r\n\r\n<p>(Figura 1-22). As taxas estimadas livres de progress\xc3\xa3o no sexto m\xc3\xaas foram de 100% para o bra\xc3\xa7o de Everolimo e 85,7% para o bra\xc3\xa7o de placebo<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-22 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Gr\xc3\xa1fico Kaplan-Meier do tempo at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o do SEGA<sup>1,2</sup></strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e347fc7dfad95002604aade/original_1_22.JPG?1580498887" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> De acordo com a an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> A progress\xc3\xa3o do ASCG foi definida como: aumento \xe2\x89\xa5 25% na soma do volume do SEGA com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 baseline, ou agravamento inequ\xc3\xadvoco de les\xc3\xb5es n\xc3\xa3o alvo do ASCG, ou aparecimento de uma nova les\xc3\xa3o do SEGA com \xe2\x89\xa5 1 cm no seu maior di\xc3\xa2metro, ou surgimento de nova/agravamento de hidrocefalia Everolimo demonstrou melhora clinicamente significativa na resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas (p = 0,0004), com taxas de resposta de 41,7% (IC de 95%: 30,2, 53,9) para o bra\xc3\xa7o de Everolimo e 10,5% (IC de 95%: 2,9, 24,8) para o bra\xc3\xa7o de placebo (Tabela 1-12)<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-12 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Melhor resposta geral de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo\xc2\xa0n = 72</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo n=38</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor de p</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Taxa de resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas<sup>1,2,3,4\xc2\xa0</sup>- %</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">41,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">10.5</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,0004</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC de 95%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(30,2, 53,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(2,9, 24,8)</td>\r\n\t\t\t<td>\xc2\xa0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta geral de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas\xc2\xa0- %</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta cl\xc3\xadnica completa</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="5" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta parcial</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">41,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">10,5</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">58,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">86,8</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Progress\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">2,6</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Resposta cl\xc3\xadnica completa ou resposta parcial.<br>\r\n<sup>2</sup> De acordo com o investigador.<br>\r\n<sup>3</sup> Resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas foi determinada para os 110 pacientes com \xe2\x89\xa5 1 les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea na baseline.<br>\r\n<sup>4</sup> Resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas foi definida como melhora de \xe2\x89\xa5 50% no aspecto das les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas pela Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da Condi\xc3\xa7\xc3\xa3o Cl\xc3\xadnica Global pelo M\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h4>Estudos fase II em pacientes com TSC e SEGA</h4>\r\n\r\n<p>Um estudo prospectivo (CRAD001C2485), aberto, de fase II foi conduzido para avaliar a seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Everolimo em pacientes com SEGA. Evid\xc3\xaancias radiol\xc3\xb3gicas seriadas do crescimento do SEGA foram exigidas para inclus\xc3\xa3o<sup>7, 8</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume do SEGA durante a fase de tratamento central de 6 meses, avaliada por uma revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente, constituiu o desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia. Ap\xc3\xb3s a fase de tratamento central, os pacientes poderiam entrar na fase de tratamento de extens\xc3\xa3o, onde o volume do SEGA foi avaliado a cada 6 meses<sup>7,8</sup>.</p>\r\n\r\n<p>No total, 28 pacientes receberam tratamento com Everolimo; a idade mediana correspondeu a 11 anos (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 a 34), 61% do sexo masculino, 86% caucasianos. Treze pacientes (46%) apresentaram um SEGA secund\xc3\xa1rio menor, incluindo 12 pacientes com SEGA no ventr\xc3\xadculo contralateral8. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o foi de 45,7 meses (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o 4,7 a 58,5).</p>\r\n\r\n<p>Everolimo foi associado a uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o clinicamente relevante e estatisticamente significativa no volume do SEGA prim\xc3\xa1rio ap\xc3\xb3s 6 meses em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o basal (p &lt; 0,001). A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tumor foi mais r\xc3\xa1pida durante os 3 meses de tratamento iniciais, com evid\xc3\xaancia de uma resposta mantida em pontos de tempo subsequentes (ver Tabela 1-13). Nenhum paciente desenvolveu novas les\xc3\xb5es, agravamento de hidrocefalia, aumento da press\xc3\xa3o intracraniana e nenhum necessitou de ressec\xc3\xa7\xc3\xa3o cir\xc3\xbargica ou outra terapia para SEGA<sup>7, 8</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-13 C2485 \xe2\x80\x93 Resposta da les\xc3\xa3o prim\xc3\xa1ria do SEGA \xc3\xa0 terapia com Everolimo</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="10">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise central independente</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Volume do ASCG (cm<sup>3</sup>)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:107px"><strong>Baseline n = 28</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px"><strong>M\xc3\xaas 3 n= 26</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px"><strong>M\xc3\xaas 6 n = 27</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px"><strong>M\xc3\xaas 12 n = 26</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px"><strong>M\xc3\xaas 24 n = 24</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px"><strong>M\xc3\xaas 36 n = 23</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px"><strong>M\xc3\xaas 48 n = 10</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px"><strong>M\xc3\xaas 60 n = 23</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 72 n = 8</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="10">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Volume do tumor prim\xc3\xa1rio</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xa9dia (desvio padr\xc3\xa3o)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:107px">2,45 (2,813)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">1,47 (1,646)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1,33 (1,497)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">1,26 (1,526)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1,19 (1,042)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">1,26 (1,298)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">1,22<br>\r\n\t\t\t(1,228)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">1,24<br>\r\n\t\t\t(0,959)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1,24<br>\r\n\t\t\t(1,00<br>\r\n\t\t\t4)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Mediana</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:107px">1,74</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">0,84</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0,84</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,94</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">1,12</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0,77</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">1,17</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:102px">0,81</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Varia\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:107px">0,49 - 14,23</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">0,25 -8,32</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,31 - 7,98</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0,29 - 8,18</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,20 - 4,63</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0,22 \xe2\x80\x93 6,52</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0,31 \xe2\x80\x93 4,19</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">0,21 \xe2\x80\x93 4,39</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,35 \xe2\x80\x93 2,94</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="10">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o a partir da baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xa9dia (desvio padr\xc3\xa3o)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="3" style="text-align:center; width:107px">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">1,08 (1,338)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1,19 (1,433)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">1,07 (1,276)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1,25 (1,994)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">1,41 (1,814)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">1,44 (1,368)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">1,44 (2,230)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1,80 (1,816)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Mediana</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">0,63</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0.83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0,85</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,71</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0,71</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">1,00</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">0,50</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1,32</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Varia\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">-0,12 - 5,91</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,06 - 6,25</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0,02 - 6,05</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">-0,55 - 9,60</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0,15 \xe2\x80\x93 7,71</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0,13 \xe2\x80\x93 4,04</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">-0,74 \xe2\x80\x93 9,84</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,09 \xe2\x80\x93 4,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="10">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual a partir da baseline, n (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 50%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="5" style="text-align:center; width:107px">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">10 (38,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">9 (33,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">9 (34,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">12 (50,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">10 (43,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">5 (50,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">12 (52,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">4 (50,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 30%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">17 (65,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">21 (77,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">20 (76,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">19 (79,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">18 (78,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">9 (90,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">14 (60,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">6 (75,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&gt; 0%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">25 (96,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">27 (100,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">26 (100,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">23 (95,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">23 (100,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">10 (100,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">21 (91,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8 (100,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sem altera\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:102px">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Aumento</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">1 (3,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1 (4,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">2 (8,7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:102px">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<h5>A an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria foi confirmada pela:</h5>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume do SEGA prim\xc3\xa1rio conforme a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o local do investigador (p &lt; 0,001), com 75% e 39% dos pacientes apresentando redu\xc3\xa7\xc3\xb5es \xe2\x89\xa5 30% e \xe2\x89\xa5 50%, respectivamente.</li>\r\n\t<li>Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume total do SEGA conforme a revis\xc3\xa3o central independente (p &lt; 0,001) ou a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o local do investigador (p &lt; 0,001).</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Um paciente satisfez os crit\xc3\xa9rios pr\xc3\xa9-especificados de sucesso terap\xc3\xaautico (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o &gt; 75% no volume do SEGA) e foi descontinuado temporariamente da terapia de estudo; contudo, o novo crescimento do SEGA foi evidente dentro de 3 meses e o tratamento foi reiniciado.</p>\r\n\r\n<p>Acompanhamento a longo prazo de dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de 67,8 meses (faixa: 4,7 a 83,2) demonstrou efic\xc3\xa1cia sustentada<sup>9,10,11,15,23,24</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Refer\xc3\xaancias</strong></p>\r\n\r\n<p><span style="font-size:11px">1. [Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29-Aug-2010.<br>\r\n2. [Study C2325] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study in patients with advanced carcinoid tumor receiving Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup> Depot and RAD001 10 mg/d or Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup> Depot and placebo. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 01-Oct-2010.<br>\r\n3. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29 May 08.<br>\r\n4. [Summary of Clinical Efficacy] RAD001 (everolimus) \xe2\x80\x93 2.7.3. Summary of Clinical Efficacy in advanced<br>\r\nrenal cell carcinoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 28 May 08.<br>\r\n5. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report-Addendum Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA.<br>\r\n6. Expert Statement \xe2\x80\x93 Update to Warning and Precautions and Adverse Drug Reactions. 02 Apr 09.<br>\r\n7. [Clinical Overview] in Subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10.<br>\r\n8. [Study C2485] Everolimus (RAD001) Therapy of Giant Cell Astrocytoma in Patients with Tuberous Sclerosis Complex. Clinical Study Report RAD001 C2485. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10.<br>\r\n9. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 02-Feb-2012.<br>\r\n10. [Study M2301] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of patients with subependymal giant cell astrocytomas (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 14-Sep-2011.<br>\r\n11. [Summary of Clinical Efficacy] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 12-Jan-2012.<br>\r\n12. [Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. Jul-2014.<br>\r\n13. [Clinical Overview]. Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 22-Oct-2010.<br>\r\n14. [Errata to Clinical Overview]. Errata to Clinical Overview in Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 10-Dec-2010.<br>\r\n15. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 19-Mar-2012.<br>\r\n16. [Study Y2301] A randomized double-blind, placebo-controlled study of Everolimus in combination with Exemestane in the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer who are refractory to Letrozole or Anastrozole. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 27-Sep-2011.<br>\r\n17. [Summary of Clinical Efficacy] Hormone receptor-positive advanced breast cancer. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 30-Sep-2011.<br>\r\n18. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with angiomyolipoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 22-Nov-2011.<br>\r\n19. [Study M2302] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of angiomyolipoma in patients with either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic Lymphangioleiomyomatosis. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 02-Nov-2011.<br>\r\n20. [Summary of Clinical Efficacy] Tuberous sclerosis complex with angiomyolipoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 16-Nov-2011.<br>\r\n21. [Study M2302] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of Angiomyolipoma in patients with either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic Lymphangioleiomyomatosis (LAM) \xe2\x80\x93 End of extension phase / longer term follow-up with a data cut-off of 04-Feb-2015. Novartis. 06-Jul-2015.<br>\r\n22. [Clinical Overview] Study CRAD001C2324 (RADIANT-3) final overall survival results. Novartis. 01-Jul- 2014.<br>\r\n23. [Clinical Overview] Study C2485 Everolimus (RAD001) therapy of giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis complex \xe2\x80\x93 Final results. Novartis 01-Jul-2014.<br>\r\n24. [Study CRAD001C2485] Everolimus (RAD001) therapy of giant cell astrocytomas in patients with tuberous sclerosis complex \xe2\x80\x93 5 yr Report (Final analysis). Novartis. Jul-2014.<br>\r\n25. [Clinical Overview] Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) \xe2\x80\x93 Study M2302 Everolimus (RAD001) therapy of AML in patients with tuberous sclerosis complex - Final efficacy results. Novartis. 14- Jul-2015.<br>\r\n26. [Clinical Overview]. Advanced neuroendocrine tumors or gastrointestinal or lung origin. Novartis. 31-Jul-2015.<br>\r\n27. [Study T2302]. A randomized, double-blind, multicenter, Phase III study of everolimus (RAD001) plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced NET of GI or lung origin - RADIANT-4. Novartis. 01-Jul-2015.<br>\r\n28. 2.5 Clinical Overview Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product information \xe2\x80\x93 Section 12 Clinical studies - non-interventional phase of Study CRAD001M2302 [EXIST-2]. Novartis. Nov-2016.</span></p>\r\n\r\n<h3>Comprimido\xc2\xa00,5mg, 0,75mg e 1,0mg</h3>\r\n\r\n<h4>Transplante renal</h4>\r\n\r\n<p>Everolimo em doses fixas de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com doses padr\xc3\xb5es de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o e corticosteroides foi estudado em dois estudos cl\xc3\xadnicos de fase III em receptores de transplante renal \xe2\x80\x9cde novo\xe2\x80\x9d (B201 e B251). Como comparador foi utilizado o <a href="https://consultaremedios.com.br/micofenolato-de-mofetila/pa" target="_blank">micofenolato de mofetila</a> (MMF) na dose de 1 g duas vezes ao dia. Os desfechos coprim\xc3\xa1rios compostos foram falha de efic\xc3\xa1cia (rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento) no m\xc3\xaas 6, e perda do enxerto, morte ou perda do acompanhamento com 12 meses. Em geral, Everolimo n\xc3\xa3o se mostrou inferior ao MMF nestes estudos. A incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia no m\xc3\xaas 6, no estudo B201 foi 21,6%, 18,2% e 23,5% para os grupos de Everolimo 1,5 mg/dia, Everolimo 3,0 mg/dia e MMF, respectivamente. No estudo B251, as incid\xc3\xaancias foram 17,1%, 20,1% e 23,5% para grupos Everolimo 1,5 mg/dia, Everolimo 3 mg/dia e MMF, respectivamente.</p>\r\n\r\n<p>Foi observada com maior frequ\xc3\xaancia redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do aloenxerto com aumento da creatinina s\xc3\xa9rica em pacientes utilizando combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de Everolimo com doses plenas de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o do que em pacientes tratados com MMF. Este efeito sugere que o Everolimo aumenta a nefrotoxicidade da ciclosporina. A an\xc3\xa1lise da farmacodin\xc3\xa2mica-concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o do medicamento mostrou que a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal pode ser melhorada com a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o reduzida \xc3\xa0 ciclosporina mantendo a efic\xc3\xa1cia enquanto a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea m\xc3\xadnima de everolimo foi mantida acima de 3 ng/mL. Este conceito foi posteriormente confirmado em dois estudos adicionais fase III (A2306 e A2307, incluindo 237 e 256 pacientes, respectivamente) que avaliaram a efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a de Everolimo 1,5 e 3 mg por dia (dose inicial; a dose subsequente foi baseada na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima (C0) pretendida de \xe2\x89\xa5 3 ng/mL) em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com uma exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o reduzida \xc3\xa0 ciclosporina. Nos dois estudos, houve melhora da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal sem o comprometimento da efic\xc3\xa1cia. No entanto, nestes estudos, n\xc3\xa3o houve bra\xc3\xa7o comparativo sem Everolimo.</p>\r\n\r\n<p>O estudo A2309 fase III, multic\xc3\xaantrico, randomizado, aberto, controlado, foi realizado com 833 receptores de transplante renal \xe2\x80\x9cde novo\xe2\x80\x9d, que foram randomizados para um dos dois regimes de doses diferentes de Everolimo, em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com dose reduzida de ciclosporina ou um regime padr\xc3\xa3o de micofenolato de s\xc3\xb3dio (MPA) + ciclosporina, e tratados por 12 meses. Todos os pacientes receberam terapia de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o com basiliximabe no pr\xc3\xa9-transplante e no dia 4 p\xc3\xb3s-transplante. Esteroides podiam ser administrados conforme necess\xc3\xa1rios ap\xc3\xb3s o transplante.</p>\r\n\r\n<p>As doses iniciais dos dois grupos de Everolimo foram 1,5 mg/d e 3 mg, duas vezes ao dia, que foram, modificadas a partir do dia 5 para manter os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos de everolimo no alvo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de micofenolato de s\xc3\xb3dio foi de 1,44 g/d. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos no intervalo alvo, como mostrado na Tabela 1.</p>\r\n\r\n<p>Os valores reais medidos das concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es sangu\xc3\xadneas de everolimo e ciclosporina (Co e C2) s\xc3\xa3o mostrados na Tabela 2.</p>\r\n\r\n<p>Embora o regime de dose mais alta com Everolimo tenha sido t\xc3\xa3o eficaz quanto o regime com dose mais baixa, a seguran\xc3\xa7a em geral foi pior e, por isso, o regime de dose maior n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado.</p>\r\n\r\n<p>O regime recomendado \xc3\xa9 o de dose mais baixa de Everolimo.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1: Estudo A2309: Intervalo do n\xc3\xadvel m\xc3\xadnimo alvo de ciclosporina no sangue</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 1</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Meses 2-3</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Meses 4-5</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Meses 6-12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Grupos Everolimo</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">100-200</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">75-150</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">50-100</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">25-50</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Grupo MPA</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">200-300</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">100-250</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">100-250</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">100-250</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 2: Estudo A2309: N\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos medidos de ciclosporina e everolimo</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>N\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos (ng/mL)</strong></p>\r\n\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xc2\xa0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="9" rowspan="1" style="text-align:center; width:711px"><strong>Grupos Everolimo (dose baixa de ciclosporina)</strong></td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="width:235px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>MPA (ciclosporina padr\xc3\xa3o)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="width:309px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo 1,5 mg</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo 3,0 mg</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="width:235px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong><a href="https://consultaremedios.com.br/myfortic/p" target="_blank">Myfortic</a><sup>\xc2\xae</sup> 1,44 g</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Ciclosporina</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center; width:72px">N\xc3\xadvel Co</td>\r\n\t\t\t<td rowspan="1" style="text-align:center; width:128px">N\xc3\xadvel C2</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:127px">N\xc3\xadvel Co</td>\r\n\t\t\t<td rowspan="1" style="text-align:center; width:122px">N\xc3\xadvel C2</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="width:162px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xadvel Co</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xadvel C2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Dia 7</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center; width:72px">195 \xc2\xb1 106</td>\r\n\t\t\t<td rowspan="1" style="text-align:center; width:128px">847 \xc2\xb1 412</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">192 \xc2\xb1 104</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">718 \xc2\xb1 319</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">239 \xc2\xb1 130</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">934 \xc2\xb1 438</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">M\xc3\xaas 1</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center; width:72px">173 \xc2\xb1 84</td>\r\n\t\t\t<td rowspan="1" style="text-align:center; width:128px">770 \xc2\xb1 364</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">177 \xc2\xb1 99</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">762 \xc2\xb1 378</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">250 \xc2\xb1 119</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">992 \xc2\xb1 482</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 3</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center; width:72px">122 \xc2\xb1 53</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:128px">580 \xc2\xb1 322</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">123 \xc2\xb1 75</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">548 \xc2\xb1 272</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">182 \xc2\xb1 65</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">821 \xc2\xb1 273</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 6</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" style="text-align:center; width:72px">88 \xc2\xb1 55</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:128px">408 \xc2\xb1 226</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">80 \xc2\xb1 40</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">426 \xc2\xb1 225</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">163 \xc2\xb1 103</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">751 \xc2\xb1 269</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 9</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" style="text-align:center; width:72px">55\xc2\xb1 24</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:128px">319 \xc2\xb1 172</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">51 \xc2\xb1 30</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">296 \xc2\xb1 183</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">149 \xc2\xb1 69</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">648 \xc2\xb1 265</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 12</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" style="text-align:center; width:72px">55 \xc2\xb1 38</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:128px">291 \xc2\xb1 155</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">49 \xc2\xb1 27</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">281 \xc2\xb1 198</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">137 \xc2\xb1 55</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">587\xc2\xb1 241</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">(Alvo Co 3-8)</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="text-align:center; width:366px">(Alvo Co 6-12)</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="7" style="text-align:center; width:235px">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Dia 7</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">4,5 \xc2\xb1 2,3</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8,3 \xc2\xb1 4,8</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 1</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">5,3 \xc2\xb1 2,2</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8,6 \xc2\xb1 3,9</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 3</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">6,0 \xc2\xb1 2,7</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8,8 \xc2\xb1 3,6</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 6</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">5,3 \xc2\xb1 1,9</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8.0 \xc2\xb1 3,1</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 9</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">5,3 \xc2\xb1 1,9</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">7,7 \xc2\xb1 2,6</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 12</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">5,3 \xc2\xb1 2,3</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">7,9 \xc2\xb1 3,5</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Os valores s\xc3\xa3o a m\xc3\xa9dia \xc2\xb1 DP das medidas dos valores com Co = n\xc3\xadvel m\xc3\xadnimo, C2 = valores de 2 horas p\xc3\xb3s-dose.<br>\r\nFonte: App 1: Tabelas 4-3-1.5; 14.3-1.7c; 14.3-1.7c.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi uma vari\xc3\xa1vel combinada de falha (rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento). O resultado \xc3\xa9 demonstrado na Tabela 3.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 3: Estudo A2309: Desfecho composto e individual de efic\xc3\xa1cia nos meses 6 e 12 (incid\xc3\xaancia em popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="text-align:center"><strong>Everolimo 1,5 mg N = 277 % (n)</strong></td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="text-align:center; width:208px"><strong>Everolimo 3,0 mg N = 279 % (n)</strong></td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="text-align:center"><strong>MPA 1,44 g N = 277 % (n)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px"><strong>M\xc3\xaas 6</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px"><strong>M\xc3\xaas 12</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px"><strong>M\xc3\xaas 6</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px"><strong>M\xc3\xaas 12</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 6</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfecho compost</strong>o (1<sup>o</sup> crit\xc3\xa9rio)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">19,1 (53)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">25,3 (70)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">16,8 (47)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">21,5 (60)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">18,8 (52)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">24,2 (67)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Diferen\xc3\xa7a % (Everolimo - MPA) 95% IC</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">0,4% (-6,2, 6,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">1,1% (-6,1, 8,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">1,9% (-8,3, 4,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">-2,7% (-9,7, 4,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="7">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfechos individuais</strong> (2<sup>o</sup> crit\xc3\xa9rio)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">BPAR tratada</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">10,8 (30)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">16,2 (45)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">10,0 (28)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">13,3 (37)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">13,7 (38)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">17,0 (47)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda do enxerto</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">4,0 (11)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">4,3 (12)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">3,9 (11)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">4,7 (13)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">2,9 (8)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">3,2 (9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Morte</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">2,2 (6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">2,5 (7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">1,8 (5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">3,2 (9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,1 (3)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">2,2 (6)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de acompanhamento</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">3,6 (10)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">4,3 (12)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">2,5 (7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">2,5 (7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,8 (5)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">3,2 (9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="7">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfechos combinados</strong>\xc2\xa0(2<sup>o\xc2\xa0</sup>crit\xc3\xa9rio)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda do enxerto/morte</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">5,8 (16)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">6,5 (18)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">5,7 (16)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">7,5 (21)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,0 (11)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">5,4 (15)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda do enxerto/morte/perda de acompanhamento</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">9,4 (26)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">10,8 (30)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">8,2 (23)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">10,0 (28)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,8 (16)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8,7 (24)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1\xc2\xba = prim\xc3\xa1rio, 2\xc2\xba = secund\xc3\xa1rio, IC = intervalo de confian\xc3\xa7a, a margem de n\xc3\xa3o-inferioridade foi 10%.</p>\r\n\r\n<p>Desfecho composto: rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia (BPAR) tratada, perda de enxerto, morte ou perda de acompanhamento.</p>\r\n\r\n<p>Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal, como demonstradas pelo c\xc3\xa1lculo da taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular (TFG), utilizando a f\xc3\xb3rmula MDRD, est\xc3\xa3o apresentadas na Tabela 4.</p>\r\n\r\n<p>A protein\xc3\xbaria foi avaliada em visitas agendadas por meio de an\xc3\xa1lise local de prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria/creatinina e categorizadas por n\xc3\xadveis de relev\xc3\xa2ncia cl\xc3\xadnica como representado na Tabela 5. Poucos pacientes em qualquer um dos grupos de tratamento alcan\xc3\xa7aram o <a href="https://consultaremedios.com.br/limiar/p" target="_blank">limiar</a> nefr\xc3\xb3tico, mas houve uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o consistentemente maior de pacientes que receberam Everolimo na categoria subnefr\xc3\xb3tica que no caso do grupo MPA. Um efeito de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o mostrou-se relacionando aos n\xc3\xadveis de protein\xc3\xbaria para n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos de everolimo particularmente em valores de C<sub>min</sub> acima de 8 ng/mL. As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es medicamentosas adversas relatadas com regime de Everolimo foram inclu\xc3\xaddas abaixo (Tabela 17).</p>\r\n\r\n<p>Foi relatada uma frequ\xc3\xaancia menor de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o viral nos pacientes tratados com Everolimo resultante principalmente das menores taxas de notifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por CMV (0,7% versus 5,95%) e infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus BK (1,5% versus 4,8%).</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 4: Estudo A2309: Fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal (TFG calculada pela MDRD) em 12 meses (popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xc2\xa0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo 1,5 mg N = 277</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo 3,0 mg N = 279</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>MPA 1,44 g N = 277</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>TFG m\xc3\xa9dia no m\xc3\xaas 12 (mL/min/1,73 m<sup>2</sup>)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">54,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">51,3</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">52,2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a em m\xc3\xa9dia (everolimo - MPA)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">2,37</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-0,89</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>IC 95%</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(-1,7, 6,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(-5,0, 3,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Valor n\xc3\xa3o inserido de TFG no m\xc3\xaas 12: perda do enxerto = 0; morte ou perda do acompanhamento para fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal = LOCF1 (abordagem com base na observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente 1: final do tratamento (at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 12)).<br>\r\nMDRD: Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dieta na doen\xc3\xa7a renal.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 5: Estudo A2309: Raz\xc3\xa3o prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria e creatinina</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Categoria de protein\xc3\xbaria (mg/mmol)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xc2\xa0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Tratamento</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Normal % (n) (&lt;3,39)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Leve % (n) (3,39 - &lt;33,9)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Subnefr\xc3\xb3tica %<br>\r\n\t\t\t(n) (33,9 - &lt;339)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Nefr\xc3\xb3tica % (n) (&gt;339)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="3">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 12 (TED)</strong></p>\r\n\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xc2\xa0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Everolimo 1,5 mg</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,4 (1)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">64,2 (174)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">32,5 (88)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">3,0 (8)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Everolimo 3 mg</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,7 (2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">59,2 (164)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">33,9 (94)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">5,8 (16)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">g 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,8 (5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">73,1 (198)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">20,7 (56)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">4,1 (11)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1 mg/mmol = 8,84 mg/g.<br>\r\nTED: Final do tratamento (valor do m\xc3\xaas 12 ou abordagem com base na observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente).</p>\r\n\r\n<h4>Transplante card\xc3\xadaco</h4>\r\n\r\n<p>No estudo card\xc3\xadaco de fase III (B253), foram estudados Everolimo 1,5 mg/dia e Everolimo 3 mg/dia em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com doses padr\xc3\xb5es de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o e corticosteroides versus <a href="https://consultaremedios.com.br/azatioprina/pa" target="_blank">azatioprina</a> (AZA), 1-3 mg/kg/dia. O desfecho prim\xc3\xa1rio foi composto por: incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda \xe2\x89\xa5 ISHLT grau 3A, rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda associada com comprometimento hemodin\xc3\xa2mico, perda de enxerto, morte do paciente ou perda de acompanhamento nos meses 6, 12 e 24. A incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia \xe2\x89\xa5 ISHLT grau 3A, no m\xc3\xaas 6, foi de 27,8% para o grupo de 1,5 mg/dia, 19% para o grupo de 3 mg/dia e 41,6% para o grupo AZA, respectivamente (p = 0,003 para 1,5 mg versus controle, p &lt; 0,001 para 3 mg versus controle).</p>\r\n\r\n<p>Baseando-se em dados de ultrassom intravascular da art\xc3\xa9ria coron\xc3\xa1ria obtidos de um subgrupo da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o estudada, ambas as doses de Everolimo foram estat\xc3\xadstica e significativamente mais eficazes do que AZA na preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da vasculopatia do aloenxerto (definida como um aumento na espessura m\xc3\xa1xima da \xc3\xadntima \xe2\x89\xa5 0,5 mm em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao valor basal, em pelo menos um corte de uma sequ\xc3\xaancia automatizada), um importante fator de risco para perda do enxerto a longo prazo.</p>\r\n\r\n<p>N\xc3\xadvel s\xc3\xa9rico elevado de creatinina foi observado mais frequentemente em pacientes que estavam utilizando Everolimo em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com doses plenas de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o do que em pacientes utilizando AZA. Este resultado indica que Everolimo aumenta a nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina. Entretanto, an\xc3\xa1lises adicionais sugeriram que a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal poderia ser melhorada com a redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de ciclosporina sem perda da efic\xc3\xa1cia se os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos de everolimo forem mantidos acima dos valores m\xc3\xadnimos. Os estudos A2411 e A2310 foram posteriormente conduzidos para investigar isso.</p>\r\n\r\n<p>O estudo A2411, aberto, randomizado, com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 12 meses, comparou Everolimo em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com doses reduzidas de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o e corticosteroides ao micofenolato de mofetila (MMF) e doses padr\xc3\xa3o de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o e corticosteroides em pacientes receptores de transplante card\xc3\xadaco \xe2\x80\x9cde novo\xe2\x80\x9d. O estudo incluiu um total de 174 pacientes. A dose inicial de Everolimo (N = 92) foi de 1,5 mg/dia e ajustada para manter o n\xc3\xadvel sangu\xc3\xadneo de everolimo entre 3-8 ng/mL. A MMF (N = 84) foi iniciada com uma dose de 1.500 mg duas vezes ao dia.</p>\r\n\r\n<p>As doses de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o foram ajustadas para atingir os seguintes n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos (ng/mL):</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 6:</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Objetivo de C0 de ciclosporina</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 1</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 2</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px"><strong>Meses 3-4</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:94px"><strong>Meses 5-6</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Meses 7-12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Grupo Everolimo</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">200-350</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">150-250</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">100-200</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:94px">75-150</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">50-100</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Grupo MMF</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">200-350</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">200-350</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">200-300</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:94px">150-250</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">100-250</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>A fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal foi melhorada com a redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da dosagem de ciclosporina com <em>clearance </em>(depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) de creatinina m\xc3\xa9dio (f\xc3\xb3rmula de Cockcroft-Gault) em 6 meses: Everolimo: 65,4 v. MMF: 72,2 mL/mn, e em 12 meses: Everolimo: 68,7 v. MMF: 71,8 mL/mn. Efic\xc3\xa1cia, expressa como a taxa de epis\xc3\xb3dios de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovados por bi\xc3\xb3psia (grau ISHLT \xe2\x89\xa5 3A), foi mantida como compar\xc3\xa1vel nos dois grupos aos 12 meses (Everolimo: 22,8% v. MMF: 29,8%).</p>\r\n\r\n<p>O estudo A2310 \xc3\xa9 um estudo fase III, multic\xc3\xaantrico, aberto, randomizado que compara a efic\xc3\xa1cia e a seguran\xc3\xa7a de dois tratamentos Everolimo/ciclosporina dose reduzida, contra um tratamento padr\xc3\xa3o de micofenolato de mofetila (MMF)/ciclosporina por 24 meses. O uso da terapia de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o foi centro-espec\xc3\xadfico, as op\xc3\xa7\xc3\xb5es sendo de n\xc3\xa3o-indu\xc3\xa7\xc3\xa3o ou indu\xc3\xa7\xc3\xa3o com basiliximabe ou timoglobulina. Todos os pacientes receberam corticosteroides.</p>\r\n\r\n<p>As doses iniciais nos dois grupos de Everolimo foram de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia, posteriormente modificadas a partir do dia 4 em diante, para manter os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos de everolimo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de MMF foi de 3 g/dia. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter o mesmo objetivo de intervalo dos n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos como no estudo A2411. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es sangu\xc3\xadneas de ciclosporina e everolimo s\xc3\xa3o apresentadas na Tabela 7.</p>\r\n\r\n<p>O recrutamento para o tratamento experimental com Everolimo no bra\xc3\xa7o de dosagem superior foi interrompido prematuramente devido a um aumento da taxa de mortalidade dentro deste grupo de tratamento, causado por infec\xc3\xa7\xc3\xb5es e doen\xc3\xa7as cardiovasculares, que ocorreram dentro dos primeiros 90 dias p\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o. A natureza e o padr\xc3\xa3o das fatalidades neste bra\xc3\xa7o de dosagem n\xc3\xa3o sugerem que a diferen\xc3\xa7a esteja vinculada \xc3\xa0 presen\xc3\xa7a ou ao tipo de terapia de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<p>Compara\xc3\xa7\xc3\xb5es estat\xc3\xadsticas s\xc3\xa3o limitadas a compara\xc3\xa7\xc3\xb5es entre os bra\xc3\xa7os do tratamento conclu\xc3\xaddo. Os n\xc3\xadveis de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea do medicamento efetivamente alcan\xc3\xa7ados est\xc3\xa3o descritos na Tabela 7.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 7: Estudo A2310: Medi\xc3\xa7\xc3\xa3o dos n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos sangu\xc3\xadneos de ciclosporina (CsA) e everolimo</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Janela de visita\xc3\xa7\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="text-align:center"><strong>Everolimo 1,5 mg/dose reduzida de CsA N = 279</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>MMF 3 g/dose padr\xc3\xa3o de CsA N = 268</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px"><strong>Everolimo (C0 ng/mL)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px"><strong>Ciclosporina (C0 ng/mL)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Ciclosporina (C0 ng/mL)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Dia 4</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,7 (4,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">153 (103)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">151 (101)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 1</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,2 (2,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">247 (91)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">269 (99)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 3</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,7 (2,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">209 (86)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">245 (90)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 6</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,5 (2,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">151 (76)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">202 (72)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 9</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,4 (2,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">117 (77)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">176 (64)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,6 (2,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">102 (48)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">167 (66)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Os n\xc3\xbameros s\xc3\xa3o m\xc3\xa9dias \xc2\xb1 DP dos valores medidos com C0 = n\xc3\xadvel m\xc3\xadnimo.<br>\r\nFonte: Tabela PT-14,3-1,5, Tabela PT-14,3-1.7a.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi uma vari\xc3\xa1vel composta de falha, implicando na ocorr\xc3\xaancia de qualquer das seguintes caracter\xc3\xadsticas: epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia (BPAR) de ISHLT grau \xe2\x89\xa5 3A, epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda (AR) associada com comprometimento hemodin\xc3\xa2mico (HDC), perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento. O resultado da efic\xc3\xa1cia em 12 meses \xc3\xa9 mostrado na Tabela 8.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 8: Estudo A2310: Taxas de incid\xc3\xaancia de desfecho de efic\xc3\xa1cia, por grupo de tratamento (Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT - 12 meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfechos de efic\xc3\xa1cia</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px"><strong>Everolimo 1,5 mg N = 279\xc2\xa0n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>MMF N = 271 n (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Prim\xc3\xa1rio: falha de efic\xc3\xa1cia composta</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">99 (35,1)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">91 (33,6)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">AR associada com HDC</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">11 (3,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">7 (2,6)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">BPAR de ISHLT grau \xe2\x89\xa5 3A</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">63 (22,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">67 (24,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Desfechos de efic\xc3\xa1cia</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">n (%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">n (%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Morte</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">22 (7,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">13 (4,8)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de enxerto/retransplante</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">4 (1,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">5 (1,8)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de acompanhamento*</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">9 (3,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10 (3,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="3" style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Secund\xc3\xa1rio:</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento**</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">33 (11,7)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">24 (8,9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de acompanhamento**</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">11 (3,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">11 (4,1)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda tratada com <a href="https://consultaremedios.com.br/anticorpos/pa" target="_blank">anticorpos</a></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">13 (4,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">9 (3,3)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Falha de efic\xc3\xa1cia composta: rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia (BPAR) epis\xc3\xb3dios de ISHLT grau \xe2\x89\xa5 3A, rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda (AR) associada com Comprometimento Hemodin\xc3\xa2mico (HDC), perda do enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento.<br>\r\n* Perda de acompanhamento para desfechos relevantes (prim\xc3\xa1rio ou secund\xc3\xa1rio).<br>\r\nFonte: PT-Tabela 14.2-1.1a.</p>\r\n\r\n<p>A alta taxa de fatalidade no bra\xc3\xa7o Everolimo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao bra\xc3\xa7o MMF foi, principalmente, o resultado de aumento na taxa de fatalidades por infec\xc3\xa7\xc3\xa3o, nos tr\xc3\xaas primeiros meses, entre os pacientes de Everolimo no subgrupo do estudo de pacientes que receberam terapia de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o com timoglobulina. A incid\xc3\xaancia de 3 meses notavelmente alta de infec\xc3\xa7\xc3\xb5es graves em pacientes que receberam Everolimo do que nos que receberam MMF no subgrupo com timoglobulina parece refletir maior pot\xc3\xaancia imunossupressora. O desequil\xc3\xadbrio das fatalidades no subgrupo com timoglobulina, sendo particularmente evidente entre os pacientes internados antes do transplante e com dispositivos de assist\xc3\xaancia ventricular- L, sugere maior vulnerabilidade desses pacientes \xc3\xa0s consequ\xc3\xaancias de complica\xc3\xa7\xc3\xb5es infecciosas.</p>\r\n\r\n<p>Estudos de ultrassonografia intravascular (IVUS) foram realizados em um subgrupo de pacientes para investigar mudan\xc3\xa7as p\xc3\xb3s-transplante (valor relativo do m\xc3\xaas 12 a um valor basal efetivo durante os tr\xc3\xaas primeiros meses p\xc3\xb3stransplante) na espessura da \xc3\xadntima dentro de um segmento descendente anterior esquerdo (LAD) da art\xc3\xa9ria coron\xc3\xa1ria.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados da medida da varia\xc3\xa7\xc3\xa3o da espessura da \xc3\xadntima m\xc3\xa1xima, juntamente com frequ\xc3\xaancia de pacientes com doen\xc3\xa7a vascular do aloenxerto card\xc3\xadaco (definido como um aumento na espessura da \xc3\xadntima m\xc3\xa1xima de 0,5 mm ou mais) s\xc3\xa3o descritos na Tabela 9.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 9: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da espessura da \xc3\xadntima m\xc3\xa1xima (mm) desde o in\xc3\xadcio at\xc3\xa9 o M\xc3\xaas 12 e incid\xc3\xaancia de doen\xc3\xa7a vascular do aloenxerto card\xc3\xadaco (CAV) por doen\xc3\xa7a dos doadores e tratamento (Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o IVUS \xe2\x80\x93 12\xc2\xa0meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px"><strong>Everolimo 1,5 mg<br>\r\n\t\t\tN = 88</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px"><strong>MMF<br>\r\n\t\t\tN = 101</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor p de teste t<br>\r\n\t\t\t(Everolimo v. MMF)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Varia\xc3\xa7\xc3\xa3o na m\xc3\xa9dia da espessura da \xc3\xadntima m\xc3\xa1xima (mm) do in\xc3\xadcio ao m\xc3\xaas 12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xa9dia (DP)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">0,03 (0,05)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">0,07 (0,11)</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt;0,001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Mediana (intervalo)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">0,02 (-0,12; 0,19)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">0,03 (-0,15; 0,56)</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Doen\xc3\xa7a vascular do aloenxerto card\xc3\xadaco (CAV) por doen\xc3\xa7a do doador e tratamento</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a do doador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">n/M (%)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">n/M (%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">n/M (%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Total</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">11/88 (12,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">27/101 (26,7)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,018</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a do doador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">10/42 (23,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">24/54 (44,4)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,052</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sem doen\xc3\xa7a do doador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">1/46 (2,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">3/47 (6,4)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,617</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da IVUS basal foi realizada at\xc3\xa9 o dia 105.<br>\r\nO valor p para a varia\xc3\xa7\xc3\xa3o do in\xc3\xadcio deve ser comparado com o n\xc3\xadvel de signific\xc3\xa2ncia de dois lados 0,025.<br>\r\nn = n\xc3\xbamero de pacientes com um evento de CAV no estado de doen\xc3\xa7a do doador; M = o n\xc3\xbamero total de pacientes dentro do estado de doen\xc3\xa7a do doador.<br>\r\nFonte: PT-Tabela 14.2-3.2a, PT-Tabela 14.2-3.7.</p>\r\n\r\n<p>O reduzido aumento na espessura da \xc3\xadntima coronariana em pacientes usando Everolimo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos pacientes de MMF foi aparente independentemente da idade, sexo, presen\xc3\xa7a ou aus\xc3\xaancia de diabetes e n\xc3\xadvel m\xc3\xa1ximo de colesterol s\xc3\xa9rico observado no M\xc3\xaas 12.</p>\r\n\r\n<p>A fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal ao longo do estudo A2310, avaliada pela taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular (TFG), calculada utilizando a f\xc3\xb3rmula MDRD, indica uma diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa de 5,5 mL/min/1,73m<sup>2</sup> (97,5% IC -10,9; -0,2) inferior para o grupo de everolimo 1,5 mg no M\xc3\xaas 12.</p>\r\n\r\n<p>Os dados sugerem que a diferen\xc3\xa7a observada foi associada principalmente \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ciclosporina. Essa diferen\xc3\xa7a foi reduzida para 3,6 mL/min/1,73m<sup>2</sup> e n\xc3\xa3o estatisticamente significativa (97,5% IC -8,9, 1,8) em centros onde os n\xc3\xadveis m\xc3\xa9dios de ciclosporina foram menores nos pacientes que recebem Everolimo do que em pacientes randomizados para o bra\xc3\xa7o de controle, como recomendado.</p>\r\n\r\n<p>Adicionalmente, a diferen\xc3\xa7a foi impulsionada principalmente por uma diferen\xc3\xa7a desenvolvida durante o primeiro m\xc3\xaas p\xc3\xb3s-transplante, quando os pacientes ainda est\xc3\xa3o em uma situa\xc3\xa7\xc3\xa3o de instabilidade hemodin\xc3\xa2mica, possivelmente, confundindo a an\xc3\xa1lise da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal. Posteriormente, a diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da TFG m\xc3\xa9dia do M\xc3\xaas 1 ao M\xc3\xaas 12 foi significativamente menor no grupo everolimo do que no grupo controle (-6,4 vs -13,7 mL/min, p = 0,002).</p>\r\n\r\n<p>Protein\xc3\xbaria, expressa como prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria: n\xc3\xadveis de creatinina urin\xc3\xa1ria medidos em amostras de urina tenderam ser mais elevados nos pacientes tratados com Everolimo. Os valores subnefr\xc3\xb3ticos foram observados em 22% dos pacientes que receberam Everolimo comparados aos pacientes MMF (8,6%); n\xc3\xadveis nefr\xc3\xb3ticos tamb\xc3\xa9m foram relatados (0,8%), representando 2 pacientes em cada grupo de tratamento.</p>\r\n\r\n<p>As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas para o grupo de 1,5 mg de everolimo no estudo A2310 s\xc3\xa3o consistentes com rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas a medicamentos apresentados na Tabela 17. Uma menor taxa de infec\xc3\xa7\xc3\xb5es virais foi relatada em pacientes tratados com Everolimo resultando principalmente em uma menor taxa de relatos de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo CMV em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com MMF (7,2% versus 19,4%).</p>\r\n\r\n<h4>Transplante hep\xc3\xa1tico</h4>\r\n\r\n<p>Em um estudo fase III (H2304) de transplante hep\xc3\xa1tico em adultos, exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o reduzida \xc3\xa0 tacrolimo e Everolimo 1,0 mg duas vezes ao dia foram administrados a pacientes HCV+ e HCV-, com dose inicial de Everolimo administrada aproximadamente 4 semanas ap\xc3\xb3s o transplante e investigada versus exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o padr\xc3\xa3o ao tacrolimo. A dose de Everolimo foi ajustada para manter n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos de everolimo entre 38 ng/mL para o bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido. Os n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos m\xc3\xa9dios de everolimo estiveram dentro da varia\xc3\xa7\xc3\xa3o alvo durante todo o tempo, variando entre 3,4 a 6,3 ng/mL no bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido. As doses de tacrolimo foram subsequencialmente ajustadas para atingir os n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos alvo entre 3 a 5 ng/mL por 12 meses no bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio do estudo foi comparar a taxa de efic\xc3\xa1cia/falha, definido como o desfecho composto de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia tratada, perda do enxerto ou morte com minimiza\xc3\xa7\xc3\xa3o prematura de tacrolimo, facilitada por introdu\xc3\xa7\xc3\xa3o de Everolimo iniciado aproximadamente 4 semanas ap\xc3\xb3s o transplante hep\xc3\xa1tico, at\xc3\xa9 a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o padr\xc3\xa3o \xc3\xa0 tacrolimo no m\xc3\xaas 12.</p>\r\n\r\n<p>No geral, durante os 12 meses de an\xc3\xa1lise, a incid\xc3\xaancia do desfecho composto (BPAR tratada, perda de enxerto ou morte) foi menor no bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido (6,7%) comparado ao bra\xc3\xa7o controle de tacrolimo (9,7%) (Tabela 10). A diferen\xc3\xa7a nas estimativas entre Everolimo + tacrolimo reduzido e tacrolimo controle foi de -3,0%, com IC 97,5%: (-8,7% a 2,6%). Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s taxas de perda de enxerto e casos fatais, o bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido foi n\xc3\xa3o-inferior se comparado ao bra\xc3\xa7o tacrolimo controle, indicando risco de mortalidade n\xc3\xa3o aumentado nesta popula\xc3\xa7\xc3\xa3o. Uma taxa significativa e estatisticamente menor de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda foi observada no bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido (3,7%), se comparado ao bra\xc3\xa7o controle (10,7%) (Tabela 11). Os resultados s\xc3\xa3o similares entre pacientes HCV+ e HCV-.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 10: Estudo H2304: Compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre os grupos de tratamento para as taxas de incid\xc3\xaancia Kaplan-Meier (KM) de desfechos prim\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1cia (popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT \xe2\x80\x93 12 meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Estat\xc3\xadstica</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px"><strong>EVR+TAC reduzido N = 245</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:254px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Controle TAC N = 243</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xbamero de efic\xc3\xa1cia/falha composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) da randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o at\xc3\xa9 M\xc3\xaas 12</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">16</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:254px">23</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">KM estimado da taxa de incid\xc3\xaancia de efic\xc3\xa1cia/falha composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) no M\xc3\xaas 12</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">6,7%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:254px">9,7%</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Diferen\xc3\xa7a nas estimativas de KM (versus controle)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">-3,0%</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="4" style="text-align:center; width:254px">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC 97,5% para diferen\xc3\xa7a</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">(-8,7%; 2,6%)</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Valor P do teste Z para (TAC reduzido - Controle= 0) (teste de n\xc3\xa3o-diferen\xc3\xa7a)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">0,230</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Valor P* do teste Z para (TAC reduzido - Controle \xe2\x89\xa5 0,12) (teste de n\xc3\xa3o-inferioridade)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">&lt; 0,001</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1. tBPAR = rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia tratada. Os resultados laboratoriais locais de bi\xc3\xb3psia s\xc3\xa3o usados para definir tBPAR.<br>\r\n2. *Valor P do teste Z para o teste de n\xc3\xa3o-inferioridade (margem de n\xc3\xa3o-inferioridade = 12%) \xc3\xa9 para um teste unilateral e foi comparado a um n\xc3\xadvel de signific\xc3\xa2ncia de 0,0125.<br>\r\n3. Na estimativa de Kaplan-Meier, o dia censura para pacientes sem o evento \xc3\xa9 o dia de \xc3\xbaltimo contato.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 11: Estudo H2304: Compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre grupos de tratamento para taxas de incid\xc3\xaancia de desfechos de efic\xc3\xa1cia secund\xc3\xa1rios (popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT \xe2\x80\x93 12 meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfechos de efic\xc3\xa1cia</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>EVR/TAC reduzido N = 245 n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>TAC controle N = 243 n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a no risco (IC 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor P</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de enxerto*</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="3" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Morte*</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">AR</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">tAR</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">6 (2,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">17 (7,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-4,5 (-8,3; -0,8)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,0178</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">BPAR</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">10 (4,1)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">26 (10,7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-6,6 (-11,2; -2,0)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,0052</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">tBPAR</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7 (2,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">17 (7,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-4,1 (-8,0; -0,3)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,0345</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">AR subcl\xc3\xadnica*</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1 (0,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5 (2,1)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-1,6 (-10,6; 7,3)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,1216</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1. AR = Rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda; BPAR = rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia; tBPAR = rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia tratada. Os resultados laboratoriais locais de bi\xc3\xb3psia s\xc3\xa3o usados para definir BPAR e tBPAR.<br>\r\n2. Perda de seguimento por \xe2\x80\x9cperda de enxerto, morte ou perda de seguimento\xe2\x80\x9d \xc3\xa9 definida como um paciente que n\xc3\xa3o morreu, n\xc3\xa3o apresentou perda de enxerto e cujo \xc3\xbaltimo dia de contato \xc3\xa9 anterior ao limite inferior da janela de visita do m\xc3\xaas 12.<br>\r\n3. * = intervalo de confian\xc3\xa7a exato e teste de Fisher bilateral exato utilizados para essas vari\xc3\xa1veis. Para outras, intervalo de confian\xc3\xa7a assintom\xc3\xa1tico e teste Chi-quadrado de Pearson s\xc3\xa3o usados.<br>\r\n4. Todos os valores P s\xc3\xa3o para teste bilateral e foram comparados a um n\xc3\xadvel de signific\xc3\xa2ncia de 0,05.</p>\r\n\r\n<p>A compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre os grupos de tratamento para mudan\xc3\xa7a no eGFR (MDRD4) [mL/min/1,73 m<sup>2</sup>] do tempo de randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o (dia 30) ao m\xc3\xaas 12 para a popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT est\xc3\xa1 representada na Tabela 12. A diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia ajustada entre o bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido e bra\xc3\xa7o tacrolimo controle no eGFR ao m\xc3\xaas 12 foi de 8,50 mL/min/1,73 m<sup>2</sup> (P &lt; 0,001; IC 97,5%: 3,74; 13,27). Um eGFR aumentado foi observado durante o estudo e no m\xc3\xaas 12 para EVR + TAC reduzido (80,9 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao TAC controle (70,3 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 12: Estudo H2304: Compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre grupos de tratamento para eGFR (MDRD4) no m\xc3\xaas 12 (popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT \xe2\x80\x93 12 meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="7">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a versus Controle</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Tratamento</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>N</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>LS M\xc3\xa9dio<br>\r\n\t\t\t(SE)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>LSM M\xc3\xa9dio<br>\r\n\t\t\t(SE)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>IC 97,5%</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Valor P (1)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Valor P (2)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">EVR+TAC reduzido</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">244</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-2,23 (1,54)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">8,50 (2,12)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(3,74; 13,27)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">&lt; 0,001</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">TAC controle</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">243</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-10,73 (1,54)</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1. M\xc3\xadnimos quadrados significam intervalos de confian\xc3\xa7a de 97,5%, valores P s\xc3\xa3o de um modelo ANCOVA contendo tratamento e estado HCV como fatores, e eGFR inicial como covari\xc3\xa1vel.<br>\r\n2. Regras de imputa\xc3\xa7\xc3\xa3o de eGFR ausente no m\xc3\xaas 12 (MDRD4) valores:</p>\r\n\r\n<ol>\r\n\t<li>Usam o \xc3\xbaltimo valor dispon\xc3\xadvel antes da randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o para pacientes com n\xc3\xa3o eGFR p\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o;</li>\r\n\t<li>Usam o valor m\xc3\xadnimo se o \xc3\xbaltimo valor \xc3\xa9 observado entre a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o e o m\xc3\xaas 6; ou</li>\r\n\t<li>Usam o m\xc3\xadnimo valor entre m\xc3\xaas 6 e m\xc3\xaas 12 se o \xc3\xbaltimo valor \xc3\xa9 observado no m\xc3\xaas 6 ou ap\xc3\xb3s; e</li>\r\n\t<li>Usam 15 mL/min/1,73 m<sup>2</sup> se o paciente estava em <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/dialise" target="_blank">di\xc3\xa1lise</a> ap\xc3\xb3s a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o.</li>\r\n</ol>\r\n\r\n<p>3. Valor P (1): Teste de n\xc3\xa3o-inferioridade com margem NI = -6 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>, com n\xc3\xadvel unilateral de 0,0125.<br>\r\n4. Valor P (2): Teste de superioridade com n\xc3\xadveis bilaterais de 0,025.</p>\r\n\r\n<p><strong>Refer\xc3\xaancias Bibliogr\xc3\xa1ficas</strong></p>\r\n\r\n<p><span style="font-size:11px">1. A three-year, double blind, double-dummy, randomized, multicenter, parallel-group study of the efficacy and safety of SDZ RAD tablets versus mycophenolate mofetil as part of a triple immunosuppressive therapy in de novo renal<br>\r\ntransplant recipients. Clinical Research Report. Study CRAD001 B251. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Mar 01. Part IV A, Volume 10, Page 001. [6] (dados em arquivo)<br>\r\n2. A 1 year double-blind, double-dummy and 2 year open-label, randomized, multicenter, parallel group study of the efficacy and safety of RAD001 tablets versus mycophenolate mofetil as part of triple immunosuppressive therapy in de<br>\r\nnovo renal transplant recipients. Study No. B201 36 Month. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Nov 02. Part IV B, Volume 111, Page 001. [54] (dados em arquivo)<br>\r\n3. A 1-year, double blind, double-dummy, and 2-year open-label randomized, multicenter, parallel-group study of the efficacy and safety of RAD001 tablets versus mycophenolate mofetil as part of a triple immunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients. Clinical Research Report CRAD001 B201. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 12 Mar 01. Part IV A, Volume 25, Page 001. [7] (dados em arquivo)<br>\r\n4. Compound/Project: RAD001A B251. A three-year, double-blind, double-dummy, randomized, multicenter, parallel group study of the efficacy and safety of SDZ RAD tablets versus mycophenolate mofetil as part of triple<br>\r\nimmunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients. Study No. B251 (36 month). Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, NJ, USA. 06 Nov 02. Part IV B, Volume 120, Page 001. [55] (dados em arquivo)<br>\r\n5. A 1 year multicenter, randomized, open <a href="https://consultaremedios.com.br/label/p" target="_blank">label</a>, parallel group study of the safety tolerability and efficacy of two doses (1.5 and 3 mg/day) of Everolimo (RAD001) with steroids and optimized administration of Neoral in de novo renal<br>\r\ntransplant recipients, Study No. CRAD001 A2306. Novartis Pharma Ag. Basel, Switzerland. 20 Nov 02. Part IV, Volume 132, Page 001. [49] (dados em arquivo)<br>\r\n6. A 1 year multicenter, randomized, open label, parallel group study of the safety, tolerability and efficacy of two doses (1.5 and 3 mg/day) of Everolimo (RAD001) with <a href="https://consultaremedios.com.br/simulect/p" target="_blank">Simulect</a>, corticosteroids and optimized administration of Neoral in de<br>\r\nnovo renal transplant recipients. Study A2307. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Nov 02. Part IV, Volume 135, Page 001. [50] (dados em arquivo)<br>\r\n7. A two-year randomized, multicenter, double-blind study of the efficacy and safety of SDZ RAD versus azathioprine as part of a triple immunosuppressive therapy regimen in de novo heart transplant recipients (24-month analysis). Study<br>\r\nNo. B253 24 Months. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 30 Oct 02. Part IV B, Volume 138, Page 001. [56] (dados em arquivo)<br>\r\n8. Clinical overview. Everolimo (everolimus, RAD001). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 12 Dec 07. [63] (dados em arquivo)<br>\r\n9. A two-year, randomized, multicenter, double-blind study of the efficacy and safety of SDZ RAD versus azathioprine as part of a triple immunosuppressive therapy regimen in de novo heart transplant recipients. Study CRAD001 B253. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 14 May 02. Part IV B, Volume 41, Page 001. [13] (dados em arquivo)<br>\r\n11. Clinical Overview - Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) / Product Information \xe2\x80\x93 12 month results from Study CRAD001A2310 \xe2\x80\x93 implications for use of <a href="https://consultaremedios.com.br/certican/p" target="_blank">Certican</a> in heart transplantation. Novartis Pharma AG.<br>\r\nBasel, Switzerland. Mar 11 [65]<br>\r\n12. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information ADR Section \xe2\x80\x93 Ovarian cyst. Novartis. Oct-2018.</span></p>\r\n\r\n<h2>Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas</h2>\r\n\r\n<hr>\r\n<h3>Comprimido\xc2\xa02,5mg, 5mg e 10mg</h3>\r\n\r\n<p><strong>Grupo farmacoterap\xc3\xaautico:</strong> inibidor de proteina-quinase. C\xc3\xb3digo ATC: L01XE10.</p>\r\n\r\n<h4>Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o</h4>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um inibidor de transdu\xc3\xa7\xc3\xa3o de sinal com alvo no mTOR (alvo da rapamicina de mam\xc3\xadferos), ou mais especificamente, mTORC1 (\xe2\x80\x98alvo da rapacimina\xe2\x80\x99 complexo 1 de mam\xc3\xadferos). O mTOR \xc3\xa9 a principal<br>\r\nserina-treonina quinase que desempenha fun\xc3\xa7\xc3\xa3o central na regula\xc3\xa7\xc3\xa3o do crescimento, prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o e sobrevida celular. A regula\xc3\xa7\xc3\xa3o da sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o do mTORC1 \xc3\xa9 complexa, sendo modulada por mit\xc3\xb3genos, fatores de crescimento, disponibilidade de energia e nutriente. O mTORC1 \xc3\xa9 um regulador essencial da s\xc3\xadntese proteica downstream global na via PI3K/AKT, que est\xc3\xa1 desregulada na maioria dos c\xc3\xa2nceres humanos.</p>\r\n\r\n<p>Ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o da via mTOR \xc3\xa9 uma varia\xc3\xa7\xc3\xa3o adaptativa chave para o desencadeamento e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o da resist\xc3\xaancia end\xc3\xb3crina no c\xc3\xa2ncer de mama. V\xc3\xa1rias vias de transdu\xc3\xa7\xc3\xa3o de sinais s\xc3\xa3o ativadas como escape frente ao efeito da terapia end\xc3\xb3crina. Dentre elas figura a via do PI3K/Akt/mTOR, constitutivamente ativada em c\xc3\xa9lulas presentes no c\xc3\xa2ncer de mama privadas de estr\xc3\xb3geno por per\xc3\xadodo prolongado e resistentes a inibidores da aromatase (AI). Estudos in vitro, mostram que as c\xc3\xa9lulas de c\xc3\xa2ncer de mama, quando estrog\xc3\xaanio-dependentes e HER2+, s\xc3\xa3o sens\xc3\xadveis aos efeitos inibit\xc3\xb3rios do everolimo e a combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de tratamento com everolimo, sendo que o Akt, HER2 ou inibidores da aromatase, potencializam de maneira sin\xc3\xa9rgica, a atividade antitumoral do everolimo. Em c\xc3\xa9lulas tumorais no c\xc3\xa2ncer de mama, a resist\xc3\xaancia \xc3\xa0 AIs associada a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Akt pode ser revertida pela administra\xc3\xa7\xc3\xa3o concomitante de everolimo.</p>\r\n\r\n<p>Dois reguladores prim\xc3\xa1rios da sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de mTORC1 s\xc3\xa3o os oncogenes supressores do complexo esclerosetuberina 1 &amp; 2 (TSC1, TSC2). A perda ou a inativa\xc3\xa7\xc3\xa3o de TSC1 ou TSC2 provoca uma eleva\xc3\xa7\xc3\xa3o dos n\xc3\xadveis de rheb-GTP, uma GTPase da fam\xc3\xadlia ras, que interage com o complexo mTORC1 causando sua ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o. A ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o de mTORC1 provoca uma cascata subsequente de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de quinases, incluindo a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o de S6K1. Um substrato de mTOR complexo 1 (mTOR1), S6K1, fosforila a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o de ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do dom\xc3\xadnio 1 do receptor de estrog\xc3\xaanio, que \xc3\xa9 respons\xc3\xa1vel pela ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do receptor independente do ligante. Na s\xc3\xadndrome da esclerose tuberosa, um dist\xc3\xbarbio gen\xc3\xa9tico, muta\xc3\xa7\xc3\xb5es de inativa\xc3\xa7\xc3\xa3o no gene TSC1 ou TSC2 promovem a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de hamartomas em todo o organismo.</p>\r\n\r\n<h4>Propriedades Farmacodin\xc3\xa2micas</h4>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um inibidor seletivo de mTOR (alvo da rapamicina de mam\xc3\xadferos), com alvo espec\xc3\xadfico no complexo de transdu\xc3\xa7\xc3\xa3o do sinal de mTOR-raptor (mTORC1). O mTOR \xc3\xa9 a principal serina-treonina quinase<br>\r\nna cascata de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o PI3K/AKT, uma via conhecida por ser desregulada na maioria dos c\xc3\xa2nceres humanos.</p>\r\n\r\n<p>O everolimo exerce sua atividade por meio de uma intera\xc3\xa7\xc3\xa3o de alta afinidade com a prote\xc3\xadna do receptor intracelular, FKBP12. O complexo FKBP12/everolimo liga-se ao mTORC1, inibindo sua capacidade de<br>\r\nsinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o. A sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o do mTORC1 \xc3\xa9 efetuada pela modula\xc3\xa7\xc3\xa3o da fosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o dos efetores downstream, cuja melhor caracteriza\xc3\xa7\xc3\xa3o se d\xc3\xa1 pela quinase de prote\xc3\xadna riboss\xc3\xb4mica dos reguladores de tradu\xc3\xa7\xc3\xa3o S6 (S6K1) e a prote\xc3\xadna de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o 4E do fator de alongamento eucari\xc3\xb3tico (4E-BP). O desdobramento da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o S6K1 e\xc2\xa04E-BP1, como consequ\xc3\xaancia da inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do mTORC1, interfere na tradu\xc3\xa7\xc3\xa3o dos mRNAs que codificam as prote\xc3\xadnas chave envolvidas na regula\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular, glic\xc3\xb3lise e adapta\xc3\xa7\xc3\xa3o a baixas condi\xc3\xa7\xc3\xb5es de oxig\xc3\xaanio (hip\xc3\xb3xia). Isso inibe o crescimento do tumor e a express\xc3\xa3o de fatores indutores de hip\xc3\xb3xia (por exemplo, fatores de transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o de HIF-1); o \xc3\xbaltimo resultando na redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de express\xc3\xa3o de fatores envolvidos na potencializa\xc3\xa7\xc3\xa3o dos processos angiog\xc3\xaanicos do tumor (por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular, VEGF). O everolimo \xc3\xa9 um potente inibidor do crescimento e prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas tumorais, c\xc3\xa9lulas endoteliais, fibroblastos e c\xc3\xa9lulas do m\xc3\xbasculo liso associadas ao vaso sangu\xc3\xadneo. De forma consistente com a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o reguladora central do mTORC1, o everolimo demonstrou reduzir a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o da c\xc3\xa9lula tumoral, glic\xc3\xb3lise e angiog\xc3\xaanese em tumores s\xc3\xb3lidos in vivo, e assim propicia dois mecanismos independentes para inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do crescimento tumoral: a atividade antitumoral direta e a inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do estroma tumoral.</p>\r\n\r\n<p>Em um modelo neuronal murino de TSC, com a abla\xc3\xa7\xc3\xa3o de TSC1 na maioria dos neur\xc3\xb4nios durante o desenvolvimento cortical, everolimo elevou a sobrevida mediana de 33 dias para mais de 100 dias, al\xc3\xa9m de<br>\r\numa melhora acentuada do comportamento, do fen\xc3\xb3tipo e do ganho de peso. Houve boa penetra\xc3\xa7\xc3\xa3o cerebral, com ac\xc3\xbamulo ao longo do tempo ap\xc3\xb3s tratamento repetitivo e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o efetiva dos n\xc3\xadveis de fosfo-S6, um marcador subsequente de mTORC1. As anormalidades de neurofilamentos, mieliniza\xc3\xa7\xc3\xa3o e aumento celular melhoraram com o tratamento, embora caracter\xc3\xadsticas neuronais displ\xc3\xa1sicas tenham persistido, e houve altera\xc3\xa7\xc3\xb5es apenas modestas na densidade e comprimento das espinhas dendr\xc3\xadticas. Camundongos tratados com everolimo apenas por 23 dias (dias p\xc3\xb3s-natais 7-30) exibiram uma melhora persistente do fen\xc3\xb3tipo, com uma sobrevida mediana de 78 dias. Em resumo, everolimo \xc3\xa9 muito ativo neste modelo neuronal de TSC, com o benef\xc3\xadcio aparentemente atribu\xc3\xadvel aos efeitos sobre a sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de mTORC1 e Akt e, consequentemente, o tamanho celular e a mieliniza\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<h4>Propriedades Farmacocin\xc3\xa9ticas</h4>\r\n\r\n<h5>Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Everolimo comprimidos, em pacientes com tumores s\xc3\xb3lidos avan\xc3\xa7ados, as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de pico de everolimo s\xc3\xa3o alcan\xc3\xa7adas de 1 a 2 horas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma dose oral de 5<br>\r\na 70 mg de everolimo em jejum ou com uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o leve sem gordura. A C<sub>m\xc3\xa1x</sub> \xc3\xa9 proporcional \xc3\xa0 dose, com doses di\xc3\xa1rias entre 5 e 10 mg. Em dose \xc3\xbanica de 20 mg e superiores, o aumento na C<sub>m\xc3\xa1x</sub> \xc3\xa9 menor do que aquela C<sub>m\xc3\xa1x</sub> proporcional \xc3\xa0 dose, por\xc3\xa9m a AUC demonstra uma proporcionalidade \xc3\xa0 dose com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 varia\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de 5 a 70 mg.</p>\r\n\r\n<h6>Efeito do alimento</h6>\r\n\r\n<p>Em indiv\xc3\xadduos sadios, uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o com alto teor de gordura reduziu em 22% a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica a 10 mg de Everolimo comprimidos (medida atrav\xc3\xa9s da AUC) e em 54%, o pico de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o do sangue (C<sub>m\xc3\xa1x</sub>). Refei\xc3\xa7\xc3\xb5es com baixo teor de gordura reduziram a AUC e C<sub>m\xc3\xa1x</sub> em 32% e em 42%, respectivamente. Entretanto, o alimento n\xc3\xa3o apresenta efeito aparente no perfil de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o versus tempo ap\xc3\xb3s a absor\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<h5>Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>A raz\xc3\xa3o sangue-plasma de everolimo, que \xc3\xa9 concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o-dependente da varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 a 5.000 ng/mL, \xc3\xa9 de 17% a 73%. A quantidade de everolimo restrita ao plasma \xc3\xa9 de aproximadamente 20% nas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es s\xc3\xa9ricas observadas em pacientes com c\xc3\xa2ncer que receberam Everolimo 10 mg/dia. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o proteica no plasma \xc3\xa9 de aproximadamente 74% tanto em indiv\xc3\xadduos sadios quanto em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada.</p>\r\n\r\n<p>Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em um modelo de rato, o everolimo demonstrou atravessar a barreira hematoencef\xc3\xa1lica de forma dose-dependente n\xc3\xa3o linear, sugerindo a satura\xc3\xa7\xc3\xa3o da bomba de efluxo na barreira hematoencef\xc3\xa1lica. A penetra\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo no c\xc3\xa9rebro tamb\xc3\xa9m foi demonstrada em ratos que receberam doses orais de everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Biotransforma\xc3\xa7\xc3\xa3o/metabolismo</h5>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um substrato da CYP3A4 e PgP. Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, ele \xc3\xa9 o principal componente na circula\xc3\xa7\xc3\xa3o do sangue humano. Seis metab\xc3\xb3litos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo tr\xc3\xaas metab\xc3\xb3litos mono-hidroxilados, dois produtos hidrol\xc3\xadticos com anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina do everolimo. Esses metab\xc3\xb3litos tamb\xc3\xa9m foram identificados em esp\xc3\xa9cies animais usadas em estudos de toxicidade e demonstraram atividade aproximadamente 100 vezes menor do que o everolimo. Por essa raz\xc3\xa3o, considera-se que a subst\xc3\xa2ncia inicial contribua para a maioria da atividade farmacol\xc3\xb3gica geral do everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o foi realizado nenhum estudo espec\xc3\xadfico de excre\xc3\xa7\xc3\xa3o em pacientes com c\xc3\xa2ncer; no entanto, est\xc3\xa3o dispon\xc3\xadveis dados do cen\xc3\xa1rio de transplante. Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma \xc3\xbanica dose de everolimo<br>\r\nradiomarcado juntamente com ciclosporina, 80% da radioatividade foi recuperada das fezes, enquanto 5% foi excretado na urina. A subst\xc3\xa2ncia inicial n\xc3\xa3o foi detectada na urina ou nas fezes.</p>\r\n\r\n<h5>Farmacocin\xc3\xa9tica no estado de equil\xc3\xadbrio</h5>\r\n\r\n<p>Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Everolimo comprimidos em pacientes com tumores s\xc3\xb3lidos avan\xc3\xa7ados, a AUC0-\xcf\x84 no estado de equil\xc3\xadbrio foi proporcional \xc3\xa0 dose na varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 a 10 mg no regime de dosagem di\xc3\xa1ria. O estado de equil\xc3\xadbrio foi alcan\xc3\xa7ado dentro de duas semanas. A C<sub>m\xc3\xa1x</sub> \xc3\xa9 proporcional \xc3\xa0s doses di\xc3\xa1rias entre 5 e 10 mg. O t<sub>m\xc3\xa1x</sub> ocorre de 1 a 2 horas ap\xc3\xb3s a dose. Houve uma correla\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa entre a AUC0-\xcf\x84 e a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o no vale na pr\xc3\xa9-dose no estado de equil\xc3\xadbrio no regime di\xc3\xa1rio. A meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia do everolimo \xc3\xa9 de aproximadamente 30 horas.</p>\r\n\r\n<h4>Dados de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos</h4>\r\n\r\n<p>O perfil de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnico de everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos. Os principais \xc3\xb3rg\xc3\xa3os-alvo foram os sistemas reprodutivos de machos e f\xc3\xaameas (degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o tubular testicular, redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da quantidade de esperma nos epid\xc3\xaddimos e atrofia uterina) em v\xc3\xa1rias esp\xc3\xa9cies; pulm\xc3\xb5es (aumento dos macr\xc3\xb3fagos alveolares) em ratos e camundongos; e olhos (opacidades lenticulares anteriores do fio de sutura) apenas nos ratos. Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es menores nos rins foram observadas nos ratos (exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o da lipofuscina relacionada \xc3\xa0 idade no epit\xc3\xa9lio tubular, aumentos na hidronefrose) e ratos (exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o das les\xc3\xb5es subjacentes). N\xc3\xa3o houve indica\xc3\xa7\xc3\xa3o de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.</p>\r\n\r\n<p>O everolimo pareceu exacerbar espontaneamente doen\xc3\xa7as subjacentes (miocardite cr\xc3\xb4nica em ratos, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus de coxsackie do plasma e cora\xc3\xa7\xc3\xa3o em macacos, infesta\xc3\xa7\xc3\xa3o por cocc\xc3\xaddia do trato gastrintestinal em mini-porcos, les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas em camundongos e macacos). Esses achados foram geralmente observados nos n\xc3\xadveis de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica na varia\xc3\xa7\xc3\xa3o da exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica ou acima, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o dos achados em ratos, que ocorreram abaixo da exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica devido \xc3\xa0 elevada distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o no tecido.</p>\r\n\r\n<p>Em estudos de toxicidade em ratos juvenis com doses baixas de 0,15 mg/kg/dia, a toxicidade sist\xc3\xaamica incluiu diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o do ganho de peso corporal e do consumo de alimentos e retardo da obten\xc3\xa7\xc3\xa3o de alguns marcos do desenvolvimento em todas as doses, com recupera\xc3\xa7\xc3\xa3o total ou parcial ap\xc3\xb3s o fim da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o. Com a poss\xc3\xadvel exce\xc3\xa7\xc3\xa3o de achados no cristalino espec\xc3\xadficos para ratos (onde os animais jovens pareceram ser mais suscet\xc3\xadveis), parece n\xc3\xa3o haver uma diferen\xc3\xa7a significativa na sensibilidade de animais jovens aos efeitos adversos de everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos animais adultos com doses de 0,5 a 5 mg/kg por dia. Nenhuma toxicidade relevante foi evidente em macacos jovens com doses de at\xc3\xa9 0,5 mg/kg/dia por 4 semanas.</p>\r\n\r\n<p>Estudos de genotoxicidade que incluem objetivos relevantes de genotoxicidade n\xc3\xa3o mostraram nenhuma evid\xc3\xaancia de atividade clastog\xc3\xaanica ou mutag\xc3\xaanica. A administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo por at\xc3\xa9 2 anos n\xc3\xa3o indicou<br>\r\nnenhum potencial oncog\xc3\xaanico em camundongos e ratos at\xc3\xa9 as doses mais elevadas, correspondentes, respectivamente, a 3,9 e 0,2 vezes a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o cl\xc3\xadnica estimada.</p>\r\n\r\n<h3>Comprimido\xc2\xa00,5mg, 0,75mg e 1,0mg</h3>\r\n\r\n<h4>Grupo farmacoterap\xc3\xaautico, ATC</h4>\r\n\r\n<p><strong>Grupo farmacoterap\xc3\xaautico:</strong> agente imunossupressor seletivo. C\xc3\xb3digo ATC: L04A A18.</p>\r\n\r\n<h4>Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o</h4>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um inibidor do sinal de prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o que previne a rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o ao aloenxerto em modelos de alotransplantes em roedores e primatas n\xc3\xa3o humanos. Exerce efeito imunossupressor pela inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o da prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas T ativadas por ant\xc3\xadgenos e, consequentemente, da expans\xc3\xa3o clonal, controladas por interleucinas espec\xc3\xadficas de c\xc3\xa9lulas T como interleucina-2 e interleucina-15. O everolimo inibe uma via de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o intracelular que normalmente leva \xc3\xa0 prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular quando desencadeada pela liga\xc3\xa7\xc3\xa3o desses fatores de crescimento de c\xc3\xa9lulas T aos seus respectivos receptores. O bloqueio deste sinal pelo everolimo faz com que as c\xc3\xa9lulas estacionem no est\xc3\xa1gio G1 do ciclo celular.</p>\r\n\r\n<p>No n\xc3\xadvel molecular, o everolimo forma um complexo com a prote\xc3\xadna citoplasm\xc3\xa1tica FKBP-12. Na presen\xc3\xa7a do everolimo, a fosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o estimulada pelo fator de crescimento da p70 S6 quinase \xc3\xa9 inibida. Uma vez que a fosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o da p70 S6 quinase est\xc3\xa1 sob controle da FRAP (tamb\xc3\xa9m chamada de m-TOR), esta descoberta sugere que o complexo de\xc2\xa0everolimo-FKBP-12 se liga e, assim, interfere com a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da FRAP. A FRAP \xc3\xa9 uma prote\xc3\xadna regulat\xc3\xb3ria chave que controla o metabolismo, crescimento e prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular; o bloqueio da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da FRAP explica a interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular causada pelo everolimo.</p>\r\n\r\n<p>Portanto, o everolimo tem um mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o diferente da ciclosporina. Em modelos pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos de alotransplantes, a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo e ciclosporina foi mais eficaz do que cada f\xc3\xa1rmaco sozinho.</p>\r\n\r\n<p>O efeito do everolimo n\xc3\xa3o se restringe \xc3\xa0s c\xc3\xa9lulas T. O everolimo geralmente inibe a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas hematopoi\xc3\xa9ticas estimulada por fatores de crescimento e de c\xc3\xa9lulas n\xc3\xa3o hematopoi\xc3\xa9ticas, tais como as c\xc3\xa9lulas de m\xc3\xbasculo liso vascular. A prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas de m\xc3\xbasculo liso vascular estimulada por fatores de crescimento, que \xc3\xa9 induzida por les\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas endoteliais e que leva \xc3\xa0 forma\xc3\xa7\xc3\xa3o da neointima, desempenha um papel fundamental na patog\xc3\xaanese da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica. Estudos pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos com everolimo mostraram a inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o da forma\xc3\xa7\xc3\xa3o da neointima em um modelo de alotransplante de aorta em ratos.</p>\r\n\r\n<h4>Farmacocin\xc3\xa9tica</h4>\r\n\r\n<h5>Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>O pico da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo ocorre 1 a 2 horas ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma dose oral. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es sangu\xc3\xadneas do everolimo em pacientes receptores de transplante s\xc3\xa3o proporcionais \xc3\xa0 dose, sobre o intervalo de dose de 0,25 mg a 15 mg. Efeito da alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o: quando a forma farmac\xc3\xaautica comprimidos \xc3\xa9 administrada com uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o rica em lip\xc3\xaddeos, a C<sub>max</sub> e a ASC de everolimo s\xc3\xa3o reduzidas em 60% e 16%, respectivamente. Para minimizar a variabilidade, Everolimo deve ser administrado sempre da mesma maneira com ou sem alimentos.</p>\r\n\r\n<h5>Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o sangue-plasma de everolimo, que \xc3\xa9 dependente da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o dentro da faixa de 5 a 5.000 ng/mL, \xc3\xa9 de 17% a 73%. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas \xc3\xa9 de aproximadamente 74% em volunt\xc3\xa1rios sadios e pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada. O volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o associado com a fase final (Vz/F) em pacientes receptores de transplante renal em manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 de 342 \xc2\xb1 107 L.</p>\r\n\r\n<h5>Biotransforma\xc3\xa7\xc3\xa3o/metabolismo</h5>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um substrato do CYP3A4 e glicoprote\xc3\xadna-P. Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, este \xc3\xa9 o principal componente circulante no sangue humano. Seis metab\xc3\xb3litos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo tr\xc3\xaas metab\xc3\xb3litos mono-hidroxilados, dois produtos hidrol\xc3\xadticos de anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina de everolimo. Estes metab\xc3\xb3litos foram tamb\xc3\xa9m identificados em v\xc3\xa1rias esp\xc3\xa9cies de animais utilizadas nos estudos de toxicidade e mostrou aproximadamente 100 vezes menos atividade do que o pr\xc3\xb3prio everolimo. Assim, a subst\xc3\xa2ncia m\xc3\xa3e contribui para a maior parte da atividade farmacol\xc3\xb3gica total do everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Excre\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose \xc3\xbanica de everolimo radiomarcado a pacientes receptores de transplante recebendo ciclosporina, a maioria da radioatividade (80%) foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade menor (5%) foi excretada na urina. N\xc3\xa3o foi detectada subst\xc3\xa2ncia m\xc3\xa3e na urina ou nas fezes.</p>\r\n\r\n<h5>Farmacocin\xc3\xa9tica no estado de equil\xc3\xadbrio</h5>\r\n\r\n<p>A farmacocin\xc3\xa9tica foi compar\xc3\xa1vel em pacientes receptores de transplante renal e card\xc3\xadaco recebendo everolimo duas vezes ao dia simultaneamente com ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o. O estado de equil\xc3\xadbrio \xc3\xa9 alcan\xc3\xa7ado no 4\xc2\xba dia com ac\xc3\xbamulo nos n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos de 2 a 3 vezes comparado com a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a primeira dose. O t<sub>max</sub> ocorre de 1 a 2 horas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose. Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as C<sub>m\xc3\xa1x</sub> m\xc3\xa9dias observadas foram de 11,1 \xc2\xb1 4,6 e 20,3 \xc2\xb1 8,0 ng/mL, respectivamente, e as ASC m\xc3\xa9dias foram de 75 \xc2\xb1 31 e 131 \xc2\xb1 59 ng.h/mL, respectivamente.</p>\r\n\r\n<p>Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa9dias sangu\xc3\xadneas m\xc3\xadnimas pr\xc3\xa9-dose (C<sub>m\xc3\xadn</sub>) foram 4,1 \xc2\xb1 2,1 e 7,1 \xc2\xb1 4,6 ng/mL, respectivamente. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao everolimo permanece est\xc3\xa1vel com o tempo no primeiro ano ap\xc3\xb3s o transplante. A C<sub>m\xc3\xadn</sub> est\xc3\xa1 significativamente correlacionada com a ASC produzindo um coeficiente de correla\xc3\xa7\xc3\xa3o entre 0,86 e 0,94. Baseado na an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o, o <em>clearance </em>(depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) oral (CL/F) \xc3\xa9 de 8,8 L/h (27% de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o interpaciente) e o volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o central (Vc/F) \xc3\xa9 110 L (36% de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o interpaciente). A variabilidade residual na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea \xc3\xa9 31%. A meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 de 28 \xc2\xb1 7 h.</p>\r\n\r\n<h5>Insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica</h5>\r\n\r\n<p>Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ASC de everolimo em indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a ASC m\xc3\xa9dia de 6 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve (Child-Pugh Classe A) foi 1,6 vezes maior; em dois grupos estudados de forma independente com 8 e 9 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada (Child-Pugh Classe B), a ASC m\xc3\xa9dia foi 2,1 vezes e 3,3 vezes maior; e em 6 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave (Child-Pugh Classe C), a ASC m\xc3\xa9dia foi 3,6 vezes maior.</p>\r\n\r\n<p>Significa que as meias-vidas foram 52, 59 e 78 horas na insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve, moderada e grave. As meias-vidas prolongadas atrasam o tempo para atingir o estado de equil\xc3\xadbrio nos n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos de everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Insufici\xc3\xaancia renal</h5>\r\n\r\n<p>Insufici\xc3\xaancia renal p\xc3\xb3s-transplante (faixa de <em>clearance</em> (depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) de creatinina, 11 \xe2\x80\x93 107 mL/min) n\xc3\xa3o afetou a farmacocin\xc3\xa9tica do everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Pediatria</h5>\r\n\r\n<p>O CL/F do everolimo aumentou de modo linear com a idade do paciente (1 a 16 anos), superf\xc3\xadcie de \xc3\xa1rea corp\xc3\xb3rea (0,49-1,92 m<sup>\xc2\xb2</sup>) e peso (11-77 kg) dos pacientes. O estado de equil\xc3\xadbrio CL/F foi de 10,2 \xc2\xb1 3,0 L/h/m<sup>\xc2\xb2</sup> e a meiavida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o foi de 30 \xc2\xb1 11 h.</p>\r\n\r\n<h5>Idosos</h5>\r\n\r\n<p>Uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o limitada do <em>clearance </em>(depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) oral do everolimo de 0,33% ao ano foi estimada em adultos (faixa de idade estudada foi 16 a 70 anos). O ajuste de dose n\xc3\xa3o \xc3\xa9 considerado necess\xc3\xa1rio.</p>\r\n\r\n<h5>Etnia</h5>\r\n\r\n<p>Baseado na an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o, o <em>clearance </em>(depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) oral (CL/F) \xc3\xa9, em m\xc3\xa9dia, 20% maior em pacientes negros receptores de transplante.</p>\r\n\r\n<h5>Rela\xc3\xa7\xc3\xa3o exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o-resposta</h5>\r\n\r\n<p>A m\xc3\xa9dia da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima de everolimo nos 6 primeiros meses p\xc3\xb3s-transplante foi relacionada \xc3\xa0 incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia e \xc3\xa0 trombocitopenia em pacientes receptores de transplante renal e card\xc3\xadaco (vide Tabela 13). Em pacientes com transplante hep\xc3\xa1tico, a rela\xc3\xa7\xc3\xa3o dos n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos de everolimo e eventos cl\xc3\xadnicos n\xc3\xa3o \xc3\xa9 bem estabelecida, entretanto, altas exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o est\xc3\xa3o relacionadas com aumento de eventos adversos.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 13: Rela\xc3\xa7\xc3\xa3o exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o-resposta para everolimo em pacientes transplantados</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Transplante renal</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima (C0) (ng/mL)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xe2\x89\xa4 3,4</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3,5-4,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,6-5,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,8-7,7</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">7,8-15,0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Aus\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">68%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">81%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">86%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">81%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">91%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Trombocitopenia (&lt; 100 x 10<sup>9</sup>/L)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">10%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">9%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">14%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">17%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Transplante card\xc3\xadaco</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima (C0) (ng/mL)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xe2\x89\xa4 3,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3,6-5,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,4-7,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7,4-10,2</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10,3-21,8</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Aus\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">65%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">69%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">80%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">85%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">85%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Trombocitopenia (&lt; 75 x 10<sup>9</sup>/L)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">6%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">8%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">9%</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Transplante hep\xc3\xa1tico</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima (C0) (ng/mL)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xe2\x89\xa4 3</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center">3-8</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 8</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Aus\xc3\xaancia de RACB tratada</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">88%</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center">98%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">92%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Trombocitopenia (\xe2\x89\xa4 75 x 10<sup>9</sup>/L)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">35%</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center">13%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">18%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Neutropenia (&lt; 1,75 x 10<sup>9</sup>/L)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">70%</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center">31%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">44%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<h4>Dados de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos</h4>\r\n\r\n<p>O perfil de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnico do everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos.</p>\r\n\r\n<p>Os principais \xc3\xb3rg\xc3\xa3os-alvo foram os sistemas reprodutores femininos e masculinos (degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o tubular testicular, contagem reduzida de esperma no epid\xc3\xaddimo e atrofia uterina) em diversas esp\xc3\xa9cies e, somente em ratos, os pulm\xc3\xb5es (aumento de macr\xc3\xb3fagos alveolares) e olhos (opacidade da linha da sutura lenticular anterior). Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es menores no rim foram observadas em ratos (exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o de lipofuscina idade dependente no epit\xc3\xa9lio tubular) e em camundongos (exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o de les\xc3\xb5es secund\xc3\xa1rias). N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 indica\xc3\xa7\xc3\xb5es de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.</p>\r\n\r\n<p>O everolimo parece exacerbar a ocorr\xc3\xaancia espont\xc3\xa2nea de outras doen\xc3\xa7as de base (miocardite cr\xc3\xb4nica em ratos, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por v\xc3\xadrus <em>coxsackie</em> no plasma e cora\xc3\xa7\xc3\xa3o em macacos, infesta\xc3\xa7\xc3\xa3o coccidial do trato gastrintestinal em mini-porcos, les\xc3\xb5es na pele em camundongos e macacos). Estes fatos foram observados pela exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica em n\xc3\xadveis dentro da faixa terap\xc3\xaautica de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ou acima, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o das ocorr\xc3\xaancias em ratos que ocorreram abaixo da exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica devido \xc3\xa0 alta distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o tecidual.</p>\r\n\r\n<p>A ciclosporina em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com everolimo causou maior exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica ao everolimo e aumentou a toxicidade. N\xc3\xa3o houve \xc3\xb3rg\xc3\xa3o-alvo novo em ratos. Macacos apresentaram hemorragia e arterite em muitos \xc3\xb3rg\xc3\xa3os.</p>\r\n\r\n<p>Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com \xe2\x89\xa5 0,5 mg/kg; e a motilidade dos\xc2\xa0espermatozoides, contagem de cabe\xc3\xa7as de espermatozoides e n\xc3\xadveis de testosterona plasm\xc3\xa1tica foram diminu\xc3\xaddos com 5 mg/kg, que est\xc3\xa1 dentro da faixa de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica e causou uma diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da fertilidade nos machos. Houve evid\xc3\xaancia de reversibilidade. A fertilidade das f\xc3\xaameas n\xc3\xa3o foi afetada, por\xc3\xa9m o everolimo cruzou a placenta e foi t\xc3\xb3xico para o embri\xc3\xa3o. Em ratos, o everolimo causou embrio/fetotoxicidade, com exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica abaixo da faixa terap\xc3\xaautica, que foi manifestada como mortalidade e peso fetal reduzido. A incid\xc3\xaancia de varia\xc3\xa7\xc3\xb5es esquel\xc3\xa9ticas e malforma\xc3\xa7\xc3\xb5es com 0,3 e 0,9 mg/kg (por exemplo, fissura no esterno) foi aumentada. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente pelo aumento na reabsor\xc3\xa7\xc3\xa3o tardia.</p>\r\n\r\n<p>Estudos de genotoxicidade que levaram em considera\xc3\xa7\xc3\xa3o todos os desfechos relevantes n\xc3\xa3o mostraram evid\xc3\xaancia de atividade clastog\xc3\xaanica ou mutag\xc3\xaanica. A administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo durante 2 anos para camundongos e ratos n\xc3\xa3o indicou qualquer potencial oncog\xc3\xaanico at\xc3\xa9 as maiores doses correspondentes respectivamente a 8,6 e 0,3 vezes a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o cl\xc3\xadnica estimada.</p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula7\x05false\x0eaccordionBula7\x1fComo devo armazenar o Certican?"\r\n                                \x0eaccordionBula7\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xf2\x05<p>Voc\xc3\xaa deve guardar os comprimidos de Certican\xc2\xae em temperatura ambiente (entre 15 e 30 \xc2\xb0C).</p>\r\n\r\n<p><strong>N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>N\xc3\xa3o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.</strong></p>\r\n\r\n<h3>Caracter\xc3\xadsticas do medicamento</h3>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae</sup> \xc3\xa9 um comprimido redondo, branco a levemente amarelado.</p>\r\n\r\n<p><strong>Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.</strong></p>\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula10\x05false\x0faccordionBula10\x1aDizeres Legais do Certican"\r\n                                \x0faccordionBula10\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xaf\x05<p>MS \xe2\x80\x93 1.0068.0959</p>\r\n\r\n<p><strong>Farm. Resp.: </strong><br>\r\nFlavia Regina Pegorer<br>\r\nCRF-SP 18.150</p>\r\n\r\n<p><strong>Importado por:</strong><br>\r\nNovartis Bioci\xc3\xaancias S.A.<br>\r\nAv. Prof. Vicente Rao, 90<br>\r\nS\xc3\xa3o Paulo - SP<br>\r\nCNPJ: 56.994.502/0001-30<br>\r\nInd\xc3\xbastria Brasileira</p>\r\n\r\n<p><strong>Fabricado por:</strong><br>\r\nNovartis Pharma Stein AG<br>\r\nStein, Su\xc3\xad\xc3\xa7a.</p>\r\n\r\n<p><strong><sup>\xc2\xae</sup> = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Su\xc3\xad\xc3\xa7a.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Venda sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Ou</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Uso sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Venda proibida ao com\xc3\xa9rcio.</strong></p>\r\n%<div class="cr-border-divider"></div>\x12\r\n                \x0fcol-12 mt-3 p-2Dbtn btn-primary align-items-center justify-content-center p-2 w-auto\rcertican/bula\x08Bula do \x08Certican\x0fcol-12 mt-3 p-2\x12<hr>\r\n            \x0fcol-12 mt-3 p-2\x16<hr>\r\n                \xf5\x06<h2 dir="ltr">Sobre a Novartis</h2>\r\n\r\n<p dir="ltr">Com uma hist\xc3\xb3ria de muita tradi\xc3\xa7\xc3\xa3o, a Novartis \xc3\xa9 resultado da fus\xc3\xa3o de outras duas grande empresas: Ciba-Geigy e da Sandoz. \xc2\xa0Tais organiza\xc3\xa7\xc3\xb5es se especializaram, inicialmente, no desenvolvimento de produtos qu\xc3\xadmicos. Na sequ\xc3\xaancia, seu foco mudou para produtos farmac\xc3\xaauticos.</p>\r\n\r\n<p dir="ltr">Com tal hist\xc3\xb3rico, a Novartis n\xc3\xa3o poderia ter outras ess\xc3\xaancia, se n\xc3\xa3o a de ser apaixonada pelo desenvolvimento e comercializa\xc3\xa7\xc3\xa3o de produtos que contribuem para a vida das pessoas, por meio da ci\xc3\xaancia e da sa\xc3\xbade.</p>\r\n\r\n<p dir="ltr">Para isso, investe pesado em inova\xc3\xa7\xc3\xa3o, pesquisa e desenvolvimento. Essa pol\xc3\xadtica trouxe v\xc3\xa1rias conquistas, como a de ser a \xc3\xbanica f\xc3\xa1brica de divis\xc3\xa3o oftalmol\xc3\xb3gica da Am\xc3\xa9rica Latina.</p>\r\n\r\n<p dir="ltr"><span style="font-size:11px">Fonte: https://www.novartis.com.br</span></p>\r\n\x0fcol-12 mt-3 p-2Dbtn btn-primary align-items-center justify-content-center p-2 w-auto\x13fabricante/novartis\x15Todos os produtos de \x08Novartis\x06\r\n    \x1fcol-lg-4 d-none d-lg-block px-0\x0420px\rVariationList\x0cProductTitle\x08Certican\x13VariationComparison\rvariationSlug\x1f0-75mg-caixa-com-60-comprimidos\x0fcol-12 mt-3 p-26cr-typography-heading-h3 cr-color-body-text-body-color\x0fRelacionado ao \x08Certican\x0e\r\n            \x10d-flex flex-wrap<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3\x10/tacrolimo-ems/p\rTacrolimo EMS<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3-/micofenolato-de-mofetila-eurofarma-momenta/p,Micofenolato de Mofetila Eurofarma - Momenta<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3\x12/tacrolimo-lifal/p\x0fTacrolimo Lifal<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3\x0b/busilvex/p\x08Busilvex<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3\x11/everolimo-furp/p\x0eEverolimo FURP<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3\n/nulojix/p\x07Nulojix<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3\x07/osys/p\x04Osys<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3\x13/azatioprina-furp/p\x10Azatioprina FURP<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3\x1d/micofenolato-de-sodio-furp/p\x1bMicofenolato de S\xc3\xb3dio FURP<cr-typography-body-small-regular cr-color-theme-primary me-3\x18/myyko-lr-accord-farma/p\x15Myyko Lr Accord Farma\x05Items\x0eBreadcrumbType\x0eContainerFluid\r\n            \x08Headline\x0bSubHeadline\x0fSubHeadlineIsH2\x05Image\x0eBackgroundTypeTd-flex flex-column-reverse justify-content-between flex-lg-row position-sticky top-0"d-flex flex-lg-column mt-2 mt-md-01d-flex flex-lg-column cr-container-all-images-pdp$bcf198a0-af1c-4c28-a179-90e0665b68ccBm-1 cr-border-radius-4 cursor-pointer p-1 cr-theme-border-selected\x07onclick\x03img\x03src\x86\x01https://cr-net-public-staging.s3.amazonaws.com/pharmaceutic_form/5016FD4FB112D70DA411CE31BD772337.ccb8a79d-043e-4325-a93b-085670d14e91\x05width\x0440px\x06height\x0440px\x03alt)Certican 0,75mg, caixa com 60 comprimidos\rfetchpriority\x04high\x05\n    \x1acr-container-current-image\x86\x01https://cr-net-public-staging.s3.amazonaws.com/pharmaceutic_form/5016FD4FB112D70DA411CE31BD772337.ccb8a79d-043e-4325-a93b-085670d14e91)Certican 0,75mg, caixa com 60 comprimidos\x05300px\x05310px\x04high+buybox_09a8c72c-2435-4a92-a5f7-044c61ed33cb\x14buybox_container p-2\x08top:20px\xb2\x03<div class="placeholder-glow"><div class="placeholder d-flex w-100 mb-1 cr-border-radius-8 remove-paragraphs-margin" style="padding-bottom: 428px;"></div>\r\n            <div class="placeholder d-flex w-100 mb-1 cr-border-radius-8 remove-paragraphs-margin" style="padding-bottom: 88px;"></div>\r\n            <div class="placeholder d-flex w-100 mb-1 cr-border-radius-8 remove-paragraphs-margin" style="padding-bottom: 88px;"></div></div>\x1ed-flex align-items-center mt-35cr-typography-body-bold cr-color-body-text-body-color\x04Dose\x03\n  \tIdMessage\x04Dose\x01\n\x02ul\x10d-flex flex-wrap\x11OnSelectorChanged\x1ed-flex align-items-center mt-1\x81\x01<img src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/substance-icon.svg" alt="Subst\xc3\xa2ncia" width="16px" height="16px">\n      \x0ceverolimo/paXms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color text-decoration-none\tEverolimo\x1ed-flex align-items-center mt-1\x9c\x01<img src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/prescription-free-icon.svg" alt="Isento de Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica" width="16px" height="16px">\n      Cms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color-Branca Comum (Venda Sob Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica)\x1ed-flex align-items-center mt-1\x88\x01<img src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/cannot-broken-icon.svg" alt="N\xc3\xa3o pode ser partido" width="16px" height="16px">h<p class="ms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color">N\xc3\xa3o pode ser partido</p>\x1ed-flex align-items-center mt-1\x91\x01<img src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/room-temperature-icon.svg" alt="Temperatura ambiente" width="16px" height="16px">\n      Cms-1 cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x14Temperatura ambiente\x0cdinamic-html\xec\x04<p>Certican<sup>\xc2\xae</sup> \xc3\xa9 utilizado para ajudar na preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de rim, cora\xc3\xa7\xc3\xa3o ou f\xc3\xadgado transplantados. Certican<sup>\xc2\xae</sup> deve ser utilizado juntamente com outros medicamentos <a href="https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c" target="_blank">imunossupressores</a>, como a <a href="https://consultaremedios.com.br/ciclosporina/pa" target="_blank">ciclosporina</a> para microemuls\xc3\xa3o para transplante de rim e de cora\xc3\xa7\xc3\xa3o, ou <a href="https://consultaremedios.com.br/tacrolimo/pa" target="_blank">tacrolimo</a> para transplante de f\xc3\xadgado, e corticosteroides.</p>\r\n\x0cdinamic-html\x8b\x02<p>Certican<sup>\xc2\xae</sup> pertence ao grupo de medicamentos conhecidos como imunossupressores (os imunossupressores reduzem a atividade do sistema de defesa do seu organismo e s\xc3\xa3o essenciais para ajudar na preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o dos \xc3\xb3rg\xc3\xa3os transplantados).</p>\r\n\x0cdinamic-html\xf7\x03<h3>N\xc3\xa3o tome Certican<sup>\xc2\xae</sup>:</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Se voc\xc3\xaa \xc3\xa9 al\xc3\xa9rgico (hipersens\xc3\xadvel) ao <a href="https://consultaremedios.com.br/everolimo/pa" target="_blank">everolimo</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/sirolimo/pa" target="_blank">sirolimo</a> ou a qualquer um dos componentes de Certican<sup>\xc2\xae</sup>(listados em composi\xc3\xa7\xc3\xa3o).</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Avise ao seu m\xc3\xa9dico caso voc\xc3\xaa suspeite que j\xc3\xa1 tenha apresentado rea\xc3\xa7\xc3\xa3o al\xc3\xa9rgica a qualquer um dos componentes no passado.</p>\r\n\x0cdinamic-html\xa6\x13<p>Seu m\xc3\xa9dico decidir\xc3\xa1 a dose exata e quando voc\xc3\xaa dever\xc3\xa1 tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>. Siga as instru\xc3\xa7\xc3\xb5es do seu m\xc3\xa9dico cuidadosamente e nunca altere a dose por voc\xc3\xaa mesmo. N\xc3\xa3o exceda a dose recomendada.</p>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>deve ser usado apenas por administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral.</p>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode ser tomado com ou sem <a href="https://consultaremedios.com.br/alimentos/pa" target="_blank">alimentos</a>, mas deve ser sempre tomado com alimentos ou sempre sem alimentos.</p>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o tome Certican<sup>\xc2\xae </sup>com toranja ou suco de toranja.</p>\r\n\r\n<h3>Quanto tomar de Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<h4><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/transplantes" target="_blank">Transplantes</a> do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o e rim</h4>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>A dose di\xc3\xa1ria recomendada geral \xc3\xa9 de 0,75 mg duas vezes ao dia, de manh\xc3\xa3 e \xc3\xa0 noite, junto com a ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o.</li>\r\n\t<li>A primeira dose de Certican<sup>\xc2\xae </sup>deve ser administrada o mais r\xc3\xa1pido poss\xc3\xadvel ap\xc3\xb3s o transplante.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<h4>Transplante de f\xc3\xadgado</h4>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>A dose di\xc3\xa1ria recomendada, em geral, \xc3\xa9 de 1 mg de Certican<sup>\xc2\xae</sup>, duas vezes ao dia, de manh\xc3\xa3 e \xc3\xa0 noite, junto com tacrolimo.</li>\r\n\t<li>A primeira dose de Certican<sup>\xc2\xae</sup> deve ser administrada aproximadamente quatro semanas ap\xc3\xb3s o transplante.</li>\r\n\t<li>Sua dose poder\xc3\xa1 ser ajustada dependendo do n\xc3\xadvel de Certican<sup>\xc2\xae</sup> no seu sangue e sinais cl\xc3\xadnicos. Seu m\xc3\xa9dico precisar\xc3\xa1 realizar testes sangu\xc3\xadneos regularmente para medir os n\xc3\xadveis de Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<h3>Por quanto tempo tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<p>O tratamento deve continuar enquanto voc\xc3\xaa precisar de imunossupress\xc3\xa3o para prevenir a rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o ao \xc3\xb3rg\xc3\xa3o transplantado.</p>\r\n\r\n<h3>Se voc\xc3\xaa parar de tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<p>A interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do seu tratamento com Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode aumentar a possibilidade da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu \xc3\xb3rg\xc3\xa3o transplantado.</p>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o pare de tomar o medicamento a menos que seu m\xc3\xa9dico o diga para faz\xc3\xaa-lo.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa ainda tiver d\xc3\xbavidas sobre a utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o deste medicamento, fale com o seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<p><strong>Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.</strong></p>\r\n\x0cdinamic-html\xba\x02<p>Se voc\xc3\xaa esqueceu de tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>, tome-o assim que voc\xc3\xaa se lembrar e continue tomando nos hor\xc3\xa1rios usuais.</p>\r\n\r\n<p>Comunique seu m\xc3\xa9dico para orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.</p>\r\n\r\n<p><strong>Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico, ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.</strong></p>\r\n\x0cdinamic-html\x888<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>somente ser\xc3\xa1 receitado para voc\xc3\xaa por um m\xc3\xa9dico com experi\xc3\xaancia em transplante. Siga as instru\xc3\xa7\xc3\xb5es do seu m\xc3\xa9dico cuidadosamente. Elas podem diferir das informa\xc3\xa7\xc3\xb5es gerais contidas nesta bula.</p>\r\n\r\n<h3>Tome cuidado especial com Certican<sup>\xc2\xae </sup>se voc\xc3\xaa desenvolver qualquer um dos seguintes sintomas:</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/inchaco" target="_blank">Incha\xc3\xa7o</a> da face, l\xc3\xa1bios, garganta ou l\xc3\xadngua, ou repentina dificuldade em engolir ou respirar;</li>\r\n\t<li>Persist\xc3\xaancia ou piora dos sintomas pulmonares/respirat\xc3\xb3rios, como <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/tosse" target="_blank">tosse</a>, respira\xc3\xa7\xc3\xa3o dificultada ou ofegante;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/hematomas" target="_blank">Hematomas</a> na pele sem causa aparente;</li>\r\n\t<li>Dor, h\xc3\xa9rnia, calor incomum, incha\xc3\xa7o ou sa\xc3\xadda de l\xc3\xadquido do local da <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/cirurgia" target="_blank">cirurgia</a>;</li>\r\n\t<li>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o brusca em sua produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de urina, especialmente se acompanhada de dor no local do rim transplantado.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se apresentar estes sintomas, informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente.</p>\r\n\r\n<p>Medicamentos que suprimem o sistema imunol\xc3\xb3gico, como o Certican<sup>\xc2\xae</sup>, reduzem a capacidade do seu organismo de combater infec\xc3\xa7\xc3\xb5es. \xc3\x89 aconselh\xc3\xa1vel consultar o seu m\xc3\xa9dico ou centro de transplante em caso de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/febre" target="_blank">febre</a>, mal-estar ou sintomas locais, tais como tosse, sensa\xc3\xa7\xc3\xa3o de ardor ao urinar, que s\xc3\xa3o graves ou persistentes durante v\xc3\xa1rios dias.</p>\r\n\r\n<p>Medicamentos que suprimem o sistema imunol\xc3\xb3gico, como o Certican<sup>\xc2\xae</sup>, aumentamo risco de desenvolvimento de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/cancer" target="_blank">c\xc3\xa2ncer</a>, particularmente de pele e sistema linf\xc3\xa1tico. Portanto, voc\xc3\xaa deve reduzir a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 luz solar e luz ultravioleta (UV) com o uso de roupas protetoras apropriadas e uso frequente de protetor solar com alto fator de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa j\xc3\xa1 apresentou algum problema de f\xc3\xadgado ou teve alguma doen\xc3\xa7a que possa ter afetado seu f\xc3\xadgado, por favor, informe seu m\xc3\xa9dico, pois pode haver necessidade de altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de Certican<sup>\xc2\xae </sup>que voc\xc3\xaa tenha que tomar.</p>\r\n\r\n<p>Muitos medicamentos podem interagir com Certican<sup>\xc2\xae</sup>. Por favor, informe ao seu m\xc3\xa9dico sobre outros medicamentos que esteja usando, especialmente se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando quaisquer medicamentos que contenham <a href="https://consultaremedios.com.br/rifampicina/pa" target="_blank">rifampicina</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/rifabutina/pa" target="_blank">rifabutina</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/cetoconazol/pa" target="_blank">cetoconazol</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/itraconazol/pa" target="_blank">itraconazol</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/voriconazol/pa" target="_blank">voriconazol</a>, <a href="https://consultaremedios.com.br/claritromicina/pa" target="_blank">claritromicina</a>, telitromicina ou <a href="https://consultaremedios.com.br/ritonavir/pa" target="_blank">ritonavir</a>. Pode ser necess\xc3\xa1rio modificar a dose de Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa apresentar sintomas respirat\xc3\xb3rios (por exemplo: tosse, respira\xc3\xa7\xc3\xa3o dificultada e ofegante), por favor, informe ao seu m\xc3\xa9dico. Seu m\xc3\xa9dico decidir\xc3\xa1 se voc\xc3\xaa precisa continuar com Certican<sup>\xc2\xae</sup> e/ou se voc\xc3\xaa precisa receber outros medicamentos para resolver esta condi\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode reduzir a qualidade dos espermatozoides em homens, reduzindo a capacidade de ter filhos. O efeito geralmente \xc3\xa9 revers\xc3\xadvel. Pacientes do sexo masculino que desejam ter filhos devem discutir o tratamento com o m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h3>Pacientes idosos (65 anos ou mais)</h3>\r\n\r\n<p>A experi\xc3\xaancia do uso de Certican\xc2\xae em pacientes idosos \xc3\xa9 limitada.</p>\r\n\r\n<h3>Crian\xc3\xa7as e adolescentes (menores de 18 anos)</h3>\r\n\r\n<p>A experi\xc3\xaancia do uso de Certican\xc2\xae em crian\xc3\xa7as e adolescentes \xc3\xa9 limitada.</p>\r\n\r\n<p>Em fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da pouca experi\xc3\xaancia cl\xc3\xadnica com agentes imunossupressores desta categoria (everolimo e sirolimo), pacientes de ambos os sexos devem usar m\xc3\xa9todos contraceptivos at\xc3\xa9 que informa\xc3\xa7\xc3\xb5es mais conclusivas possam ser obtidas.</p>\r\n\r\n<h3>Monitoramento durante o tratamento com Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<p>Exames regulares de sangue e urina s\xc3\xa3o essenciais para o seu m\xc3\xa9dico avaliar o bom funcionamento do \xc3\xb3rg\xc3\xa3o transplantado, detectar poss\xc3\xadveis efeitos indesejados do medicamento e adaptar as doses de seus medicamentos para obter o melhor tratamento.</p>\r\n\r\n<p>Os exames de sangue permitem ao m\xc3\xa9dico medir os n\xc3\xadveis dos medicamentos (everolimo, ciclosporina e tacrolimo), verificar sua fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal e os n\xc3\xadveis de a\xc3\xa7\xc3\xbacar e de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/colesterol" target="_blank">colesterol</a> em seu sangue.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise das prote\xc3\xadnas em uma amostra de urina tamb\xc3\xa9m ajuda o m\xc3\xa9dico a avaliar a atividade dos rins.</p>\r\n\r\n<h3>Gravidez e lacta\xc3\xa7\xc3\xa3o</h3>\r\n\r\n<p>Pe\xc3\xa7a orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es para seu m\xc3\xa9dico ou farmac\xc3\xaautico antes de tomar qualquer medicamento.</p>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Certican<sup>\xc2\xae </sup>n\xc3\xa3o deve ser utilizado durante a gravidez, exceto quando indicado claramente como necess\xc3\xa1rio pelo seu m\xc3\xa9dico. Se voc\xc3\xaa estiver gr\xc3\xa1vida ou acha que pode estar gr\xc3\xa1vida, consulte seu m\xc3\xa9dico, ele analisar\xc3\xa1 o risco potencial de tomar Certican<sup>\xc2\xae </sup>durante a gravidez;</li>\r\n\t<li>A amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o deve ser descontinuada em pacientes tomando Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p><strong>Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica ou do cirurgi\xc3\xa3o-dentista.</strong></p>\r\n\r\n<h3>Mulheres em idade f\xc3\xa9rtil e pacientes do sexo masculino</h3>\r\n\r\n<p>Voc\xc3\xaa deve usar um m\xc3\xa9todo contraceptivo efetivo durante o tratamento com Certican<sup>\xc2\xae </sup>e tamb\xc3\xa9m durante oito semanas ap\xc3\xb3s a interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. Se voc\xc3\xaa acha que est\xc3\xa1 gr\xc3\xa1vida ou se est\xc3\xa1 pensando em engravidar, consulte seu m\xc3\xa9dico antes de tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<h3>Fertilidade</h3>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode ter um impacto na fertilidade masculina.</p>\r\n\r\n<h3>Informa\xc3\xa7\xc3\xb5es importantes sobre alguns dos ingredientes de Certican<sup>\xc2\xae</sup>\n</h3>\r\n\r\n<p>Caso voc\xc3\xaa tenha <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/diagnostico" target="_blank">diagn\xc3\xb3stico</a> de intoler\xc3\xa2ncia a determinados a\xc3\xa7\xc3\xbacares (<a href="https://consultaremedios.com.br/glicose/pa" target="_blank">glicose</a>, galactose, lactose), informe ao seu m\xc3\xa9dico antes de tomar Certican<sup>\xc2\xae</sup>. Certican<sup>\xc2\xae </sup>cont\xc3\xa9m lactose.</p>\r\n\r\n<p><strong>Medicamentos imunossupressores podem ativar focos prim\xc3\xa1rios de tuberculose. Os m\xc3\xa9dicos que acompanham pacientes sob imunossupress\xc3\xa3o devem estar alertas quanto \xc3\xa0 possibilidade de surgimento de doen\xc3\xa7a ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagn\xc3\xb3stico precoce e tratamento.</strong></p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa precisa receber uma vacina, pe\xc3\xa7a antes orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\x0cdinamic-html\xbeI<p>Como todos os medicamentos, Certican<sup>\xc2\xae </sup>apresenta rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas, embora nem todas as pessoas apresentem.</p>\r\n\r\n<p>Entretanto, como Certican<sup>\xc2\xae </sup>\xc3\xa9 administrado com outros medicamentos, as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas nem sempre podem ser atribu\xc3\xaddas diretamente ao Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<h3>Algumas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas podem ser graves</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/inflamacao" target="_blank">Inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o</a> dos pulm\xc3\xb5es: informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente se tiver persist\xc3\xaancia/piora dos sintomas pulmonares/respirat\xc3\xb3rios, como tosse, respira\xc3\xa7\xc3\xa3o dificultada ou ofegante. Isso pode indicar que voc\xc3\xaa tem inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o pulmonar, que pode ser fatal. Seu m\xc3\xa9dico poder\xc3\xa1 precisar interromper o tratamento com Certican<sup>\xc2\xae </sup>ou adicionar outro medicamento para ajudar com essa rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/infeccao" target="_blank">Infec\xc3\xa7\xc3\xa3o</a>: Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode aumentar o risco de adquirir infec\xc3\xa7\xc3\xb5es (por exemplo, infec\xc3\xa7\xc3\xb5es respirat\xc3\xb3rias, infec\xc3\xa7\xc3\xb5es urin\xc3\xa1rias, infec\xc3\xa7\xc3\xb5es virais ou f\xc3\xbangicas em geral). Estas infec\xc3\xa7\xc3\xb5es podem ser graves e at\xc3\xa9 fatais. Informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente se voc\xc3\xaa tiver aumento de temperatura, tosse, calafrios ou outros sinais de uma infec\xc3\xa7\xc3\xa3o, pois voc\xc3\xaa pode precisar de tratamento urgente;</li>\r\n\t<li>Angioedema: Certican<sup>\xc2\xae </sup>pode causar angioedema que, tipicamente, aparece como um incha\xc3\xa7o s\xc3\xbabito da face, l\xc3\xa1bios, l\xc3\xadngua ou garganta. Informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente, pois isso pode levar a dificuldades de degluti\xc3\xa7\xc3\xa3o e respira\xc3\xa7\xc3\xa3o, que podem ser fatais;</li>\r\n\t<li>Microangiopatia tromb\xc3\xb3tica: \xc3\xa9 uma doen\xc3\xa7a p\xc3\xb3s-transplante que pode ocorrer com Certican<sup>\xc2\xae</sup>. Provoca uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o brusca do n\xc3\xbamero de plaquetas no sangue. As plaquetas ajudam a parar o <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/sangramento" target="_blank">sangramento</a>. Voc\xc3\xaa deve informar o seu m\xc3\xa9dico imediatamente se notar hematomas espont\xc3\xa2neos ou sangrar sem motivo aparente;</li>\r\n\t<li>Trombose do enxerto renal: \xc3\xa9 a obstru\xc3\xa7\xc3\xa3o repentina dos vasos sangu\xc3\xadneos que suprem o rim transplantado. Normalmente, ocorre dentro do primeiro m\xc3\xaas ap\xc3\xb3s o transplante. Informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente se voc\xc3\xaa tiver uma queda significativa na produ\xc3\xa7\xc3\xa3o de urina, especialmente se acompanhada de dor no local do rim transplantado.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa apresentar qualquer uma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico imediatamente.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa apresentar quaisquer efeitos secund\xc3\xa1rios graves, pare de tomar este medicamento e informe o seu m\xc3\xa9dico imediatamente.</p>\r\n\r\n<h3>Algumas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o muito comuns (pode afetar mais de 1 em cada 10 pessoas (mais de 10%) dos pacientes) que utilizam este medicamento)</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es (viral, bacteriana e f\xc3\xbangica);</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/infeccoes-do-trato-respiratorio-inferior" target="_blank">Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es do trato respirat\xc3\xb3rio inferior</a>, tais como infec\xc3\xa7\xc3\xb5es pulmonares e pneumonia;</li>\r\n\t<li>Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es do trato respirat\xc3\xb3rio superior, tais como inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o na faringe e <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/resfriado" target="_blank">resfriado</a> comum;</li>\r\n\t<li>Infec\xc3\xa7\xc3\xb5es no trato urin\xc3\xa1rio;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doencas-do-sangue/anemia/c" target="_blank">Anemia</a> (contagem reduzida de c\xc3\xa9lulas vermelhas no sangue);</li>\r\n\t<li>Contagem reduzida de plaquetas no sangue, que pode levar a <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/hemorragia" target="_blank">hemorragia</a> e/ou hematomas sob a pele;</li>\r\n\t<li>N\xc3\xadveis muito altos de algumas gorduras (lip\xc3\xaddeos, colesterol e triglic\xc3\xa9rides) no sangue;</li>\r\n\t<li>N\xc3\xadveis reduzidos de pot\xc3\xa1ssio no sangue;</li>\r\n\t<li>Baixos n\xc3\xadveis de gl\xc3\xb3bulos brancos (aumento do risco de infec\xc3\xa7\xc3\xb5es);</li>\r\n\t<li>Problemas para dormir (<a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/insonia" target="_blank">ins\xc3\xb4nia</a>);</li>\r\n\t<li>Ansiedade;</li>\r\n\t<li>Dor de cabe\xc3\xa7a;</li>\r\n\t<li>Ac\xc3\xbamulo de fluido na bolsa ao redor do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o, que, quando grave, pode diminuir a habilidade do cora\xc3\xa7\xc3\xa3o em bombear o sangue;</li>\r\n\t<li>Trombose venosa (bloqueio de uma veia principal por um co\xc3\xa1gulo sangu\xc3\xadneo);</li>\r\n\t<li>Ac\xc3\xbamulo de fluido na cavidade pulmonar/tor\xc3\xa1cica, que, quando grave, pode levar a <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/falta-de-ar" target="_blank">falta de ar</a>;</li>\r\n\t<li>Tosse;</li>\r\n\t<li>Falta de ar;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/diarreia" target="_blank">Diarreia</a>;</li>\r\n\t<li>N\xc3\xa1usea;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/vomito" target="_blank">V\xc3\xb4mito</a>;</li>\r\n\t<li>In\xc3\xadcio de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/diabetes" target="_blank">diabetes</a> (n\xc3\xadvel elevado de a\xc3\xa7\xc3\xbacar no sangue);</li>\r\n\t<li>Press\xc3\xa3o arterial alta;</li>\r\n\t<li>Dor abdominal;</li>\r\n\t<li>Dor generalizada;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/edema" target="_blank">Edema</a> (ac\xc3\xbamulo de l\xc3\xadquido nos tecidos);</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/cicatrizacao" target="_blank">Cicatriza\xc3\xa7\xc3\xa3o</a> anormal de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/feridas" target="_blank">feridas</a>;</li>\r\n\t<li>Febre.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa tiver d\xc3\xbavidas sobre alguma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h3>Algumas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o comuns (pode afetar at\xc3\xa9 1 em cada 10 pessoas (1% e 10%) dos pacientes) que utilizam este medicamento)</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Envenenamento do sangue;</li>\r\n\t<li>Infec\xc3\xa7\xc3\xa3o da ferida;</li>\r\n\t<li>Tumores benignos e c\xc3\xa2nceres;</li>\r\n\t<li>C\xc3\xa2ncer do tecido linf\xc3\xa1tico (linfoma, desordem linfoproliferativa p\xc3\xb3s-transplantes);</li>\r\n\t<li>Batimento card\xc3\xadaco acelerado;</li>\r\n\t<li>Hemorragias nasais;</li>\r\n\t<li>Dor nas articula\xc3\xa7\xc3\xb5es;</li>\r\n\t<li>Dor muscular;</li>\r\n\t<li>Dor na cavidade oral, como a garganta;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/acne" target="_blank">Acne</a>;</li>\r\n\t<li>Trombose do enxerto renal (obstru\xc3\xa7\xc3\xa3o s\xc3\xbabita dos vasos sangu\xc3\xadneos que nutrem o rim transplantado que pode resultar em perda do enxerto);</li>\r\n\t<li>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o simult\xc3\xa2nea dos gl\xc3\xb3bulos brancos e vermelhos e das plaquetas (os sintomas podem incluir fraqueza, hematomas e infec\xc3\xa7\xc3\xb5es frequentes);</li>\r\n\t<li>Cistos contendo l\xc3\xadquido linf\xc3\xa1tico;</li>\r\n\t<li>Incha\xc3\xa7o na face, l\xc3\xa1bios, boca, l\xc3\xadngua ou garganta geralmente associadas com erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea e <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/coceira" target="_blank">coceira</a>;</li>\r\n\t<li>Inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o do p\xc3\xa2ncreas (os sintomas podem incluir dor grave na parte superior do est\xc3\xb4mago, v\xc3\xb4mitos e perda de apetite);</li>\r\n\t<li>Feridas na boca;</li>\r\n\t<li>Prote\xc3\xadna na urina;</li>\r\n\t<li>Dist\xc3\xbarbio no rim;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/impotencia" target="_blank">Impot\xc3\xaancia</a>;</li>\r\n\t<li>H\xc3\xa9rnia no local da cirurgia;</li>\r\n\t<li>Resultados anormais de testes no f\xc3\xadgado;</li>\r\n\t<li>\n<em>Rash </em>(erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea).</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa tiver d\xc3\xbavidas sobre alguma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h3>Algumas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o incomuns (pode afetar at\xc3\xa9 1 em cada 100 pessoas (0,1% e 1%) dos pacientes) que utilizam este medicamento)</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Hem\xc3\xb3lise (destrui\xc3\xa7\xc3\xa3o de gl\xc3\xb3bulos vermelhos);</li>\r\n\t<li>Inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o dos pulm\xc3\xb5es (os sintomas podem incluir tosse, respira\xc3\xa7\xc3\xa3o dificultada e ofegante);</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/doenca-hepatica" target="_blank">Doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica</a> geralmente com mal-estar;</li>\r\n\t<li>Icter\xc3\xadcia (amarelamento da pele e olhos com urina escurecida);</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/cancer-de-pele" target="_blank">C\xc3\xa2ncer de pele</a>;</li>\r\n\t<li>Diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o do n\xc3\xbamero de espermatozoides no esperma (diminui a probabilidade dos homens serem capazes de ter filhos).</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa tiver d\xc3\xbavidas sobre alguma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h3>Outras rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas (ocorrem em um pequeno n\xc3\xbamero de pessoas, mas sua exata frequ\xc3\xaancia \xc3\xa9 desconhecida)</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Ac\xc3\xbamulo anormal de prote\xc3\xadnas nos pulm\xc3\xb5es (os sintomas podem incluir <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/tosse-seca" target="_blank">tosse seca</a> persistente, <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/fadiga" target="_blank">fadiga</a> e dificuldade em respirar);</li>\r\n\t<li>Inflama\xc3\xa7\xc3\xa3o dos vasos sangu\xc3\xadneos (erup\xc3\xa7\xc3\xa3o localizada na pele);</li>\r\n\t<li>Grave erup\xc3\xa7\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea com incha\xc3\xa7o da pele.</li>\r\n\t<li>Cisto ovariano.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa tiver d\xc3\xbavidas sobre alguma destas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es, informe ao seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<p>Al\xc3\xa9m disso, podem ocorrer rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas inesperadas, como resultados laboratoriais anormais, incluindo testes de fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal. Durante o tratamento com Certican<sup>\xc2\xae</sup>, seu m\xc3\xa9dico ir\xc3\xa1 solicitar exames de sangue para monitorar qualquer altera\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<p>Se voc\xc3\xaa perceber qualquer rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa que n\xc3\xa3o esteja mencionada nesta bula por favor, avise seu m\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<p><strong>Informe ao seu m\xc3\xa9dico, cirurgi\xc3\xa3o-dentista ou farmac\xc3\xaautico o aparecimento de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es indesej\xc3\xa1veis pelo uso do medicamento. Informe tamb\xc3\xa9m \xc3\xa0 empresa atrav\xc3\xa9s do seu servi\xc3\xa7o de atendimento.</strong></p>\r\n\x0cdinamic-html\xa7\x01<h3>Comprimidos\xc2\xa00,5 mg,\xc2\xa00,75 mg\xc2\xa0e\xc2\xa01,0 mg</h3>\r\n\r\n<p>Embalagens com 60 comprimidos.</p>\r\n\r\n<p><strong>Via oral.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Uso adulto</strong></p>\r\n\x0cdinamic-html\xb4\x02<h3>Cada comprimido cont\xc3\xa9m:</h3>\r\n\r\n<p>0,5 mg, 0,75 mg ou 1,00 mg de everolimo.</p>\r\n\r\n<p><strong>Excipientes:</strong> butil-hidroxitolueno, estearato de magn\xc3\xa9sio, lactose monoidratada, <a href="https://consultaremedios.com.br/hipromelose/pa" target="_blank">hipromelose</a>, crospovidona e lactose.</p>\r\n\x0cdinamic-html\x9e\x03<p>Se voc\xc3\xaa tomar mais comprimidos do que deveria ou se acidentalmente algu\xc3\xa9m mais tomou o seu medicamento, imediatamente avise o seu m\xc3\xa9dico ou procure um hospital.</p>\r\n\r\n<p><strong>Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.</strong></p>\r\n\x0cdinamic-html\xb3\x17<p>Informe ao seu m\xc3\xa9dico se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles obtidos sem prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o. Alguns medicamentos podem interferir na a\xc3\xa7\xc3\xa3o de Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<h3>Em especial, informe seu m\xc3\xa9dico caso esteja tomando algum dos seguintes medicamentos:</h3>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Imunossupressores que n\xc3\xa3o sejam ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o, tacrolimo ou corticosteroides;</li>\r\n\t<li>Antibi\xc3\xb3ticos ou antif\xc3\xbangicos usados para tratar infec\xc3\xa7\xc3\xb5es, como <a href="https://consultaremedios.com.br/eritromicina/pa" target="_blank">eritromicina</a>, claritromicina, telitromicina ou <a href="https://consultaremedios.com.br/fluconazol/pa" target="_blank">fluconazol</a>, cetoconazol, itraconazol, voriconazol;</li>\r\n\t<li>Medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose, como rifampicina ou rifabutina;</li>\r\n\t<li>\n<em><a href="https://consultaremedios.com.br/hypericum-perforatum/pa" target="_blank">Hypericum perforatum</a></em> (Erva de S\xc3\xa3o Jo\xc3\xa3o) - um produto natural utilizado para tratar <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/depressao" target="_blank">depress\xc3\xa3o</a> e outras condi\xc3\xa7\xc3\xb5es;</li>\r\n\t<li><a href="https://consultaremedios.com.br/b/anticonvulsivantes" target="_blank">Anticonvulsivantes</a>, como fenito\xc3\xadna, <a href="https://consultaremedios.com.br/carbamazepina/pa" target="_blank">carbamazepina</a> e <a href="https://consultaremedios.com.br/fenobarbital/pa" target="_blank">fenobarbital</a>;</li>\r\n\t<li>Bloqueadores do canal de c\xc3\xa1lcio, como verapamil, nicardipino e diltiazem, usados para tratar problemas card\xc3\xadacos ou press\xc3\xa3o arterial alta;</li>\r\n\t<li>Inibidores da protease, como nelfinavir, <a href="https://consultaremedios.com.br/indinavir/pa" target="_blank">indinavir</a>, amprenavir; medicamentos anti-HIV, tais como ritonavir, <a href="https://consultaremedios.com.br/efavirenz/pa" target="_blank">efavirenz</a> e nevirapino, utilizados para tratar <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/aids" target="_blank">AIDS</a>;</li>\r\n\t<li>Midazolam, um medicamento utilizado para tratar convuls\xc3\xb5es agudas ou usado como sedativo antes ou durante cirurgias ou procedimentos m\xc3\xa9dicos;</li>\r\n\t<li>Octreotide, medicamento utilizado no tratamento de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/acromegalia" target="_blank">acromegalia</a>, um dist\xc3\xbarbio hormonal raro que ocorre geralmente em adultos de meia idade.</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<h3>Tomando Certican<sup>\xc2\xae </sup>com alimentos e bebidas</h3>\r\n\r\n<p>Tome Certican<sup>\xc2\xae </sup>sempre do mesmo modo, com ou sem alimentos. N\xc3\xa3o tome Certican<sup>\xc2\xae </sup>com toranja ou suco de toranja, pois isso pode interferir com certas enzimas no organismo que influenciam os efeitos do Certican<sup>\xc2\xae</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.</strong></p>\r\n\x0cdinamic-html\xb3\x01<h3>Comprimido\xc2\xa00,5mg, 0,75mg e 1,0mg</h3>\r\n\r\n<h4>Toranja</h4>\r\n\r\n<p>Toranja e suco de toranja afetam a atividade do citocromo P450 e da PgP e devem, portanto, ser evitados.</p>\r\n\x0cdinamic-html\xdf\xa4\x0c<h2>Resultados de Efic\xc3\xa1cia</h2>\r\n\r\n<hr>\r\n<h3>Comprimido\xc2\xa02,5mg, 5mg e 10mg</h3>\r\n\r\n<h4>C\xc3\xa2ncer de mama avan\xc3\xa7ado receptor hormonal positivo</h4>\r\n\r\n<p>O estudo BOLERO-2 (Estudo CRAD001Y2301), de Fase III, multic\xc3\xaantrico, duplo-cego, randomizado de Everolimo + exemestano versus placebo + exemestano foi realizado com mulheres na p\xc3\xb3s-menopausa com<br>\r\nc\xc3\xa2ncer de mama avan\xc3\xa7ado, receptor de estr\xc3\xb3geno positivo e HER 2-neu/n\xc3\xa3o amplificado, com recorr\xc3\xaancia ou progress\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s terapia pr\xc3\xa9via com <a href="https://consultaremedios.com.br/letrozol/pa" target="_blank">letrozol</a> ou <a href="https://consultaremedios.com.br/anastrozol/pa" target="_blank">anastrozol</a>. As pacientes foram randomizadas em uma<br>\r\npropor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2:1 para receber everolimo (10 mg ao dia) ou placebo, al\xc3\xa9m de exemestano em regime aberto (25 mg ao dia). A randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada com base na sensibilidade documentada \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via ou n\xc3\xa3o e pela presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral ou n\xc3\xa3o. A sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via foi definida como benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico documentado (resposta completa [CR], resposta parcial [PR], doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel [SD] \xe2\x89\xa5 24 semanas) a pelo menos uma terapia hormonal pr\xc3\xa9via no contexto da doen\xc3\xa7a avan\xc3\xa7ada, ou pelo menos um hist\xc3\xb3rico de 24 meses de terapia hormonal adjuvante antes da recorr\xc3\xaancia<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio do estudo foi a sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) avaliada pelos Crit\xc3\xa9rios de Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de Resposta em Tumores S\xc3\xb3lidos (RECIST), com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador (radiologia local). As an\xc3\xa1lises corroborativas de SLP foram baseadas em uma revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios inclu\xc3\xadram sobrevida global (SG), Taxa de Resposta Global (ORR), Taxa de Benef\xc3\xadcio Cl\xc3\xadnico (CBR), Seguran\xc3\xa7a, mudan\xc3\xa7a na Qualidade de vida (QoL) e tempo at\xc3\xa9 deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da Capacidade Funcional por ECOG. Os desfechos adicionais inclu\xc3\xadram altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nos marcadores de remodelamento \xc3\xb3sseo nas semanas 6 e 12.</p>\r\n\r\n<p>No total, 724 pacientes foram randomizadas em uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2:1 para a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo (10 mg ao dia) + exemestano (25 mg ao dia) (n = 485) ou placebo + exemestano (25 mg ao dia) (n = 239). Os dois grupos de tratamento foram em geral, equilibrados no que se refere \xc3\xa0s caracter\xc3\xadsticas demogr\xc3\xa1ficas basais da doen\xc3\xa7a e hist\xc3\xb3rico de uso pr\xc3\xa9vio de antineopl\xc3\xa1sicos. A idade m\xc3\xa9dia das pacientes era de 61 anos (faixa de 28 a\xc2\xa093), sendo 75% caucasianas<sup>16</sup>. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia do tratamento cego foi de 24,0 semanas para as pacientes recebendo Everolimo + exemestano e de 13,4 semanas para aquelas recebendo placebo + exemestano.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados de efic\xc3\xa1cia foram obtidos a partir da observa\xc3\xa7\xc3\xa3o da an\xc3\xa1lise final de 510 eventos de SLP locais e 320 eventos de SLP centralmente avaliados. As pacientes no bra\xc3\xa7o de placebo+exemestano n\xc3\xa3o foram alocadas para o bra\xc3\xa7o com everolimo no momento da progress\xc3\xa3o<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O estudo demonstrou um benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico estatisticamente significativo de everolimo + exemestano quando comparado a placebo + exemestano atrav\xc3\xa9s de um prolongamento de 2,45 vezes da mediana de SLP (mediana: 7,82 meses versus 3,19 meses), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 55% na progress\xc3\xa3o ou morte (SLP HR 0,45; IC 95%: 0,38, 0,54; teste de log-rank unilateral com valor p &lt; 0,0001 de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador local (vide Tabela 1-1 e Figura 1-1 BOLERO-2)<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise de SLP com base em uma avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente foi favor\xc3\xa1vel e mostrou um prolongamento de 2,7 vezes da mediana de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (11,01 meses versus 4,14 meses), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 62% na progress\xc3\xa3o ou morte (SLP HR 0,38; IC 95%: 0,31, 0,48; teste log-rank unilateral com valor p &lt; 0,0001) (vide Tabela 1-1 e Figura 1-2 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente) )<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A resposta objetiva de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador baseada no RECIST foi observada em 12,6% dos pacientes (IC 95%: 9,8, 15,9) no bra\xc3\xa7o de everolimo + exemestano vs. 1,7% (IC 95%: 0,5-4,2) no bra\xc3\xa7o de placebo + exemestano (p &lt; 0,0001 para compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre os bra\xc3\xa7os). A taxa de benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico para everolimo + exemestano foi 51,3% vs. 26,4% no bra\xc3\xa7o de controle; p &lt; 0,0001 (vide Tabela 1-1)16.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-1 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 resultados de efic\xc3\xa1cia</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo<sup>a</sup><br>\r\n\t\t\tn = 485</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo<sup>a</sup><br>\r\n\t\t\tn = 239</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Raz\xc3\xa3o de risco</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor-p</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Mediana da Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (meses, IC 95%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7,82 (6,93 a 8,48)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3,19 (2,76 a 4,14)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,45 (0,38 a 0,54)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,01 (9,66 a 15,01)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,14 (2,89 a 5,55)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,38 (0,31 a 0,48)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta global (%, IC 95%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Taxa de resposta objetiva (ORR)<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">12,6% (9,8 <sup>a</sup> 15,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,7% (0,5 a 4,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">n/a<sup>d</sup>\n</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001<sup>e</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Taxa de benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico (CBR)<sup>c</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">51,3% (46,8 <sup>a</sup> 55,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">26,4% (13,3 a 23,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">n/a<sup>d</sup>\n</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001<sup>e</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>a</sup> Mais exemestano.<br>\r\n<sup>b</sup> Taxa de resposta objetiva = propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes com CR ou PR.<br>\r\n<sup>c</sup> Taxa de benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico = propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes com CR ou PR ou SD \xe2\x89\xa5 24 semanas.<br>\r\n<sup>d</sup>\xc2\xa0N\xc3\xa3o aplic\xc3\xa1vel.<br>\r\n<sup>e</sup>\xc2\xa0Valor p \xc3\xa9 obtido a partir do teste exato de CMH usando uma vers\xc3\xa3o estratificada do teste de permuta\xc3\xa7\xc3\xa3o de Cochran-Armitage.</p>\r\n\r\n<p>No final da an\xc3\xa1lise de Sobrevida Global (SG), a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da SG foi de 31 meses vs 26,6 meses para o bra\xc3\xa7o everolimo + exemestano vs o bra\xc3\xa7o placebo + exemestano, respectivamente [Raz\xc3\xa3o de risco = 0,89 (IC 95%: 0,73 a 1,10; p=0,1426)] (vide Figura 1- 3).</p>\r\n\r\n<p>A taxa de SLP de doze meses foi de 33% para os pacientes recebendo everolimo + exemestano comparado a 11% do bra\xc3\xa7o recebendo placebo + exemestano<sup>17</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-1 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e345cdf4a5e58002b9142e7/original_232.JPG?1580489951" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>Valor-P \xc3\xa9 obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via e presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral a partir de IXRS.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-2 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e345da94a5e58002b9142f0/original_2_22.JPG?1580490153" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>Valor-P \xc3\xa9 obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via e presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral a partir de IXRS.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-3 BOLERO-2 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida global de Kaplan-Meier (an\xc3\xa1lise do conjunto completo)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e345e034a5e5800219142c4/original_1_33.JPG?1580490243" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>Valor-P \xc3\xa9 obtido do teste de log-rank unilateral estratificado por sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via e presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral a partir de IXRS.</p>\r\n\r\n<p>O efeito do tratamento estimado pela SLP foi corroborado por uma an\xc3\xa1lise de subgrupos planejada referente a SLP de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador. Para todos os subgrupos analisados, um efeito de tratamento positivo foi observado com everolimo + exemestano com uma raz\xc3\xa3o de risco estimada vs. placebo + exemestano variando de 0,25 a 0,62 (vide Tabela 1-2)<sup>16</sup>. As an\xc3\xa1lises de subgrupos demonstraram um efeito de tratamento homog\xc3\xaaneo e consistente, independentemente da sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal pr\xc3\xa9via e presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral e ao longo dos principais subgrupos demogr\xc3\xa1ficos e de progn\xc3\xb3sticos<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-2 An\xc3\xa1lise de SLP de acordo com o investigador por subgrupo - Grupo An\xc3\xa1lise Completa</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:247px">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px"><strong>Everolimo + exemestano</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px"><strong>Placebo +<br>\r\n\t\t\texemestano</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px"><strong>Raz\xc3\xa3o<br>\r\n\t\t\tde risco (HR)<sup>1</sup></strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>IC de 95%</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="7" style="text-align:center; width:253px"><strong>SLP M\xc3\xa9dia (meses)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sensibilidade \xc3\xa0 terapia hormonal anterior</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">114</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,55</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,35; 0,84</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sim</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">610</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,05</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,94</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,43</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,35; 0,53</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Presen\xc3\xa7a de met\xc3\xa1stase visceral</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">318</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">9,86</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,21</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,31; 0,55</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sim</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">406</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,76</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,47</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,37; 0,60</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Faixa et\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 65 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">449</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,31</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,92</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,38</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,30; 0,47</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><u>&gt;</u> 65 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">275</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,01</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,59</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,43; 0,80</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Regi\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xc3\x81sia</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">137</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,48</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,14</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,60</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,40; 0,92</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Europa</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">275</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">7,16</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,45</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,34; 0,61</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Am\xc3\xa9rica do Norte</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">274</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,41</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,96</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,38</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,28; 0,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Outros</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">38</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">4,53</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">1,48</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,40</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,19; 0,87</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Japoneses</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Japoneses</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">106</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,54</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,17</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,58</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,36; 0,94</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o japoneses</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">618</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">7,16</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,42</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,35; 0,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong><a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/quimioterapia" target="_blank">Quimioterapia</a> anterior</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">231</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,97</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,45</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,53</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39; 0,73</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:247px">Sim</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">493</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,18</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,19</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,33; 0,52</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Apenas <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/lesoes" target="_blank">les\xc3\xb5es</a> \xc3\xb3sseas na baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">573</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">573</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,48</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39; 0,58</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sim</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">151</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">12,88</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">5,29</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,33</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,21; 0,53</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Capacidade Funcional ECOG na Baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">435</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,25</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,11</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,48</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,38; 0,60</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1 ou 2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">274</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,76</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,39</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,29; 0,52</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Status PgR</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Negativo</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">184</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,51</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,36; 0,73</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Positivo</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">523</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,08</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,32</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,33; 0,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Etnia</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Asi\xc3\xa1ticos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">143</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,48</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,14</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,62</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,41; 0,94</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Caucasianos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">547</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">7,36</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,96</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,42</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,64; 0,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Outros</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">34</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">1,41</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,25</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,10; 0,66</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Uso de terapia hormonal pr\xc3\xa9via diferente de NSAI</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">326</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">7,00</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,11</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,52</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,40; 0,68</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sim</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">398</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,11</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,76</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,39</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39 0,31; 0,50</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>N\xc3\xbamero de \xc3\xb3rg\xc3\xa3os envolvidos</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">219</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">11,50</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,37</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,40</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,28; 0,57</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">232</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,70</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">3,45</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,52</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39; 0,71</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 3</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">271</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,56</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,30; 0,54</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>N\xc3\xbamero de terapias pr\xc3\xa9vias</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">118</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,05</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">4,37</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,60</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,39; 0,92</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">217</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">6,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,96</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,45</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,32; 0,63</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:247px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 3</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">389</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:225px">8,18</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:185px">2,96</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:148px">0,41</td>\r\n\t\t\t<td style="width:260px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,32; 0,52</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Raz\xc3\xa3o de risco obtida usando modelo de Cox n\xc3\xa3o estratificado.</p>\r\n\r\n<p>A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral tamb\xc3\xa9m foi evidente a partir do gr\xc3\xa1fico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 70,8% dos pacientes no bra\xc3\xa7o de everolimo + exemestano apresentaram diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral versus 29,7% com placebo + exemestano (Figura 1-4)<sup>17</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-4 Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral: melhor modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o do percentual, a partir do baseline, da soma dos di\xc3\xa2metros mais longos, de acordo com o investigador</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e34655a4a5e5800219142ff/original_1_4.JPG?1580492122" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o foram observadas diferen\xc3\xa7as estatisticamente significativas em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos par\xc3\xa2metros cl\xc3\xadnicos, entre os dois bra\xc3\xa7os de tratamento, em termos de tempo at\xc3\xa9 deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da capacidade funcional de ECOG (\xe2\x89\xa5 1 ponto) e mediana do tempo at\xc3\xa9 deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o (\xe2\x89\xa5 5%) das pontua\xc3\xa7\xc3\xb5es do dom\xc3\xadnio QLQ-C3016.</p>\r\n\r\n<h4>Efeito sobre os ossos</h4>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 dados a longo prazo sobre o efeito de everolimo sobre os ossos. Dados comparativos do estudo BOLERO-2 mostraram melhoria acentuada nos marcadores s\xc3\xa9ricos de remodelamento \xc3\xb3sseo durante as<br>\r\nprimeiras 12 semanas de terapia, sugerindo um efeito favor\xc3\xa1vel no remodelamento \xc3\xb3sseo<sup>16</sup>.</p>\r\n\r\n<h4>Tumores neuroend\xc3\xb3crinos avan\xc3\xa7ados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancre\xc3\xa1tica</h4>\r\n\r\n<p>O RADIANT-3 (Estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multic\xc3\xaantrico de Everolimo mais o \xe2\x80\x9cmelhor tratamento de suporte\xe2\x80\x9d (BSC) versus placebo mais o BSC em pacientes com tumores neuroend\xc3\xb3crinos pancre\xc3\xa1ticos (pNETs) avan\xc3\xa7ados, demonstrou um benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico estatisticamente significativo do Everolimo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo por um prolongamento de 2,4 vezes na sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) mediana (11,04 meses versus 4,6 meses), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 65% na SLP (RR de 0,35; IC de 95%: 0,27, 0,45; p &lt; 0,0001) (veja a Tabela 1-3 e a Figura 1-5)<sup>1</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O RADIANT-3 incluiu pacientes com pNET avan\xc3\xa7ado cuja doen\xc3\xa7a havia progredido dentro dos 12 meses anteriores. Os pacientes foram estratificados por quimioterapia citot\xc3\xb3xica anterior (sim/n\xc3\xa3o) e por capacidade<br>\r\nfuncional de acordo com a OMS (0 vs. 1 e 2). O tratamento com an\xc3\xa1logos da <a href="https://consultaremedios.com.br/somatostatina/pa" target="_blank">somatostatina</a> foi permitido como parte do BSC.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio para o estudo foi a SLP avaliada pelos RECIST (Crit\xc3\xa9rios de Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de Resposta em Tumores S\xc3\xb3lidos, vers\xc3\xa3o1.0), conforme revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador. Ap\xc3\xb3s a progress\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do c\xc3\xb3digo cego pelo investigador: pacientes randomizados para o placebo puderam, ent\xc3\xa3o, receber o Everolimo aberto.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios incluem a seguran\xc3\xa7a, a taxa de resposta objetiva (TRO) (resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP), a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o da resposta e a sobrevida geral (SG).</p>\r\n\r\n<p>No total, 410 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Everolimo (n = 207) ou placebo (n = 203). Os dados demogr\xc3\xa1ficos foram bem equilibrados (idade mediana de 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos). A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de tratamento do estudo cego, foi de 37,8 semanas para pacientes recebendo Everolimo e de 16,1 semanas para pacientes recebendo placebo.<sup>1</sup></p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-3 RADIANT-3 \xe2\x80\x93 Resultados da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>n\xc2\xa0410</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo n = 207</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo n = 203</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Raz\xc3\xa3o de Risco (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor p<sup>b</sup></strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6" style="text-align:center"><strong>Mediana de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (meses) (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,04 (8,41 a 13,86)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,60 (3,06 a 5,39)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,35 (0,27 a 0,45)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o\xc2\xa0radiol\xc3\xb3gica independente<sup>a</sup>\n</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,40\xc2\xa0(10,84 a 14,75)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,39\xc2\xa0(4,34 a 5,55)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,34\xc2\xa0(0,26 a 0,44)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>a</sup> Inclui adjudica\xc3\xa7\xc3\xa3o quanto a avalia\xc3\xa7\xc3\xb5es discrepantes entre a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador e a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central.<br>\r\n<sup>b</sup> Valor p unilateral do teste log-rank estratificado.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-5 RADIANT-3 \xe2\x80\x93 Curvas da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346898dfad95002604a9dc/original_1_5.JPG?1580492952" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>As taxas de SLP de dezoito meses foram de 34,2% para a terapia com Everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 8,9% para o placebo.</p>\r\n\r\n<p>A taxa de resposta objetiva de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador foi de 4,8% para o bra\xc3\xa7o de everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 2,0% para o bra\xc3\xa7o de placebo. A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral tamb\xc3\xa9m foi evidente segundo o gr\xc3\xa1fico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 64,4% dos pacientes no bra\xc3\xa7o de everolimo apresentaram regress\xc3\xa3o tumoral em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 20,6% no bra\xc3\xa7o de placebo (Figura 1-6)<sup>1</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-6 Regress\xc3\xa3o tumoral: melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde o baseline na soma dos maiores di\xc3\xa2metros de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e3c427ec6b392002c16fad4/original_55.JPG?1581007486" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:688px"><strong>-</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px"><strong>Everolimo n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Placebo n (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:688px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px">123 (64,4%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">39 (20,6%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:688px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sem mudan\xc3\xa7as na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px">11 (5,8%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10 (5,3%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:688px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Aumento na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px">43 (22,5%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">112 (59,3%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:688px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o % na les\xc3\xa3o alvo dispon\xc3\xadvel, mas foi contestada pela resposta da les\xc3\xa3o global = PD*</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:292px">14 (7,3%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:241px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">28 (14,8%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>*Os pacientes para os quais a melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o % nas les\xc3\xb5es alvo estava indispon\xc3\xadvel ou foi contestada pela resposta da les\xc3\xa3o global de \xe2\x80\x9cdesconhecida\xe2\x80\x9d foram exclu\xc3\xaddos desta an\xc3\xa1lise. Os percentuais utilizam o n\xc3\xbamero remanescente de pacientes avali\xc3\xa1veis (n) como denominador.</p>\r\n\r\n<p>No momento da an\xc3\xa1lise final da sobrevida global (SG), a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de sobrevida global foi 44 meses para o bra\xc3\xa7o de everolimo versus 37,7 meses para o bra\xc3\xa7o de placebo, respectivamente [Raz\xc3\xa3o de Risco = 0,94 (IC de 95% 0,73 a 1,20)]; p=0,300 (Figura 1-7). Seguindo a progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a, o cruzamento de Everolimo aberto ocorreu em 172 dos 203 pacientes (84,7%) randomizados para placebo e provavelmente confundiu a detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de qualquer diferen\xc3\xa7a relacionada ao tratamento na SG<sup>12,22</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-7 RADIANT-3 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida global de Kaplan-Meier (an\xc3\xa1lise do conjunto completo)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e34699cdfad95002604a9eb/original_1_7.JPG?1580493212" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>RADIANT-4 (Estudo CRAD001T2302), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multic\xc3\xaantrico de Everolimo mais o \xe2\x80\x9cmelhor tratamento de suporte\xe2\x80\x9d (BSC) versus placebo mais o BSC foi conduzido em pacientes com tumores avan\xc3\xa7ados neuroend\xc3\xb3crinos n\xc3\xa3o funcionais (NET) de origem gastrointestinal ou pulmonar sem hist\xc3\xb3rico ou sintomas ativos relacionados \xc3\xa0 s\xc3\xadndrome carcin\xc3\xb3ide. A randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o foi estratificada pelo uso pr\xc3\xa9vio de an\xc3\xa1logo da somatostatina (SSA), origem do tumor e classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de desempenho da OMS.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio do estudo era a sobrevida livre de progress\xc3\xa3o (SLP) avaliada pelos Crit\xc3\xa9rios de Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de Resposta em Tumores S\xc3\xb3lidos (RECIST modificado vers\xc3\xa3o 1.0), com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente. A an\xc3\xa1lise da SLP de apoio foi baseada na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador local.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios inclu\xc3\xadram sobrevida global (OS), taxa de resposta global (TRG), taxa de controle da doen\xc3\xa7a (TCD = propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes com uma melhor resposta global da resposta completa, resposta parcial ou doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel), seguran\xc3\xa7a, mudan\xc3\xa7a na qualidade de vida (QV) atrav\xc3\xa9s da FACT-G e tempo da deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da PS OMS.</p>\r\n\r\n<p>Um total de 302 pacientes foi randomizado em uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2:1 para receber everolimo (10 mg di\xc3\xa1riamente) (n = 205) ou placebo (n = 97). Os dois grupos de tratamento foram geralmente balanceados em<br>\r\nrela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 linha base demogr\xc3\xa1fica, \xc3\xa0s caracter\xc3\xadsticas da doen\xc3\xa7a e ao hist\xc3\xb3rico pr\xc3\xa9vio de utiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de an\xc3\xa1logos de somatostatina (SSA). A idade mediana dos pacientes foi de 63 anos (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 22 a 86) e 76% eram caucasianos. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia do tratamento cego foi de 40,4 semanas para os pacientes que receberam Everolimo e 19,6 semanas para aqueles que receberam o placebo. Os pacientes no bra\xc3\xa7o do placebo n\xc3\xa3o cruzaram para o everolimo no momento da progress\xc3\xa3o<sup>26, 27</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados de efic\xc3\xa1cia foram obtidos a partir da an\xc3\xa1lise final do SLP ap\xc3\xb3s 178 eventos de SLP terem sido observados por an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica independente.</p>\r\n\r\n<p>O estudo demonstrou um benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico estatisticamente significativo de everolimo sobre o placebo por um prolongamento de 2,8 vezes do SLP m\xc3\xa9dio (11,01 meses versus 3,91 meses), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do risco de 52% de progress\xc3\xa3o ou morte (raz\xc3\xa3o de risco 0,48; IC de 95%: 0,35,0,67; valor p unilateral do teste log-rank estratificado &lt; 0,0001) por avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o independente (ver Tabela 1-4 e Figura 1-8)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise de SLP com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o do investigador local apoiou e demonstrou um prolongamento de 2,5 vezes na sobrevida livre de progress\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia (13,96 meses versus 5,45 meses), resultando em uma<br>\r\nredu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 61% de progress\xc3\xa3o ou morte (raz\xc3\xa3o de risco 0,39; IC de 95%: 0,28, 0,54; valor p unilateral do teste log-rank estratificado &lt; 0,0001) (ver Tabela 1-4 e Figura 1-9)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-4 RADIANT-4 \xe2\x80\x93 Resultados da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:320px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:116px"><strong>N 302</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo n = 205</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo n = 97</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Raz\xc3\xa3o de Risco (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor pa</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6" style="text-align:center"><strong>Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia (meses) (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:320px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2" style="text-align:center; width:116px">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,01 (9,2 a 13,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3,91 (3,6 a 7,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,48 (0,35 a 0,67)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:320px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">13,96 (11,2 a 17,7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,45 (3,7 a 7,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,39 (0,28 a 0,54)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-8 RADIANT-4 \xe2\x80\x93 Curvas de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346a76dfad95002104a9f6/original_18.JPG?1580493430" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-9 RADIANT-4 \xe2\x80\x93 Curvas da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346ad5dfad95002604a9f0/original_1_9.JPG?1580493524" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>O benef\xc3\xadcio global na SLP favoreceu o Everolimo nos subgrupos predefinidos demograficamente e na estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o progn\xc3\xb3stica (Figura 1-10). Uma an\xc3\xa1lise do subgrupo post-hoc de SLP em locais cuja origem tumoral seja gastrointestinal, pulmonar e carcinoma de origem prim\xc3\xa1ria/outra desconhecida mostrou um benef\xc3\xadcio positivo na SLP (Veja a Figura 1-11)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-10 Gr\xc3\xa1fico da taxa de risco para SLP com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente pelo subgrupo baseado em fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o (An\xc3\xa1lise do conjunto completo)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346b2edfad95002104aa00/original_1_10.JPG?1580493614" style="width:90%"></strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-11 Gr\xc3\xa1fico da taxa de risco para SLP com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente pelo subgrupo baseado em fatores de estratifica\xc3\xa7\xc3\xa3o (An\xc3\xa1lise do conjunto completo)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346ba5dfad95002104aa05/original_1_11.JPG?1580493733" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>A taxa de resposta global por avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o independente foi de 2% no bra\xc3\xa7o do everolimo vs. 1% no bra\xc3\xa7o do placebo. A Taxa de Controle da Doen\xc3\xa7a (CR ou PR ou SD) para everolimo foi de 82,4% vs. 64,9% no bra\xc3\xa7o do placebo. A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral tamb\xc3\xa9m foi evidente segundo o gr\xc3\xa1fico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 63,6% dos pacientes no bra\xc3\xa7o de everolimo experimentaram redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tumor contra 25,9% para o placebo (ver Figura 1-12)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-12 Regress\xc3\xa3o tumoral: melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde o baseline na soma dos maiores di\xc3\xa2metros de acordo com a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346bf7dfad95002604a9f8/original_1_12.JPG?1580493815" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise de sobrevida global (SG) ainda n\xc3\xa3o est\xc3\xa1 madura. Na primeira an\xc3\xa1lise interina, 42 (20,5%) dos \xc3\xb3bitos foram observados no bra\xc3\xa7o do Everolimo vs. 28 (28,9%) dos \xc3\xb3bitos no bra\xc3\xa7o do placebo. No entanto,<br>\r\nos resultados desta an\xc3\xa1lise n\xc3\xa3o atingiram o ponto de an\xc3\xa1lise pr\xc3\xa9-especificado para que possa ser considerado\xc2\xa0estatisticamente significativo [raz\xc3\xa3o de risco = 0,64 (IC de 95%: 0,40 para 1,05; p = 0,037)] <sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346da6dfad95002604a9fd/original_1_33.JPG?1580494246" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>Diferen\xc3\xa7as clinicamente ou estatisticamente significativas n\xc3\xa3o foram observadas entre os dois bra\xc3\xa7os de tratamento em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao tempo para deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da OMS PS (\xe2\x89\xa5 1 ponto) e ao tempo para deteriora\xc3\xa7\xc3\xa3o da<br>\r\nclassifica\xc3\xa7\xc3\xa3o total da FACT-G (\xe2\x89\xa5 7 pontos)<sup>26,27</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O RADIANT-2 (Estudo CRAD001C2325), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multic\xc3\xaantrico de Everolimo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (<a href="https://consultaremedios.com.br/sandostatin-lar/p" target="_blank">Sandostatin LAR</a><sup>\xc2\xae</sup>) versus placebo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito em pacientes com tumores neuroend\xc3\xb3crinos (tumor carcinoide) avan\xc3\xa7ados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, mostrou evid\xc3\xaancias de benef\xc3\xadcio cl\xc3\xadnico do Everolimo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao placebo por um<br>\r\nprolongamento de 5,1 meses na SLP mediana (16,43 meses versus 11,33 meses; RR de 0,77; IC de 95%: 0,59 a 1,00; p = 0,026 unilateral), resultando em uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de risco de 23% na SLP prim\xc3\xa1ria. Embora a signific\xc3\xa2ncia estat\xc3\xadstica n\xc3\xa3o tenha sido alcan\xc3\xa7ada para a an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria (o limite para signific\xc3\xa2ncia estat\xc3\xadstica foi de p = 0,0246), as an\xc3\xa1lises que realizaram um ajuste em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 censura informativa e aos desequil\xc3\xadbrios nos dois bra\xc3\xa7os de tratamento mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo.</p>\r\n\r\n<p>O RADIANT-2 incluiu pacientes com tumores neuroend\xc3\xb3crinos (tumor carcinoide) avan\xc3\xa7ados, primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, cuja doen\xc3\xa7a havia progredido dentro dos 12 meses anteriores e que apresentavam hist\xc3\xb3rico de sintomas secretores. 80,1% dos pacientes no grupo de Everolimo receberam uma terapia com an\xc3\xa1logo da somatostatina antes da entrada no estudo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 77,9% no grupo placebo<sup>2</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio \xc3\xa9 a SLP avaliada pelo RECIST conforme revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente. Ap\xc3\xb3s a progress\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do c\xc3\xb3digo cego pelo investigador:<br>\r\naqueles randomizados para o placebo puderam, ent\xc3\xa3o, receber o Everolimo aberto.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios incluem a seguran\xc3\xa7a, resposta objetiva, a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o da resposta e a sobrevida geral.</p>\r\n\r\n<p>No total, 429 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Everolimo (n = 216) ou placebo (n = 213), al\xc3\xa9m de 30 mg de octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>, administrado intramuscularmente) a cada 28 dias. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de tratamento no estudo cego, foi de 37,0 semanas para os pacientes recebendo Everolimo e de 36,6 semanas para os pacientes recebendo placebo.</p>\r\n\r\n<p>Desequil\xc3\xadbrios not\xc3\xa1veis foram evidentes para diversos fatores progn\xc3\xb3sticos importantes de baseline, principalmente a favor do grupo de placebo.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-5 RADIANT-2 \xe2\x80\x93 Resultados da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>n 429</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo<sup>a</sup> n = 216</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo<sup>a</sup> n = 213</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Raz\xc3\xa3o de Risco (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor p<sup>c</sup></strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6" style="text-align:center"><strong>Sobrevida livre de progress\xc3\xa3o mediana (meses) (IC de 95%)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">16,43 (13,67 a 21,19)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,33 (8,44 a 14,59)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,77 (0,59 a 1,00)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,026</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">11,99 (10,61 a 16,13)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">8,61 (8,08 a 11,14)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,78 (0,62 a 0,98)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,018</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>a</sup>\xc2\xa0Mais dep\xc3\xb3sito de octreotida (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>).<br>\r\n<sup>b</sup>\xc2\xa0Inclui adjudica\xc3\xa7\xc3\xa3o quanto a avalia\xc3\xa7\xc3\xb5es discrepantes entre a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica do investigador e a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central.<br>\r\n<sup>c</sup>\xc2\xa0Valor p unilateral a partir do teste log-rank estratificado.</p>\r\n\r\n<p>As an\xc3\xa1lises adicionais para a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente, que realizaram um ajuste em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 censura informativa e aos desequil\xc3\xadbrios nos dois bra\xc3\xa7os de tratamento, mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo. Os resultados de uma an\xc3\xa1lise multivariada ajustada adicional, que realizou uma corre\xc3\xa7\xc3\xa3o em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos desequil\xc3\xadbrios entre os bra\xc3\xa7os de tratamento, produziram uma Raz\xc3\xa3o de Risco de 0,73 (IC de 95% de 0,56 a 0,97). Um modelo de Cox com Probabilidade Inversa dos Pesos de Censura (IPCW) foi usado para abordar e realizar uma corre\xc3\xa7\xc3\xa3o em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 censura informativa e aos desequil\xc3\xadbrios nas caracter\xc3\xadsticas de baseline entre os dois bra\xc3\xa7os do estudo. A Raz\xc3\xa3o de Risco estimada (IC de 95%) a partir da an\xc3\xa1lise de IPCW foi de 0,60 (0,44 a 0,84), a favor do Everolimo.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-14 RADIANT-2 \xe2\x80\x93 Curvas da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier (revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente)</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e346e65dfad95002104aa1d/original_1_16.JPG?1580494437" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>As taxas de SLP aos dezoito meses foram de 47,2% para a terapia com everolimo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 37,4% para placebo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>).</p>\r\n\r\n<p>A taxa de resposta objetiva de acordo com a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente foi de 2,3% para o bra\xc3\xa7o de everolimo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 1,9% para o bra\xc3\xa7o de placebo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>). A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o tumoral tamb\xc3\xa9m foi evidente segundo o gr\xc3\xa1fico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 75,0% dos pacientes no bra\xc3\xa7o de everolimo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>) apresentaram regress\xc3\xa3o tumoral em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 44,8% no bra\xc3\xa7o de placebo mais octreotida de dep\xc3\xb3sito (Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>) (Figura 1-15)<sup>12</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-15 Regress\xc3\xa3o tumoral: melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline na soma dos maiores di\xc3\xa2metros de acordo com a revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica independente</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e3c4697c6b392002c16fae4/original_66.JPG?1581008535" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>-</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo + Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup>\xc2\xa0n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Placebo + Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup> n (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">150 (75,0%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">91 (44,8%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Aumento na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">43 (21,5%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">94 (46,3%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sem mudan\xc3\xa7as na melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual desde a baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3 (1,5%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10 (4,9%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o % na les\xc3\xa3o alvo dispon\xc3\xadvel, mas contestada pela resposta da les\xc3\xa3o global = PD*</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4 (2,0%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8 (3,9%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>*Os pacientes para os quais a melhor altera\xc3\xa7\xc3\xa3o % nas les\xc3\xb5es alvo estava indispon\xc3\xadvel ou foi contestada pela resposta da les\xc3\xa3o global \xe2\x80\x9cdesconhecida\xe2\x80\x9d foram exclu\xc3\xaddos desta an\xc3\xa1lise. Os percentuais utilizam o n\xc3\xbamero remanescente de pacientes avali\xc3\xa1veis (n) como denominador.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise final de sobrevida global n\xc3\xa3o mostra nenhuma diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa na SG (Raz\xc3\xa3o de Risco = 1,16 (IC 95%: 0,91 a 1,49))13,14. Houve 133 mortes (61,6%), no bra\xc3\xa7o everolimo + octreotida de dep\xc3\xb3sito, e 120 (56,3%), no bra\xc3\xa7o placebo + octreotida de dep\xc3\xb3sito. O cruzamento de 58% dos pacientes do placebo para o Everolimo em regime aberto, seguindo a progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a, o desequil\xc3\xadbrio entre os bra\xc3\xa7os de tratamento em uso subsequente de octreotida e desequil\xc3\xadbrio nos fatores progn\xc3\xb3sticos chave na baseline, provavelmente confundiram a detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de qualquer diferen\xc3\xa7a relacionada ao tratamento na SG. Quando ajustados para fatores progn\xc3\xb3sticos importantes, a raz\xc3\xa3o de risco da SG inclinou em dire\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 unidade (Raz\xc3\xa3o de risco 1,06; IC 95%: 0,82; 1,36).</p>\r\n\r\n<h4>Carcinoma avan\xc3\xa7ado de c\xc3\xa9lulas renais</h4>\r\n\r\n<p>O RECORD-1 (Estudo CRAD001C2240), um estudo duplo-cego, randomizado, multic\xc3\xaantrico, internacional de fase III, foi conduzido comparando Everolimo 10 mg/dia e placebo, ambos em conjunto com o melhor<br>\r\ntratamento de suporte em pacientes com carcinoma metast\xc3\xa1tico de c\xc3\xa9lulas renais cuja doen\xc3\xa7a evoluiu apesar do tratamento pr\xc3\xa9vio de terapia (sunitinibe, sorafenibe ou ambos sunitinibe e sorafenibe) com VEGFR-TKI (inibidor da quinase de tirosina do receptor do fator de crescimento endotelial vascular). A terapia pr\xc3\xa9via com <a href="https://consultaremedios.com.br/bevacizumabe/pa" target="_blank">bevacizumabe</a> e <a href="https://consultaremedios.com.br/alfainterferona/pa" target="_blank">alfainterferona</a> tamb\xc3\xa9m foi permitida. Os pacientes foram estratificados de acordo com crit\xc3\xa9rios progn\xc3\xb3sticos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favor\xc3\xa1vel vs intermedi\xc3\xa1rio vs desfavor\xc3\xa1vel) e terapia pr\xc3\xa9via antic\xc3\xa2ncer (1 vs 2 VEGFR-TKIs anteriores) <sup>3,4</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A sobrevida livre de progress\xc3\xa3o, documentada usando RECIST (Crit\xc3\xa9rios de Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da Resposta em Tumores S\xc3\xb3lidos) e avaliada por meio de uma an\xc3\xa1lise central cega e independente, foi o objetivo prim\xc3\xa1rio. Os<br>\r\nobjetivos secund\xc3\xa1rios inclu\xc3\xadam seguran\xc3\xa7a, taxa de resposta objetiva tumoral, sobrevida global, sintomas relacionados \xc3\xa0 doen\xc3\xa7a e qualidade de vida. Ap\xc3\xb3s a progress\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica documentada, o investigador podia revelar o car\xc3\xa1ter cego aos pacientes: aqueles randomizados para placebo puderam receber 10 mg/dia de Everolimo em regime aberto. O Comit\xc3\xaa Independente de Monitoramento de Dados recomendou o t\xc3\xa9rmino deste estudo no momento da segunda an\xc3\xa1lise interina assim que o objetivo prim\xc3\xa1rio foi alcan\xc3\xa7ado<sup>3</sup>.</p>\r\n\r\n<p>No total, 416 pacientes foram randomizados na propor\xc3\xa7\xc3\xa3o 2:1 para receber Everolimo (n = 277) ou placebo (n= 139). Os dados demogr\xc3\xa1ficos foram bem equilibrados (idade mediana agrupada de 61 anos [varia\xc3\xa7\xc3\xa3o entre 27 a 85], 77% eram homens, 88% caucasianos e 74 % receberam pelo menos uma terapia pr\xc3\xa9via com VEGFRTKI<sup>3,5,6</sup>. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do tratamento no estudo cego foi de 141 dias para pacientes recebendo Everolimo e 60 dias para aqueles recebendo placebo.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados da an\xc3\xa1lise interina mostraram que o Everolimo foi superior ao placebo para o objetivo prim\xc3\xa1rio de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o, com uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o estatisticamente significativa de 67% no risco de progress\xc3\xa3o ou morte (vide Tabela 1-6 e Figura 1-16)<sup>3,5,6</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-6 RECORD-1 - Resultados da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px"><strong>Everolimo n = 277</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px"><strong>Placebo<br>\r\n\t\t\tn = 139</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px"><strong>Raz\xc3\xa3o de Risco<br>\r\n\t\t\t(IC 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor p</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6" style="text-align:center"><strong>Sobrevida m\xc3\xa9dia Livre de Progress\xc3\xa3o (meses) (IC 95%)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Todas (an\xc3\xa1lise central cega e independente)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">416</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">4,9 (4,0 a 5,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,9 (1,8 a 1,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,33 (0,25 a 0,43)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001<sup>a</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise de suporte/sensibilidade</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Todas (an\xc3\xa1lise local pelo investigador)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">416</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">5,5 (4,6 a 5,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,9 (1,8 a 2,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,32 (0,25 a 0,41)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001 <sup>a</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Pontua\xc3\xa7\xc3\xa3o de progn\xc3\xb3stico do MSKCC</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Risco favor\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">120</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">5,8 (4,0 a 7,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,9 (1,9 a 2,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,31 (0,19 a 0,50)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001 <sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Risco intermedi\xc3\xa1rio</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">235</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">4,5 (3,8 a 5,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,8 (1,8 a 1,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,32 (0,22 a 0,44)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001 <sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Risco desfavor\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">61</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">3,6 (1,9 a 4,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,8 (1,8 a 3,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,44 (0,22 a 0,85)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,007 <sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Terapia pr\xc3\xa9via com VEGFR-TKI</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Apenas sunitinibe</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">184</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">3,9 (3,6 a 5,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,8 (1,8 a 1,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,34 (0,23 a 0,51)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Apenas sorafenibe</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">124</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">5,9 (4,9 a 11,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">2,8 (1,9 a 3,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,25 (0,16 a 0,42)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:406px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sunitinibe e sorafenibe</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:177px">108</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:167px">4,0 (3,6 a 5,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:160px">1,8 (1,8 a 2,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:178px">0,32 (0,19 a 0,54)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001<sup>b</sup></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>a</sup> Teste de log-rank estratificado por grupo progn\xc3\xb3stico.<br>\r\n<sup>b</sup> Teste de log-rank unilateral n\xc3\xa3o estratificado.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-16 RECORD-1 - Curvas da Sobrevida Livre de Progress\xc3\xa3o de Kaplan-Meier</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e34743fdfad95002604aa4b/original_1_162.JPG?1580495935" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>A taxa de sobrevida livre de progress\xc3\xa3o aos seis meses foi de 36 % para a terapia com Everolimo comparado com 9 % para placebo<sup>5,6</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Respostas tumorais objetivas confirmadas foram observadas em 5 pacientes (2%) que receberam Everolimo enquanto nenhuma foi observada em pacientes que receberam placebo. Portanto, a vantagem da sobrevida livre de progress\xc3\xa3o reflete principalmente a popula\xc3\xa7\xc3\xa3o com estabiliza\xc3\xa7\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a (correspondente a 67% do grupo de tratamento com Everolimo)<sup>5</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados na sobrevida global final, geraram uma tend\xc3\xaancia a favor do Everolimo; a diferen\xc3\xa7a entre os bra\xc3\xa7os de tratamento n\xc3\xa3o foram estatisticamente significativas (Raz\xc3\xa3o de risco 0,90; lC95%: 0,71 a 1,14; p 0,183). O cruzamento com Everolimo em regime aberto ap\xc3\xb3s a progress\xc3\xa3o da doen\xc3\xa7a ocorreu em 111 dos 139 pacientes (79,9%) alocados para placebo e podem ter confundido a detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de diferen\xc3\xa7as relacionadas ao tratamento na sobrevida global<sup>5,6</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Uma melhora na qualidade de vida, medida atrav\xc3\xa9s dos sintomas relacionados \xc3\xa0 doen\xc3\xa7a, foi demonstrada nos pacientes que receberam Everolimo (Raz\xc3\xa3o de risco 0,75; 95% IC: 0,53 a 1,06; p = 0,053)<sup>5,6</sup>.</p>\r\n\r\n<h4>Complexo de esclerose tuberosa (TSC) com angiomiolipoma renal (em pacientes acima de 18 anos)</h4>\r\n\r\n<p>EXIST-2 (Estudo CRAD001M2302), estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multic\xc3\xaantrico de Everolimo versus placebo foi conduzido em pacientes com TSC que apresentavam angiomiolipoma (n = 113) ou LAM espor\xc3\xa1dica e que apresentavam angiomiolipoma (n = 5). Os pacientes foram randomizados em uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de 2:1 para receber Everolimo ou placebo correspondente. A presen\xc3\xa7a de pelo menos um angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 3 cm no maior di\xc3\xa2metro por TC/RMI (com base em avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica local) foi exigida para inclus\xc3\xa3o<sup>19</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho de efic\xc3\xa1cia prim\xc3\xa1rio foi a taxa de resposta para angiomiolipoma com base na revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente. A an\xc3\xa1lise foi estratificada pelo uso de medicamentos antiepil\xc3\xa9pticos indutores de enzima (EIAEDs) na randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o (sim/n\xc3\xa3o)<sup>19</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os desfechos secund\xc3\xa1rios principais inclu\xc3\xadram tempo para progress\xc3\xa3o de angiomiolipoma e taxa de resposta para les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea<sup>19</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Um total de 118 pacientes foi randomizado, 79 para Everolimo 10 mg, diariamente, e 39 para placebo. Os dois bra\xc3\xa7os de tratamento foram, em geral, bem equilibrados no que se refere \xc3\xa0s caracter\xc3\xadsticas demogr\xc3\xa1ficas de baseline da doen\xc3\xa7a e hist\xc3\xb3ria de terapias anti-angiomiolipomas anteriores. A idade m\xc3\xa9dia foi de 31 anos de\xc2\xa0idade (faixa: 18 a 61; 46,6% tinham &lt; 30 anos na inclus\xc3\xa3o), 33,9% eram homens e 89,0% eram caucasianos.</p>\r\n\r\n<p>Dos pacientes inclu\xc3\xaddos, 83,1% apresentavam angiomiolipomas \xe2\x89\xa5 4 cm (sendo 28,8% com angiomiolipomas \xe2\x89\xa5 8 cm), 78,0% apresentavam angiomiolipomas bilaterais, e 39,0% haviam se submetido a nefrectomia/emboliza\xc3\xa7\xc3\xa3o renal anterior; 96,6% apresentavam les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas e 44,1% apresentavam SEGAs (pelo menos um SEGA \xe2\x89\xa5 1 cm no maior di\xc3\xa2metro)<sup>18,19</sup>. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia do tratamento do estudo cego foi de 48,1 semanas (intervalo de 2 a 115) para pacientes que receberam Everolimo e 45,0 semanas (intervalo de 9 a 115) para aqueles que receberam placebo.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados mostraram que Everolimo foi superior ao placebo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao desfecho prim\xc3\xa1rio de melhor resposta geral do angiomiolipoma (p &lt; 0,0001); a diferen\xc3\xa7a observada foi tanto clinicamente relevante quanto estatisticamente significante. A melhor taxa de resposta global foi de 41,8% (IC de 95%: 30,8, 53,4) para o bra\xc3\xa7o de Everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a 0% (IC de 95%: 0,0, 9,0) para o bra\xc3\xa7o de placebo (Tabela 1-7)<sup>18,19,20</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Pacientes inicialmente tratados com placebos foram permitidos ao cruzamento para everolimo no momento da progress\xc3\xa3o da angiomiolipoma e ap\xc3\xb3s o reconhecimento que o tratamento com everolimo foi superior ao tratamento com o placebo. No momento da an\xc3\xa1lise final (4 anos ap\xc3\xb3s a \xc3\xbaltima randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes), a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao everolimo foi 204,1 semanas (intervalo de 2 a 278). A melhor taxa de resposta global de angiomiolipoma havia aumentado para 58,0% (IC 95%: 48,3, 67,3), com taxa de doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel de 30,4%<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Entre os pacientes tratados com everolimo durante o estudo, nenhum caso de angiomiolipoma relacionado \xc3\xa0 nefrectomia e apenas um caso de emboliza\xc3\xa7\xc3\xa3o renal foram reportados<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-7 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Resposta do Angiomiolipoma</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise Prim\xc3\xa1ria<sup>3</sup></strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xc2\xa0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo\xc2\xa0n = 79</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo\xc2\xa0n = 39</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Valor p</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo<span style="font-size:10.8333px"> </span>n=112</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Taxa de resposta do angiomiolipoma1,2 - %</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>41,8</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>0</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>&lt;0,0001</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>58,0</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC de 95%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(30,8, 53,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(0,0, 9,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">(48,3, 67,3)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta geral do angiomiolipoma \xe2\x80\x93%</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">41,8</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="4" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">58,0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">40,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">79,5</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">30,4</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Progress\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,1</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,9</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">16,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">15,4</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10,7</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Por revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> As respostas do angiomiolipoma foram confirmadas com uma repeti\xc3\xa7\xc3\xa3o do scan. A resposta foi definida como: \xe2\x89\xa5 50% de redu\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume total do angiomiolipoma relativo ao baseline, mais a<br>\r\naus\xc3\xaancia de novo angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 1,0 cm no maior di\xc3\xa2metro, mais nenhum aumento no volume renal &gt; 20% a partir do nadir, mais a aus\xc3\xaancia de <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/sangramento" target="_blank">sangramento</a> grau \xe2\x89\xa5 2 relacionado ao angiomiolipoma.<br>\r\n<sup>3</sup> An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria no per\xc3\xadodo duplo-cego.<br>\r\n<sup>4</sup> An\xc3\xa1lise final inclui pacientes que cruzaram do grupo placebo; dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao everolimo de 204,1 semanas.</p>\r\n\r\n<p>Efeitos consistentes do tratamento foram observados em todos os subgrupos avaliados (i.e., uso de EIAED versus n\xc3\xa3o uso de EIAED, sexo, idade e etnia) (Tabela 1-8, Figura 1-17)<sup> 18,19,20</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-8 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Resposta do Angiomiolipoma por subgrupo na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Subgrupo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px"><strong>Everolimo Responsivos: %</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px"><strong>Placebo Responsivos: %</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a nas taxas de resposta (IC de 95%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Todos os pacientes\xc2\xa0</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px"><strong>79</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px"><strong>41,8</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px"><strong>39</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px"><strong>0</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>41,8 (23,5, 58,4)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Estratos modificados</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Uso de EIAED</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">13</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">46,2</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">46,2 (-1,7, 81,6)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sem uso de EIAED</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">66</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">40,9</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">32</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">40,9 (20,2, 59,4)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sexo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Homens</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">27</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">63,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">13</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">63,0 (33,5, 86,1)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Mulheres</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">52</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">30,8</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">26</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">30,8 (6,4, 52,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Idade</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 30 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">35</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">45,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">20</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">45,7 (18,7, 68,5)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><u>&gt;</u> 30 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">44</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">38,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">19</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">38,6 (11,9, 61,9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Etnia</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Caucasiano</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">71</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">42,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">34</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">42,3 (22,1, 60,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o Caucasiano</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">8</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:135px">37,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:234px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="width:316px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">37,5 (-19,4, 79,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-17 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Forest Plot da resposta do angiomiolipoma por subgrupo na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e347923dfad95002604aa9a/original_1_17.JPG?1580497187" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p>O Gr\xc3\xa1fico Cascata (waterfall plot) fornece uma representa\xc3\xa7\xc3\xa3o gr\xc3\xa1fica da redu\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume do angiomiolipoma (Figura 1-18) na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria; 95,5% dos pacientes no bra\xc3\xa7o do Everolimo apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do angiomiolipoma versus 59,4% no bra\xc3\xa7o de placebo<sup>18,19,20</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-18 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do angiomiolipoma: melhor resposta em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao baseline na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria<sup>1,2</sup></strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e347989dfad95002604aa9c/original_1_18.JPG?1580497289" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Por revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> Pacientes para os quais a melhor % da mudan\xc3\xa7a no volume total das les\xc3\xb5es alvo de angiomiolipoma n\xc3\xa3o estavam dispon\xc3\xadveis e pacientes com resposta geral do angiomiolipoma = N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1veis foram exclu\xc3\xaddos do gr\xc3\xa1fico.</p>\r\n\r\n<p>Na an\xc3\xa1lise final, redu\xc3\xa7\xc3\xa3o em do volume de angiomiolipoma aumentou com tratamento a longo prazo com Everolimo. Nas semanas 12, 96 e 192, \xe2\x89\xa5 30% de redu\xc3\xa7\xc3\xb5es no volume foram observadas em 75,0% (78/104), 80,6% (79/98) e 85,2% (52/61) dos pacientes tratados, respectivamente. Similarmente, nos mesmos per\xc3\xadodos de tempo, \xe2\x89\xa550% de redu\xc3\xa7\xc3\xb5es no volume foram observadas em 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) e 68,9% (42/61) dos pacientes tratados, respectivamente<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Everolimo foi associado a um prolongamento clinicamente relevante e estatisticamente significativo no tempo de progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma (HR 0,08; IC de 95%: 0,02, 0,37; p &lt; 0,0001) (Figura 1-11) na an\xc3\xa1lise<br>\r\nprim\xc3\xa1ria. O tempo m\xc3\xa9dio de progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma foi de 11,4 meses no bra\xc3\xa7o de placebo e n\xc3\xa3o foi alcan\xc3\xa7ado no bra\xc3\xa7o de Everolimo. Progress\xc3\xb5es foram observadas em 3,8% (3/79) dos pacientes no bra\xc3\xa7o de Everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com 20,5% (8/39) no bra\xc3\xa7o de placebo. As taxas estimadas livres de progress\xc3\xa3o em 6 meses foram de 98,4% para o bra\xc3\xa7o de Everolimo e de 83,4% para o bra\xc3\xa7o de placebo18,19,20. No final da an\xc3\xa1lise, o tempo m\xc3\xa9dio de progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma n\xc3\xa3o foi atingido. Progress\xc3\xb5es do angiomiolipoma n\xc3\xa3o foram observadas em 14,3% dos pacientes (16/112). As taxas estimadas de angiomiolipoma livre de progress\xc3\xa3o aos 24 meses e 48 meses foram 91,6% (IC de 95%: 84,0%, 95,7%) e 83,1% (IC de 95%: 73,4%, 89,5%) respectivamente (vide Figura 1-20<sup>)21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-19 EXIST-2 Gr\xc3\xa1fico Kaplan-Meier do tempo para a progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria<sup>1,2</sup></strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e3479e4dfad95002604aaa1/original_1_19.JPG?1580497380" style="width:80%"></p>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Por revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> Progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma foi definida como: \xe2\x89\xa5 25% de aumento no volume total do angiomiolipomarelativo ao baseline, ou surgimento de novo angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 1,0 cm no maior di\xc3\xa2metro, ou um aumento no volume renal &gt; 20% a partir do nadir, ou sangramento grau \xe2\x89\xa5 2 relacionado ao angiomiolipoma.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-20 EXIST-2 Gr\xc3\xa1fico Kaplan-Meier do tempo para progress\xc3\xa3o do AML1,2 na an\xc3\xa1lise final</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e349dffdfad95002604ac15/original_35.JPG?1580506623" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center">\xc2\xa0</p>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Por revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> Progress\xc3\xa3o do angiomiolipoma foi definida como: \xe2\x89\xa5 25% de aumento na soma do volume de angiomiolipoma relative ao baseline com um valor maior do que a baseline, ou aparecimento de novo angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 1,0 cm no di\xc3\xa2metro mais longo, ou aumento do volume renal em &gt; 20% de nadir com um valor maior do que a baseline, ou Grau \xe2\x89\xa5 2 de hemorragiarelacionada ao angiomiolipoma.</p>\r\n\r\n<p>Na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria, Everolimo tamb\xc3\xa9m demonstrou melhoras clinicamente relevantes e estatisticamente significativas na resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas (p = 0,0002), com taxas de resposta de 26,0% (20/77) (IC de 95%: 16,6, 37,2) para o bra\xc3\xa7o de Everolimo e de 0% (0/37) (IC de 95%: 0,0, 9,5) para o bra\xc3\xa7o de placebo (Tabela 1- 9)<sup>18,19,20</sup>. No final da an\xc3\xa1lise, a taxa de resposta de les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea aumentou para 68,2% (73/107) (IC de 95%: 58,5%, 76,9%) (vide Tabela 1-9), com um paciente reportando uma resposta cl\xc3\xadnica de les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea completa confirmada e nenhum paciente experimentando doen\xc3\xa7a progressiva como sua melhor resposta<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-9 EXIST-2 \xe2\x80\x93 Melhor resposta geral de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria<sup>5</sup></strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">-</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px"><strong>Everolimo n = 77</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px"><strong>Placebo\xc2\xa0n = 37</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Valor p<sup>1</sup></strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo n=107</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Taxa de resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas<sup>\xc2\xa01,2,3,4</sup> - %</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">26,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,0002</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">68,2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC de 95%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">(16,6, 37,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">(0,0, 9,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">(58,5, 76,9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="5" style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta geral de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas \xe2\x80\x93 %)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta cl\xc3\xadnica completa</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">0</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="5" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,9</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta parcial</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">26,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">67,3</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">71,4</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">97,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">27,1</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a progressiva</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:170px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:239px">2,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:230px">2,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,7</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Resposta cl\xc3\xadnica completa ou resposta parcial.<br>\r\n<sup>2</sup> Por investigador.<br>\r\n<sup>3</sup> Resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas foi determinada para 114 pacientes com les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea \xe2\x89\xa5 1 no baseline.<br>\r\n<sup>4</sup> Resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas foi definida como \xe2\x89\xa5 50% de melhora no surgimento de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas pela Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica Global de Condi\xc3\xa7\xc3\xa3o Cl\xc3\xadnica.<br>\r\n<sup>5</sup>An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria para o per\xc3\xadodo duplo cego.<br>\r\n<sup>6</sup>An\xc3\xa1lise final inclui pacientes que fizeram o cruzamento do grupo placebo; dura\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao everolimo de 204,1 semanas.</p>\r\n\r\n<p>Em uma an\xc3\xa1lise explorat\xc3\xb3ria de pacientes com TSC com angiomiolipoma que tamb\xc3\xa9m tiveram SEGA, a taxa de resposta do SEGA (propor\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes com redu\xc3\xa7\xc3\xa3o \xe2\x89\xa5 50% da baseline em volumes de les\xc3\xa3o alvo na aus\xc3\xaancia de progress\xc3\xa3o) foi 10,3% (4/39) no bra\xc3\xa7o de everolimo na an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria (versus nenhum resposta reportada nos 13 pacientes randomizados para o placebo com les\xc3\xa3o SEGA na baseline) e aumentou para 48,0% (24/50) no final da an\xc3\xa1lise<sup>21,25</sup>.</p>\r\n\r\n<p>No EXIST-2, 12 de 16 pacientes que foram avaliados quanto ao volume de angiomiolipoma por at\xc3\xa9 1 ano ap\xc3\xb3s a interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do everolimo, apresentaram um aumento no volume tumoral em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com a sua mais recente avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de volume tumoral realizada antes da descontinua\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento; embora o volume de angiomiolipoma n\xc3\xa3o tenha excedido o valor medido na linha de base. Dois dos 16 pacientes que foram avaliados desenvolveram progress\xc3\xa3o definida de angiomiolipoma em virtude de sangramento relacionado ao angiomiolipoma (n = 1) e aumento do volume renal (n = 1). Esses achados sugerem que a persist\xc3\xaancia da redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do volume do angiomiolipoma clinicamente significativo requer tratamento cont\xc3\xadnuo na maioria dos pacientes.<sup>28</sup></p>\r\n\r\n<h4>Esclerose Tuberosa com SEGA</h4>\r\n\r\n<h5>Estudo de fase III em pacientes com TSC que possuem SEGA</h5>\r\n\r\n<p>O EXIST-1 (Estudo CRAD001M2301), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multic\xc3\xaantrico de Everolimo versus placebo, foi conduzido em pacientes com TSC e SEGA, independentemente da idade. Os<br>\r\npacientes foram randomizados a uma raz\xc3\xa3o de 2:1 para receber Everolimo ou placebo correspondente. Era exigida a presen\xc3\xa7a de ao menos uma les\xc3\xa3o de SEGA \xe2\x89\xa5 1,0 cm, no maior di\xc3\xa2metro, definido por <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/ressonancia-magnetica" target="_blank">resson\xc3\xa2ncia magn\xc3\xa9tica</a> (com base na avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica local) para a inclus\xc3\xa3o. Al\xc3\xa9m disso, era necess\xc3\xa1ria evid\xc3\xaancia radiol\xc3\xb3gica em s\xc3\xa9rie de crescimento do SEGA, presen\xc3\xa7a de uma nova les\xc3\xa3o de SEGA \xe2\x89\xa5 1 cm, no maior di\xc3\xa2metro, ou hidrocefalia nova ou agravada para a inclus\xc3\xa3o<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi uma taxa de resposta do SEGA baseada em uma an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica central independente. A an\xc3\xa1lise foi estratificada pelo uso de medicamentos antiepil\xc3\xa9ticos indutores de enzimas (EIAEDs) na randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o (sim / n\xc3\xa3o)<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os principais desfechos secund\xc3\xa1rios, em ordem hier\xc3\xa1rquica de teste inclu\xc3\xadram altera\xc3\xa7\xc3\xa3o absoluta na frequ\xc3\xaancia do n\xc3\xbamero total de eventos de crise epil\xc3\xa9ptica por meio de um EEG de 24 horas, desde a baseline at\xc3\xa9 a Semana 24, tempo at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o do SEGA e taxa de resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas. A taxa de resposta de angiomiolipoma foi avaliada com uma an\xc3\xa1lise explorat\xc3\xb3ria<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p>No total, 117 pacientes foram randomizados, sendo 78 para Everolimo e 39 para placebo. Os dois bra\xc3\xa7os de tratamento estavam, bem balanceados em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o as caracter\xc3\xadsticas demogr\xc3\xa1ficas e da doen\xc3\xa7a na baseline e o hist\xc3\xb3rico de terapias anteriores anti- SEGA. A idade mediana foi de 9,5 anos de idade (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o: 0,8 a 26,6; 69,2% estavam entre 3 e &lt; 18 anos de idade no momento da inclus\xc3\xa3o; 17,1% estava com &lt; 3 anos de idade no momento da inclus\xc3\xa3o), 57,3% eram do sexo masculino e 93,2% eram caucasianos. Dos pacientes inclu\xc3\xaddos, 79,5% apresentavam SEGAs bilaterais, 42,7% apresentavam \xe2\x89\xa5 2 les\xc3\xb5es de SEGA, 25,6% apresentavam crescimento inferior, 9,4% apresentavam evid\xc3\xaancia de invas\xc3\xa3o profunda no par\xc3\xaanquima, 6,8% apresentavam evid\xc3\xaancia radiol\xc3\xb3gica de hidrocefalia e 6,8% haviam sido submetidos a cirurgia anterior relacionada \xc3\xa0 SEGA; 94,0% apresentavam les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas na baseline e 37,6% apresentavam angiomiolipomas renais (ao menos um angiomiolipoma \xe2\x89\xa5 1 cm no maior di\xc3\xa2metro). A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana do tratamento do estudo cego foi de 52,2 semanas (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o 24 a 89) para os pacientes que receberam Everolimo e 46,6 semanas (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o 14 a 88) para aqueles que receberam placebo<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados demonstram que Everolimo foi superior ao placebo com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao desfecho prim\xc3\xa1rio de melhor resposta geral do SEGA (p &lt; 0,0001). As taxas de resposta foram 34,6% (IC 95%: 24,2; 46,2) para o bra\xc3\xa7o de Everolimo comparado a 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) para o bra\xc3\xa7o de placebo (Tabela 1-10). Al\xc3\xa9m disso, todos os 8 pacientes do bra\xc3\xa7o de Everolimo que apresentaram evid\xc3\xaancia radiol\xc3\xb3gica de hidrocefalia na baseline apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume ventricular e nenhuma paciente necessitou de interven\xc3\xa7\xc3\xa3o cir\xc3\xbargica durante o decorrer deste estudo<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-10 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Resposta do SEGA</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo\xc2\xa0n = 78</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo\xc2\xa0n = 39</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor de p</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Taxa de resposta ao SEGA 1,2 - %</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">34,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,0001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC de 95%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">24,2, 46,2</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,0, 9,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta geral ao SEGA - (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">34,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="4" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">62,8</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">92,3</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Progress\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7,7</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">2,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1 De acordo com a an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n2 As respostas ao SEGA foram confirmadas com uma varredura repetida. A resposta foi definida como: redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xe2\x89\xa5 50% na soma do volume do ASCG com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 baseline, al\xc3\xa9m da aus\xc3\xaancia de agravamento inequ\xc3\xadvoco de les\xc3\xb5es n\xc3\xa3o alvo do SEGA, mais a aus\xc3\xaancia de uma nova les\xc3\xa3o de SEGA \xe2\x89\xa5 1 cm, no seu maior di\xc3\xa2metro, mais a aus\xc3\xaancia de agravamento ou surgimento de nova hidrocefalia.</p>\r\n\r\n<p>Foram observados efeitos consistentes com o tratamento em todos os subgrupos avaliados (ou seja, uso de EIAED versus sem o uso de EIAED, sexo e idade) (Tabela 1-11, Figura 1-21) <sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-11 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Resposta ao SEGA por subgrupo</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Subgrupo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px"><strong>Everolimo\xc2\xa0Responsivos %</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px"><strong>n</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px"><strong>Placebos\xc2\xa0Responsivos %</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a nas taxas de resposta (IC 95%</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Todos os pacientes</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">78</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">34,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">39</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">34,6 (15,1, 52,4)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Subgrupos</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Uso de EIAED</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">15</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">26,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">26,7 (-16,9, 64,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sem o uso de EIAED</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">63</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">36,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">32</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">36,5 (15,4, 55,1)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Sexo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Masculino</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">49</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">24,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">18</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">24,5 (-2,4, 49,5)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Feminino</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">29</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">51,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">21</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">51,7 (24,8, 72,9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Idade</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 3 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">13</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">23,1</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">23,1 (-24,1, 63,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">3-&lt; 18 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">55</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">38,2</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">26</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">38,2 (15,0, 58,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 18 anos</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:68px">10</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">30,0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:83px">0</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">30,0 (-21,2, 72,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-21 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Gr\xc3\xa1fico de Metan\xc3\xa1lise da resposta do SEGA por subgrupo</strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e347f29dfad95002604aad9/original_1_21.JPG?1580498729" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p>Nas primeiras 12 semanas de tratamento com Everolimo, a redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do SEGA foi evidente: 73,0% dos pacientes apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es de \xe2\x89\xa5 30% e 29,7% apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es de \xe2\x89\xa5 50% na ocasi\xc3\xa3o da primeira avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica (Semana 12). Nos per\xc3\xadodos subsequentes, redu\xc3\xa7\xc3\xb5es consistentes foram evidentes; na Semana 24, 78,4% dos pacientes apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es \xe2\x89\xa5 30% e 41,9% apresentaram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es \xe2\x89\xa5 50%<sup>9,10,11</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A an\xc3\xa1lise do primeiro desfecho secund\xc3\xa1rio principal, altera\xc3\xa7\xc3\xa3o da frequ\xc3\xaancia de crises epil\xc3\xa9pticas, foi inconclusiva.</p>\r\n\r\n<p>O tempo mediano at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o do SEGA com base na an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica central n\xc3\xa3o foi alcan\xc3\xa7ado em nenhum bra\xc3\xa7o de tratamento. Foram somente observadas progress\xc3\xb5es no bra\xc3\xa7o de placebo (15,4%; p = 0,0002).</p>\r\n\r\n<p>(Figura 1-22). As taxas estimadas livres de progress\xc3\xa3o no sexto m\xc3\xaas foram de 100% para o bra\xc3\xa7o de Everolimo e 85,7% para o bra\xc3\xa7o de placebo<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Figura 1-22 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Gr\xc3\xa1fico Kaplan-Meier do tempo at\xc3\xa9 a progress\xc3\xa3o do SEGA<sup>1,2</sup></strong></p>\r\n\r\n<p style="text-align:center"><strong><img alt="" src="https://uploads.consultaremedios.com.br/ckeditor_assets/pictures/5e347fc7dfad95002604aade/original_1_22.JPG?1580498887" style="width:80%"></strong></p>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> De acordo com a an\xc3\xa1lise radiol\xc3\xb3gica central independente.<br>\r\n<sup>2</sup> A progress\xc3\xa3o do ASCG foi definida como: aumento \xe2\x89\xa5 25% na soma do volume do SEGA com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 baseline, ou agravamento inequ\xc3\xadvoco de les\xc3\xb5es n\xc3\xa3o alvo do ASCG, ou aparecimento de uma nova les\xc3\xa3o do SEGA com \xe2\x89\xa5 1 cm no seu maior di\xc3\xa2metro, ou surgimento de nova/agravamento de hidrocefalia Everolimo demonstrou melhora clinicamente significativa na resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas (p = 0,0004), com taxas de resposta de 41,7% (IC de 95%: 30,2, 53,9) para o bra\xc3\xa7o de Everolimo e 10,5% (IC de 95%: 2,9, 24,8) para o bra\xc3\xa7o de placebo (Tabela 1-12)<sup>9,10,11,15</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-12 EXIST-1 \xe2\x80\x93 Melhor resposta geral de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo\xc2\xa0n = 72</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Placebo n=38</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor de p</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Taxa de resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas<sup>1,2,3,4\xc2\xa0</sup>- %</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">41,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">10.5</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,0004</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC de 95%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(30,2, 53,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(2,9, 24,8)</td>\r\n\t\t\t<td>\xc2\xa0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Melhor resposta geral de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas\xc2\xa0- %</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta cl\xc3\xadnica completa</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="5" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Resposta parcial</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">41,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">10,5</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a est\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">58,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">86,8</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Progress\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xa3o avali\xc3\xa1vel</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">2,6</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><sup>1</sup> Resposta cl\xc3\xadnica completa ou resposta parcial.<br>\r\n<sup>2</sup> De acordo com o investigador.<br>\r\n<sup>3</sup> Resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas foi determinada para os 110 pacientes com \xe2\x89\xa5 1 les\xc3\xa3o cut\xc3\xa2nea na baseline.<br>\r\n<sup>4</sup> Resposta de les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas foi definida como melhora de \xe2\x89\xa5 50% no aspecto das les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas pela Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da Condi\xc3\xa7\xc3\xa3o Cl\xc3\xadnica Global pelo M\xc3\xa9dico.</p>\r\n\r\n<h4>Estudos fase II em pacientes com TSC e SEGA</h4>\r\n\r\n<p>Um estudo prospectivo (CRAD001C2485), aberto, de fase II foi conduzido para avaliar a seguran\xc3\xa7a e a efic\xc3\xa1cia de Everolimo em pacientes com SEGA. Evid\xc3\xaancias radiol\xc3\xb3gicas seriadas do crescimento do SEGA foram exigidas para inclus\xc3\xa3o<sup>7, 8</sup>.</p>\r\n\r\n<p>A altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume do SEGA durante a fase de tratamento central de 6 meses, avaliada por uma revis\xc3\xa3o radiol\xc3\xb3gica central independente, constituiu o desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia. Ap\xc3\xb3s a fase de tratamento central, os pacientes poderiam entrar na fase de tratamento de extens\xc3\xa3o, onde o volume do SEGA foi avaliado a cada 6 meses<sup>7,8</sup>.</p>\r\n\r\n<p>No total, 28 pacientes receberam tratamento com Everolimo; a idade mediana correspondeu a 11 anos (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 3 a 34), 61% do sexo masculino, 86% caucasianos. Treze pacientes (46%) apresentaram um SEGA secund\xc3\xa1rio menor, incluindo 12 pacientes com SEGA no ventr\xc3\xadculo contralateral8. A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o foi de 45,7 meses (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o 4,7 a 58,5).</p>\r\n\r\n<p>Everolimo foi associado a uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o clinicamente relevante e estatisticamente significativa no volume do SEGA prim\xc3\xa1rio ap\xc3\xb3s 6 meses em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o basal (p &lt; 0,001). A redu\xc3\xa7\xc3\xa3o do tumor foi mais r\xc3\xa1pida durante os 3 meses de tratamento iniciais, com evid\xc3\xaancia de uma resposta mantida em pontos de tempo subsequentes (ver Tabela 1-13). Nenhum paciente desenvolveu novas les\xc3\xb5es, agravamento de hidrocefalia, aumento da press\xc3\xa3o intracraniana e nenhum necessitou de ressec\xc3\xa7\xc3\xa3o cir\xc3\xbargica ou outra terapia para SEGA<sup>7, 8</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1-13 C2485 \xe2\x80\x93 Resposta da les\xc3\xa3o prim\xc3\xa1ria do SEGA \xc3\xa0 terapia com Everolimo</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="10">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>An\xc3\xa1lise central independente</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Volume do ASCG (cm<sup>3</sup>)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:107px"><strong>Baseline n = 28</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px"><strong>M\xc3\xaas 3 n= 26</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px"><strong>M\xc3\xaas 6 n = 27</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px"><strong>M\xc3\xaas 12 n = 26</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px"><strong>M\xc3\xaas 24 n = 24</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px"><strong>M\xc3\xaas 36 n = 23</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px"><strong>M\xc3\xaas 48 n = 10</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px"><strong>M\xc3\xaas 60 n = 23</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 72 n = 8</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="10">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Volume do tumor prim\xc3\xa1rio</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xa9dia (desvio padr\xc3\xa3o)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:107px">2,45 (2,813)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">1,47 (1,646)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1,33 (1,497)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">1,26 (1,526)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1,19 (1,042)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">1,26 (1,298)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">1,22<br>\r\n\t\t\t(1,228)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">1,24<br>\r\n\t\t\t(0,959)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1,24<br>\r\n\t\t\t(1,00<br>\r\n\t\t\t4)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Mediana</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:107px">1,74</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">0,84</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,93</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0,84</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,94</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">1,12</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0,77</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">1,17</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:102px">0,81</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Varia\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:107px">0,49 - 14,23</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">0,25 -8,32</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,31 - 7,98</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0,29 - 8,18</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,20 - 4,63</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0,22 \xe2\x80\x93 6,52</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0,31 \xe2\x80\x93 4,19</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">0,21 \xe2\x80\x93 4,39</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,35 \xe2\x80\x93 2,94</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="10">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o a partir da baseline</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xa9dia (desvio padr\xc3\xa3o)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="3" style="text-align:center; width:107px">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">1,08 (1,338)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1,19 (1,433)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">1,07 (1,276)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1,25 (1,994)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">1,41 (1,814)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">1,44 (1,368)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">1,44 (2,230)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1,80 (1,816)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Mediana</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">0,63</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0.83</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0,85</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,71</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0,71</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">1,00</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">0,50</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">1,32</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Varia\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">-0,12 - 5,91</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0,06 - 6,25</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0,02 - 6,05</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">-0,55 - 9,60</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0,15 \xe2\x80\x93 7,71</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0,13 \xe2\x80\x93 4,04</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">-0,74 \xe2\x80\x93 9,84</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,09 \xe2\x80\x93 4,51</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="10">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Redu\xc3\xa7\xc3\xa3o percentual a partir da baseline, n (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 50%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="5" style="text-align:center; width:107px">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">10 (38,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">9 (33,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">9 (34,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">12 (50,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">10 (43,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">5 (50,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">12 (52,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">4 (50,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 30%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">17 (65,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">21 (77,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">20 (76,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">19 (79,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">18 (78,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">9 (90,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">14 (60,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">6 (75,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&gt; 0%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">25 (96,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">27 (100,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">26 (100,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">23 (95,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">23 (100,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">10 (100,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">21 (91,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:102px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8 (100,0)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sem altera\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:102px">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Aumento</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:88px">1 (3,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:140px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:110px">1 (4,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:115px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:97px">0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:114px">2 (8,7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:102px">0</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<h5>A an\xc3\xa1lise prim\xc3\xa1ria foi confirmada pela:</h5>\r\n\r\n<ul>\r\n\t<li>Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume do SEGA prim\xc3\xa1rio conforme a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o local do investigador (p &lt; 0,001), com 75% e 39% dos pacientes apresentando redu\xc3\xa7\xc3\xb5es \xe2\x89\xa5 30% e \xe2\x89\xa5 50%, respectivamente.</li>\r\n\t<li>Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o no volume total do SEGA conforme a revis\xc3\xa3o central independente (p &lt; 0,001) ou a avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o local do investigador (p &lt; 0,001).</li>\r\n</ul>\r\n\r\n<p>Um paciente satisfez os crit\xc3\xa9rios pr\xc3\xa9-especificados de sucesso terap\xc3\xaautico (redu\xc3\xa7\xc3\xa3o &gt; 75% no volume do SEGA) e foi descontinuado temporariamente da terapia de estudo; contudo, o novo crescimento do SEGA foi evidente dentro de 3 meses e o tratamento foi reiniciado.</p>\r\n\r\n<p>Acompanhamento a longo prazo de dura\xc3\xa7\xc3\xa3o mediana de 67,8 meses (faixa: 4,7 a 83,2) demonstrou efic\xc3\xa1cia sustentada<sup>9,10,11,15,23,24</sup>.</p>\r\n\r\n<p><strong>Refer\xc3\xaancias</strong></p>\r\n\r\n<p><span style="font-size:11px">1. [Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29-Aug-2010.<br>\r\n2. [Study C2325] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study in patients with advanced carcinoid tumor receiving Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup> Depot and RAD001 10 mg/d or Sandostatin LAR<sup>\xc2\xae</sup> Depot and placebo. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 01-Oct-2010.<br>\r\n3. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29 May 08.<br>\r\n4. [Summary of Clinical Efficacy] RAD001 (everolimus) \xe2\x80\x93 2.7.3. Summary of Clinical Efficacy in advanced<br>\r\nrenal cell carcinoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 28 May 08.<br>\r\n5. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report-Addendum Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA.<br>\r\n6. Expert Statement \xe2\x80\x93 Update to Warning and Precautions and Adverse Drug Reactions. 02 Apr 09.<br>\r\n7. [Clinical Overview] in Subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10.<br>\r\n8. [Study C2485] Everolimus (RAD001) Therapy of Giant Cell Astrocytoma in Patients with Tuberous Sclerosis Complex. Clinical Study Report RAD001 C2485. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10.<br>\r\n9. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 02-Feb-2012.<br>\r\n10. [Study M2301] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of patients with subependymal giant cell astrocytomas (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 14-Sep-2011.<br>\r\n11. [Summary of Clinical Efficacy] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 12-Jan-2012.<br>\r\n12. [Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. Jul-2014.<br>\r\n13. [Clinical Overview]. Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 22-Oct-2010.<br>\r\n14. [Errata to Clinical Overview]. Errata to Clinical Overview in Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 10-Dec-2010.<br>\r\n15. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 19-Mar-2012.<br>\r\n16. [Study Y2301] A randomized double-blind, placebo-controlled study of Everolimus in combination with Exemestane in the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor positive locally advanced or metastatic breast cancer who are refractory to Letrozole or Anastrozole. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 27-Sep-2011.<br>\r\n17. [Summary of Clinical Efficacy] Hormone receptor-positive advanced breast cancer. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 30-Sep-2011.<br>\r\n18. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with angiomyolipoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 22-Nov-2011.<br>\r\n19. [Study M2302] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of angiomyolipoma in patients with either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic Lymphangioleiomyomatosis. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 02-Nov-2011.<br>\r\n20. [Summary of Clinical Efficacy] Tuberous sclerosis complex with angiomyolipoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 16-Nov-2011.<br>\r\n21. [Study M2302] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of Angiomyolipoma in patients with either Tuberous Sclerosis Complex (TSC) or Sporadic Lymphangioleiomyomatosis (LAM) \xe2\x80\x93 End of extension phase / longer term follow-up with a data cut-off of 04-Feb-2015. Novartis. 06-Jul-2015.<br>\r\n22. [Clinical Overview] Study CRAD001C2324 (RADIANT-3) final overall survival results. Novartis. 01-Jul- 2014.<br>\r\n23. [Clinical Overview] Study C2485 Everolimus (RAD001) therapy of giant cell astrocytoma in patients with tuberous sclerosis complex \xe2\x80\x93 Final results. Novartis 01-Jul-2014.<br>\r\n24. [Study CRAD001C2485] Everolimus (RAD001) therapy of giant cell astrocytomas in patients with tuberous sclerosis complex \xe2\x80\x93 5 yr Report (Final analysis). Novartis. Jul-2014.<br>\r\n25. [Clinical Overview] Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) \xe2\x80\x93 Study M2302 Everolimus (RAD001) therapy of AML in patients with tuberous sclerosis complex - Final efficacy results. Novartis. 14- Jul-2015.<br>\r\n26. [Clinical Overview]. Advanced neuroendocrine tumors or gastrointestinal or lung origin. Novartis. 31-Jul-2015.<br>\r\n27. [Study T2302]. A randomized, double-blind, multicenter, Phase III study of everolimus (RAD001) plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced NET of GI or lung origin - RADIANT-4. Novartis. 01-Jul-2015.<br>\r\n28. 2.5 Clinical Overview Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product information \xe2\x80\x93 Section 12 Clinical studies - non-interventional phase of Study CRAD001M2302 [EXIST-2]. Novartis. Nov-2016.</span></p>\r\n\r\n<h3>Comprimido\xc2\xa00,5mg, 0,75mg e 1,0mg</h3>\r\n\r\n<h4>Transplante renal</h4>\r\n\r\n<p>Everolimo em doses fixas de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com doses padr\xc3\xb5es de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o e corticosteroides foi estudado em dois estudos cl\xc3\xadnicos de fase III em receptores de transplante renal \xe2\x80\x9cde novo\xe2\x80\x9d (B201 e B251). Como comparador foi utilizado o <a href="https://consultaremedios.com.br/micofenolato-de-mofetila/pa" target="_blank">micofenolato de mofetila</a> (MMF) na dose de 1 g duas vezes ao dia. Os desfechos coprim\xc3\xa1rios compostos foram falha de efic\xc3\xa1cia (rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento) no m\xc3\xaas 6, e perda do enxerto, morte ou perda do acompanhamento com 12 meses. Em geral, Everolimo n\xc3\xa3o se mostrou inferior ao MMF nestes estudos. A incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia no m\xc3\xaas 6, no estudo B201 foi 21,6%, 18,2% e 23,5% para os grupos de Everolimo 1,5 mg/dia, Everolimo 3,0 mg/dia e MMF, respectivamente. No estudo B251, as incid\xc3\xaancias foram 17,1%, 20,1% e 23,5% para grupos Everolimo 1,5 mg/dia, Everolimo 3 mg/dia e MMF, respectivamente.</p>\r\n\r\n<p>Foi observada com maior frequ\xc3\xaancia redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do aloenxerto com aumento da creatinina s\xc3\xa9rica em pacientes utilizando combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de Everolimo com doses plenas de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o do que em pacientes tratados com MMF. Este efeito sugere que o Everolimo aumenta a nefrotoxicidade da ciclosporina. A an\xc3\xa1lise da farmacodin\xc3\xa2mica-concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o do medicamento mostrou que a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal pode ser melhorada com a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o reduzida \xc3\xa0 ciclosporina mantendo a efic\xc3\xa1cia enquanto a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea m\xc3\xadnima de everolimo foi mantida acima de 3 ng/mL. Este conceito foi posteriormente confirmado em dois estudos adicionais fase III (A2306 e A2307, incluindo 237 e 256 pacientes, respectivamente) que avaliaram a efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a de Everolimo 1,5 e 3 mg por dia (dose inicial; a dose subsequente foi baseada na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima (C0) pretendida de \xe2\x89\xa5 3 ng/mL) em associa\xc3\xa7\xc3\xa3o com uma exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o reduzida \xc3\xa0 ciclosporina. Nos dois estudos, houve melhora da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal sem o comprometimento da efic\xc3\xa1cia. No entanto, nestes estudos, n\xc3\xa3o houve bra\xc3\xa7o comparativo sem Everolimo.</p>\r\n\r\n<p>O estudo A2309 fase III, multic\xc3\xaantrico, randomizado, aberto, controlado, foi realizado com 833 receptores de transplante renal \xe2\x80\x9cde novo\xe2\x80\x9d, que foram randomizados para um dos dois regimes de doses diferentes de Everolimo, em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com dose reduzida de ciclosporina ou um regime padr\xc3\xa3o de micofenolato de s\xc3\xb3dio (MPA) + ciclosporina, e tratados por 12 meses. Todos os pacientes receberam terapia de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o com basiliximabe no pr\xc3\xa9-transplante e no dia 4 p\xc3\xb3s-transplante. Esteroides podiam ser administrados conforme necess\xc3\xa1rios ap\xc3\xb3s o transplante.</p>\r\n\r\n<p>As doses iniciais dos dois grupos de Everolimo foram 1,5 mg/d e 3 mg, duas vezes ao dia, que foram, modificadas a partir do dia 5 para manter os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos de everolimo no alvo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de micofenolato de s\xc3\xb3dio foi de 1,44 g/d. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos no intervalo alvo, como mostrado na Tabela 1.</p>\r\n\r\n<p>Os valores reais medidos das concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es sangu\xc3\xadneas de everolimo e ciclosporina (Co e C2) s\xc3\xa3o mostrados na Tabela 2.</p>\r\n\r\n<p>Embora o regime de dose mais alta com Everolimo tenha sido t\xc3\xa3o eficaz quanto o regime com dose mais baixa, a seguran\xc3\xa7a em geral foi pior e, por isso, o regime de dose maior n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado.</p>\r\n\r\n<p>O regime recomendado \xc3\xa9 o de dose mais baixa de Everolimo.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 1: Estudo A2309: Intervalo do n\xc3\xadvel m\xc3\xadnimo alvo de ciclosporina no sangue</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Alvo de ciclosporina C0 (ng/mL)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 1</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Meses 2-3</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Meses 4-5</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Meses 6-12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Grupos Everolimo</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">100-200</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">75-150</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">50-100</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">25-50</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Grupo MPA</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">200-300</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">100-250</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">100-250</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">100-250</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 2: Estudo A2309: N\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos medidos de ciclosporina e everolimo</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>N\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos (ng/mL)</strong></p>\r\n\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xc2\xa0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="9" rowspan="1" style="text-align:center; width:711px"><strong>Grupos Everolimo (dose baixa de ciclosporina)</strong></td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="width:235px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>MPA (ciclosporina padr\xc3\xa3o)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="width:309px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo 1,5 mg</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo 3,0 mg</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="width:235px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong><a href="https://consultaremedios.com.br/myfortic/p" target="_blank">Myfortic</a><sup>\xc2\xae</sup> 1,44 g</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Ciclosporina</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center; width:72px">N\xc3\xadvel Co</td>\r\n\t\t\t<td rowspan="1" style="text-align:center; width:128px">N\xc3\xadvel C2</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:127px">N\xc3\xadvel Co</td>\r\n\t\t\t<td rowspan="1" style="text-align:center; width:122px">N\xc3\xadvel C2</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="width:162px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xadvel Co</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xadvel C2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Dia 7</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center; width:72px">195 \xc2\xb1 106</td>\r\n\t\t\t<td rowspan="1" style="text-align:center; width:128px">847 \xc2\xb1 412</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">192 \xc2\xb1 104</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">718 \xc2\xb1 319</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">239 \xc2\xb1 130</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">934 \xc2\xb1 438</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">M\xc3\xaas 1</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center; width:72px">173 \xc2\xb1 84</td>\r\n\t\t\t<td rowspan="1" style="text-align:center; width:128px">770 \xc2\xb1 364</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">177 \xc2\xb1 99</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">762 \xc2\xb1 378</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">250 \xc2\xb1 119</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">992 \xc2\xb1 482</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 3</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center; width:72px">122 \xc2\xb1 53</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:128px">580 \xc2\xb1 322</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">123 \xc2\xb1 75</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">548 \xc2\xb1 272</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">182 \xc2\xb1 65</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">821 \xc2\xb1 273</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 6</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" style="text-align:center; width:72px">88 \xc2\xb1 55</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:128px">408 \xc2\xb1 226</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">80 \xc2\xb1 40</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">426 \xc2\xb1 225</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">163 \xc2\xb1 103</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">751 \xc2\xb1 269</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 9</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" style="text-align:center; width:72px">55\xc2\xb1 24</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:128px">319 \xc2\xb1 172</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">51 \xc2\xb1 30</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">296 \xc2\xb1 183</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">149 \xc2\xb1 69</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">648 \xc2\xb1 265</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 12</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" style="text-align:center; width:72px">55 \xc2\xb1 38</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:128px">291 \xc2\xb1 155</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" style="text-align:center; width:127px">49 \xc2\xb1 27</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:122px">281 \xc2\xb1 198</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" style="text-align:center; width:162px">137 \xc2\xb1 55</td>\r\n\t\t\t<td style="width:68px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">587\xc2\xb1 241</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Everolimo</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">(Alvo Co 3-8)</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="text-align:center; width:366px">(Alvo Co 6-12)</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="7" style="text-align:center; width:235px">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Dia 7</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">4,5 \xc2\xb1 2,3</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8,3 \xc2\xb1 4,8</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 1</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">5,3 \xc2\xb1 2,2</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8,6 \xc2\xb1 3,9</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 3</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">6,0 \xc2\xb1 2,7</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8,8 \xc2\xb1 3,6</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 6</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">5,3 \xc2\xb1 1,9</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8.0 \xc2\xb1 3,1</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 9</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">5,3 \xc2\xb1 1,9</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">7,7 \xc2\xb1 2,6</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xaas 12</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center; width:309px">5,3 \xc2\xb1 2,3</td>\r\n\t\t\t<td colspan="5" rowspan="1" style="width:366px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">7,9 \xc2\xb1 3,5</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Os valores s\xc3\xa3o a m\xc3\xa9dia \xc2\xb1 DP das medidas dos valores com Co = n\xc3\xadvel m\xc3\xadnimo, C2 = valores de 2 horas p\xc3\xb3s-dose.<br>\r\nFonte: App 1: Tabelas 4-3-1.5; 14.3-1.7c; 14.3-1.7c.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi uma vari\xc3\xa1vel combinada de falha (rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento). O resultado \xc3\xa9 demonstrado na Tabela 3.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 3: Estudo A2309: Desfecho composto e individual de efic\xc3\xa1cia nos meses 6 e 12 (incid\xc3\xaancia em popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="text-align:center"><strong>Everolimo 1,5 mg N = 277 % (n)</strong></td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="text-align:center; width:208px"><strong>Everolimo 3,0 mg N = 279 % (n)</strong></td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="text-align:center"><strong>MPA 1,44 g N = 277 % (n)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px"><strong>M\xc3\xaas 6</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px"><strong>M\xc3\xaas 12</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px"><strong>M\xc3\xaas 6</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px"><strong>M\xc3\xaas 12</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 6</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfecho compost</strong>o (1<sup>o</sup> crit\xc3\xa9rio)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">19,1 (53)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">25,3 (70)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">16,8 (47)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">21,5 (60)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">18,8 (52)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">24,2 (67)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Diferen\xc3\xa7a % (Everolimo - MPA) 95% IC</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">0,4% (-6,2, 6,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">1,1% (-6,1, 8,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">1,9% (-8,3, 4,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">-2,7% (-9,7, 4,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="7">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfechos individuais</strong> (2<sup>o</sup> crit\xc3\xa9rio)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">BPAR tratada</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">10,8 (30)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">16,2 (45)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">10,0 (28)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">13,3 (37)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">13,7 (38)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">17,0 (47)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda do enxerto</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">4,0 (11)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">4,3 (12)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">3,9 (11)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">4,7 (13)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">2,9 (8)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">3,2 (9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Morte</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">2,2 (6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">2,5 (7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">1,8 (5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">3,2 (9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,1 (3)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">2,2 (6)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de acompanhamento</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">3,6 (10)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">4,3 (12)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">2,5 (7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">2,5 (7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,8 (5)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">3,2 (9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="7">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfechos combinados</strong>\xc2\xa0(2<sup>o\xc2\xa0</sup>crit\xc3\xa9rio)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda do enxerto/morte</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">5,8 (16)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">6,5 (18)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">5,7 (16)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">7,5 (21)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,0 (11)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">5,4 (15)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda do enxerto/morte/perda de acompanhamento</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:133px">9,4 (26)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:113px">10,8 (30)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:118px">8,2 (23)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:137px">10,0 (28)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,8 (16)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">8,7 (24)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1\xc2\xba = prim\xc3\xa1rio, 2\xc2\xba = secund\xc3\xa1rio, IC = intervalo de confian\xc3\xa7a, a margem de n\xc3\xa3o-inferioridade foi 10%.</p>\r\n\r\n<p>Desfecho composto: rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia (BPAR) tratada, perda de enxerto, morte ou perda de acompanhamento.</p>\r\n\r\n<p>Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal, como demonstradas pelo c\xc3\xa1lculo da taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular (TFG), utilizando a f\xc3\xb3rmula MDRD, est\xc3\xa3o apresentadas na Tabela 4.</p>\r\n\r\n<p>A protein\xc3\xbaria foi avaliada em visitas agendadas por meio de an\xc3\xa1lise local de prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria/creatinina e categorizadas por n\xc3\xadveis de relev\xc3\xa2ncia cl\xc3\xadnica como representado na Tabela 5. Poucos pacientes em qualquer um dos grupos de tratamento alcan\xc3\xa7aram o <a href="https://consultaremedios.com.br/limiar/p" target="_blank">limiar</a> nefr\xc3\xb3tico, mas houve uma propor\xc3\xa7\xc3\xa3o consistentemente maior de pacientes que receberam Everolimo na categoria subnefr\xc3\xb3tica que no caso do grupo MPA. Um efeito de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o mostrou-se relacionando aos n\xc3\xadveis de protein\xc3\xbaria para n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos de everolimo particularmente em valores de C<sub>min</sub> acima de 8 ng/mL. As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es medicamentosas adversas relatadas com regime de Everolimo foram inclu\xc3\xaddas abaixo (Tabela 17).</p>\r\n\r\n<p>Foi relatada uma frequ\xc3\xaancia menor de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o viral nos pacientes tratados com Everolimo resultante principalmente das menores taxas de notifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por CMV (0,7% versus 5,95%) e infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus BK (1,5% versus 4,8%).</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 4: Estudo A2309: Fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal (TFG calculada pela MDRD) em 12 meses (popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xc2\xa0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo 1,5 mg N = 277</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Everolimo 3,0 mg N = 279</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>MPA 1,44 g N = 277</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>TFG m\xc3\xa9dia no m\xc3\xaas 12 (mL/min/1,73 m<sup>2</sup>)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">54,6</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">51,3</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">52,2</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a em m\xc3\xa9dia (everolimo - MPA)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">2,37</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-0,89</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>IC 95%</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(-1,7, 6,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(-5,0, 3,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Valor n\xc3\xa3o inserido de TFG no m\xc3\xaas 12: perda do enxerto = 0; morte ou perda do acompanhamento para fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal = LOCF1 (abordagem com base na observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente 1: final do tratamento (at\xc3\xa9 o m\xc3\xaas 12)).<br>\r\nMDRD: Modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o da dieta na doen\xc3\xa7a renal.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 5: Estudo A2309: Raz\xc3\xa3o prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria e creatinina</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Categoria de protein\xc3\xbaria (mg/mmol)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xc2\xa0</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Tratamento</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Normal % (n) (&lt;3,39)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Leve % (n) (3,39 - &lt;33,9)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Subnefr\xc3\xb3tica %<br>\r\n\t\t\t(n) (33,9 - &lt;339)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Nefr\xc3\xb3tica % (n) (&gt;339)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="3">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 12 (TED)</strong></p>\r\n\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xc2\xa0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Everolimo 1,5 mg</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,4 (1)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">64,2 (174)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">32,5 (88)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">3,0 (8)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">Everolimo 3 mg</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">0,7 (2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">59,2 (164)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">33,9 (94)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">5,8 (16)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">g 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1,8 (5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">73,1 (198)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">20,7 (56)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">4,1 (11)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1 mg/mmol = 8,84 mg/g.<br>\r\nTED: Final do tratamento (valor do m\xc3\xaas 12 ou abordagem com base na observa\xc3\xa7\xc3\xa3o mais recente).</p>\r\n\r\n<h4>Transplante card\xc3\xadaco</h4>\r\n\r\n<p>No estudo card\xc3\xadaco de fase III (B253), foram estudados Everolimo 1,5 mg/dia e Everolimo 3 mg/dia em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com doses padr\xc3\xb5es de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o e corticosteroides versus <a href="https://consultaremedios.com.br/azatioprina/pa" target="_blank">azatioprina</a> (AZA), 1-3 mg/kg/dia. O desfecho prim\xc3\xa1rio foi composto por: incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda \xe2\x89\xa5 ISHLT grau 3A, rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda associada com comprometimento hemodin\xc3\xa2mico, perda de enxerto, morte do paciente ou perda de acompanhamento nos meses 6, 12 e 24. A incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia \xe2\x89\xa5 ISHLT grau 3A, no m\xc3\xaas 6, foi de 27,8% para o grupo de 1,5 mg/dia, 19% para o grupo de 3 mg/dia e 41,6% para o grupo AZA, respectivamente (p = 0,003 para 1,5 mg versus controle, p &lt; 0,001 para 3 mg versus controle).</p>\r\n\r\n<p>Baseando-se em dados de ultrassom intravascular da art\xc3\xa9ria coron\xc3\xa1ria obtidos de um subgrupo da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o estudada, ambas as doses de Everolimo foram estat\xc3\xadstica e significativamente mais eficazes do que AZA na preven\xc3\xa7\xc3\xa3o da vasculopatia do aloenxerto (definida como um aumento na espessura m\xc3\xa1xima da \xc3\xadntima \xe2\x89\xa5 0,5 mm em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao valor basal, em pelo menos um corte de uma sequ\xc3\xaancia automatizada), um importante fator de risco para perda do enxerto a longo prazo.</p>\r\n\r\n<p>N\xc3\xadvel s\xc3\xa9rico elevado de creatinina foi observado mais frequentemente em pacientes que estavam utilizando Everolimo em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com doses plenas de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o do que em pacientes utilizando AZA. Este resultado indica que Everolimo aumenta a nefrotoxicidade induzida pela ciclosporina. Entretanto, an\xc3\xa1lises adicionais sugeriram que a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal poderia ser melhorada com a redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de ciclosporina sem perda da efic\xc3\xa1cia se os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos de everolimo forem mantidos acima dos valores m\xc3\xadnimos. Os estudos A2411 e A2310 foram posteriormente conduzidos para investigar isso.</p>\r\n\r\n<p>O estudo A2411, aberto, randomizado, com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 12 meses, comparou Everolimo em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com doses reduzidas de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o e corticosteroides ao micofenolato de mofetila (MMF) e doses padr\xc3\xa3o de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o e corticosteroides em pacientes receptores de transplante card\xc3\xadaco \xe2\x80\x9cde novo\xe2\x80\x9d. O estudo incluiu um total de 174 pacientes. A dose inicial de Everolimo (N = 92) foi de 1,5 mg/dia e ajustada para manter o n\xc3\xadvel sangu\xc3\xadneo de everolimo entre 3-8 ng/mL. A MMF (N = 84) foi iniciada com uma dose de 1.500 mg duas vezes ao dia.</p>\r\n\r\n<p>As doses de ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o foram ajustadas para atingir os seguintes n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos (ng/mL):</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 6:</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Objetivo de C0 de ciclosporina</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 1</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 2</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px"><strong>Meses 3-4</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:94px"><strong>Meses 5-6</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Meses 7-12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Grupo Everolimo</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">200-350</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">150-250</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">100-200</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:94px">75-150</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">50-100</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Grupo MMF</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">200-350</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">200-350</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:92px">200-300</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:94px">150-250</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">100-250</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>A fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal foi melhorada com a redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da dosagem de ciclosporina com <em>clearance </em>(depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) de creatinina m\xc3\xa9dio (f\xc3\xb3rmula de Cockcroft-Gault) em 6 meses: Everolimo: 65,4 v. MMF: 72,2 mL/mn, e em 12 meses: Everolimo: 68,7 v. MMF: 71,8 mL/mn. Efic\xc3\xa1cia, expressa como a taxa de epis\xc3\xb3dios de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovados por bi\xc3\xb3psia (grau ISHLT \xe2\x89\xa5 3A), foi mantida como compar\xc3\xa1vel nos dois grupos aos 12 meses (Everolimo: 22,8% v. MMF: 29,8%).</p>\r\n\r\n<p>O estudo A2310 \xc3\xa9 um estudo fase III, multic\xc3\xaantrico, aberto, randomizado que compara a efic\xc3\xa1cia e a seguran\xc3\xa7a de dois tratamentos Everolimo/ciclosporina dose reduzida, contra um tratamento padr\xc3\xa3o de micofenolato de mofetila (MMF)/ciclosporina por 24 meses. O uso da terapia de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o foi centro-espec\xc3\xadfico, as op\xc3\xa7\xc3\xb5es sendo de n\xc3\xa3o-indu\xc3\xa7\xc3\xa3o ou indu\xc3\xa7\xc3\xa3o com basiliximabe ou timoglobulina. Todos os pacientes receberam corticosteroides.</p>\r\n\r\n<p>As doses iniciais nos dois grupos de Everolimo foram de 1,5 mg/dia e 3 mg/dia, posteriormente modificadas a partir do dia 4 em diante, para manter os n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos de everolimo de 3 a 8 ng/mL e 6 a 12 ng/mL, respectivamente. A dose de MMF foi de 3 g/dia. As doses de ciclosporina foram adaptadas para manter o mesmo objetivo de intervalo dos n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos como no estudo A2411. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es sangu\xc3\xadneas de ciclosporina e everolimo s\xc3\xa3o apresentadas na Tabela 7.</p>\r\n\r\n<p>O recrutamento para o tratamento experimental com Everolimo no bra\xc3\xa7o de dosagem superior foi interrompido prematuramente devido a um aumento da taxa de mortalidade dentro deste grupo de tratamento, causado por infec\xc3\xa7\xc3\xb5es e doen\xc3\xa7as cardiovasculares, que ocorreram dentro dos primeiros 90 dias p\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o. A natureza e o padr\xc3\xa3o das fatalidades neste bra\xc3\xa7o de dosagem n\xc3\xa3o sugerem que a diferen\xc3\xa7a esteja vinculada \xc3\xa0 presen\xc3\xa7a ou ao tipo de terapia de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<p>Compara\xc3\xa7\xc3\xb5es estat\xc3\xadsticas s\xc3\xa3o limitadas a compara\xc3\xa7\xc3\xb5es entre os bra\xc3\xa7os do tratamento conclu\xc3\xaddo. Os n\xc3\xadveis de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea do medicamento efetivamente alcan\xc3\xa7ados est\xc3\xa3o descritos na Tabela 7.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 7: Estudo A2310: Medi\xc3\xa7\xc3\xa3o dos n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos sangu\xc3\xadneos de ciclosporina (CsA) e everolimo</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Janela de visita\xc3\xa7\xc3\xa3o</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="2" rowspan="1" style="text-align:center"><strong>Everolimo 1,5 mg/dose reduzida de CsA N = 279</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>MMF 3 g/dose padr\xc3\xa3o de CsA N = 268</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px"><strong>Everolimo (C0 ng/mL)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px"><strong>Ciclosporina (C0 ng/mL)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Ciclosporina (C0 ng/mL)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Dia 4</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,7 (4,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">153 (103)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">151 (101)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 1</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,2 (2,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">247 (91)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">269 (99)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 3</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,7 (2,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">209 (86)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">245 (90)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 6</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,5 (2,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">151 (76)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">202 (72)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas 9</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,4 (2,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">117 (77)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">176 (64)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>M\xc3\xaas12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:372px">5,6 (2,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:283px">102 (48)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:184px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">167 (66)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Os n\xc3\xbameros s\xc3\xa3o m\xc3\xa9dias \xc2\xb1 DP dos valores medidos com C0 = n\xc3\xadvel m\xc3\xadnimo.<br>\r\nFonte: Tabela PT-14,3-1,5, Tabela PT-14,3-1.7a.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio de efic\xc3\xa1cia foi uma vari\xc3\xa1vel composta de falha, implicando na ocorr\xc3\xaancia de qualquer das seguintes caracter\xc3\xadsticas: epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia (BPAR) de ISHLT grau \xe2\x89\xa5 3A, epis\xc3\xb3dio de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda (AR) associada com comprometimento hemodin\xc3\xa2mico (HDC), perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento. O resultado da efic\xc3\xa1cia em 12 meses \xc3\xa9 mostrado na Tabela 8.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 8: Estudo A2310: Taxas de incid\xc3\xaancia de desfecho de efic\xc3\xa1cia, por grupo de tratamento (Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT - 12 meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfechos de efic\xc3\xa1cia</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px"><strong>Everolimo 1,5 mg N = 279\xc2\xa0n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>MMF N = 271 n (%)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Prim\xc3\xa1rio: falha de efic\xc3\xa1cia composta</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">99 (35,1)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">91 (33,6)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">AR associada com HDC</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">11 (3,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">7 (2,6)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">BPAR de ISHLT grau \xe2\x89\xa5 3A</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">63 (22,3)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">67 (24,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Desfechos de efic\xc3\xa1cia</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">n (%)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">n (%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Morte</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">22 (7,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">13 (4,8)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de enxerto/retransplante</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">4 (1,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">5 (1,8)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de acompanhamento*</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">9 (3,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10 (3,7)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="3" style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Secund\xc3\xa1rio:</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento**</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">33 (11,7)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">24 (8,9)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de acompanhamento**</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">11 (3,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">11 (4,1)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:514px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda tratada com <a href="https://consultaremedios.com.br/anticorpos/pa" target="_blank">anticorpos</a></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:364px">13 (4,6)</td>\r\n\t\t\t<td style="width:343px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">9 (3,3)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Falha de efic\xc3\xa1cia composta: rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia (BPAR) epis\xc3\xb3dios de ISHLT grau \xe2\x89\xa5 3A, rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda (AR) associada com Comprometimento Hemodin\xc3\xa2mico (HDC), perda do enxerto/retransplante, morte ou perda de acompanhamento.<br>\r\n* Perda de acompanhamento para desfechos relevantes (prim\xc3\xa1rio ou secund\xc3\xa1rio).<br>\r\nFonte: PT-Tabela 14.2-1.1a.</p>\r\n\r\n<p>A alta taxa de fatalidade no bra\xc3\xa7o Everolimo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao bra\xc3\xa7o MMF foi, principalmente, o resultado de aumento na taxa de fatalidades por infec\xc3\xa7\xc3\xa3o, nos tr\xc3\xaas primeiros meses, entre os pacientes de Everolimo no subgrupo do estudo de pacientes que receberam terapia de indu\xc3\xa7\xc3\xa3o com timoglobulina. A incid\xc3\xaancia de 3 meses notavelmente alta de infec\xc3\xa7\xc3\xb5es graves em pacientes que receberam Everolimo do que nos que receberam MMF no subgrupo com timoglobulina parece refletir maior pot\xc3\xaancia imunossupressora. O desequil\xc3\xadbrio das fatalidades no subgrupo com timoglobulina, sendo particularmente evidente entre os pacientes internados antes do transplante e com dispositivos de assist\xc3\xaancia ventricular- L, sugere maior vulnerabilidade desses pacientes \xc3\xa0s consequ\xc3\xaancias de complica\xc3\xa7\xc3\xb5es infecciosas.</p>\r\n\r\n<p>Estudos de ultrassonografia intravascular (IVUS) foram realizados em um subgrupo de pacientes para investigar mudan\xc3\xa7as p\xc3\xb3s-transplante (valor relativo do m\xc3\xaas 12 a um valor basal efetivo durante os tr\xc3\xaas primeiros meses p\xc3\xb3stransplante) na espessura da \xc3\xadntima dentro de um segmento descendente anterior esquerdo (LAD) da art\xc3\xa9ria coron\xc3\xa1ria.</p>\r\n\r\n<p>Os resultados da medida da varia\xc3\xa7\xc3\xa3o da espessura da \xc3\xadntima m\xc3\xa1xima, juntamente com frequ\xc3\xaancia de pacientes com doen\xc3\xa7a vascular do aloenxerto card\xc3\xadaco (definido como um aumento na espessura da \xc3\xadntima m\xc3\xa1xima de 0,5 mm ou mais) s\xc3\xa3o descritos na Tabela 9.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 9: Altera\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia da espessura da \xc3\xadntima m\xc3\xa1xima (mm) desde o in\xc3\xadcio at\xc3\xa9 o M\xc3\xaas 12 e incid\xc3\xaancia de doen\xc3\xa7a vascular do aloenxerto card\xc3\xadaco (CAV) por doen\xc3\xa7a dos doadores e tratamento (Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o IVUS \xe2\x80\x93 12\xc2\xa0meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px"><strong>Everolimo 1,5 mg<br>\r\n\t\t\tN = 88</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px"><strong>MMF<br>\r\n\t\t\tN = 101</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor p de teste t<br>\r\n\t\t\t(Everolimo v. MMF)</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Varia\xc3\xa7\xc3\xa3o na m\xc3\xa9dia da espessura da \xc3\xadntima m\xc3\xa1xima (mm) do in\xc3\xadcio ao m\xc3\xaas 12</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">M\xc3\xa9dia (DP)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">0,03 (0,05)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">0,07 (0,11)</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="2">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt;0,001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Mediana (intervalo)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">0,02 (-0,12; 0,19)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">0,03 (-0,15; 0,56)</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="4">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Doen\xc3\xa7a vascular do aloenxerto card\xc3\xadaco (CAV) por doen\xc3\xa7a do doador e tratamento</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a do doador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">n/M (%)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">n/M (%)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">n/M (%)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Total</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">11/88 (12,5)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">27/101 (26,7)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,018</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Doen\xc3\xa7a do doador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">10/42 (23,8)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">24/54 (44,4)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,052</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Sem doen\xc3\xa7a do doador</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:205px">1/46 (2,2)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:145px">3/47 (6,4)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,617</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>Avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da IVUS basal foi realizada at\xc3\xa9 o dia 105.<br>\r\nO valor p para a varia\xc3\xa7\xc3\xa3o do in\xc3\xadcio deve ser comparado com o n\xc3\xadvel de signific\xc3\xa2ncia de dois lados 0,025.<br>\r\nn = n\xc3\xbamero de pacientes com um evento de CAV no estado de doen\xc3\xa7a do doador; M = o n\xc3\xbamero total de pacientes dentro do estado de doen\xc3\xa7a do doador.<br>\r\nFonte: PT-Tabela 14.2-3.2a, PT-Tabela 14.2-3.7.</p>\r\n\r\n<p>O reduzido aumento na espessura da \xc3\xadntima coronariana em pacientes usando Everolimo em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos pacientes de MMF foi aparente independentemente da idade, sexo, presen\xc3\xa7a ou aus\xc3\xaancia de diabetes e n\xc3\xadvel m\xc3\xa1ximo de colesterol s\xc3\xa9rico observado no M\xc3\xaas 12.</p>\r\n\r\n<p>A fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal ao longo do estudo A2310, avaliada pela taxa de filtra\xc3\xa7\xc3\xa3o glomerular (TFG), calculada utilizando a f\xc3\xb3rmula MDRD, indica uma diferen\xc3\xa7a estatisticamente significativa de 5,5 mL/min/1,73m<sup>2</sup> (97,5% IC -10,9; -0,2) inferior para o grupo de everolimo 1,5 mg no M\xc3\xaas 12.</p>\r\n\r\n<p>Os dados sugerem que a diferen\xc3\xa7a observada foi associada principalmente \xc3\xa0 exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ciclosporina. Essa diferen\xc3\xa7a foi reduzida para 3,6 mL/min/1,73m<sup>2</sup> e n\xc3\xa3o estatisticamente significativa (97,5% IC -8,9, 1,8) em centros onde os n\xc3\xadveis m\xc3\xa9dios de ciclosporina foram menores nos pacientes que recebem Everolimo do que em pacientes randomizados para o bra\xc3\xa7o de controle, como recomendado.</p>\r\n\r\n<p>Adicionalmente, a diferen\xc3\xa7a foi impulsionada principalmente por uma diferen\xc3\xa7a desenvolvida durante o primeiro m\xc3\xaas p\xc3\xb3s-transplante, quando os pacientes ainda est\xc3\xa3o em uma situa\xc3\xa7\xc3\xa3o de instabilidade hemodin\xc3\xa2mica, possivelmente, confundindo a an\xc3\xa1lise da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal. Posteriormente, a diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da TFG m\xc3\xa9dia do M\xc3\xaas 1 ao M\xc3\xaas 12 foi significativamente menor no grupo everolimo do que no grupo controle (-6,4 vs -13,7 mL/min, p = 0,002).</p>\r\n\r\n<p>Protein\xc3\xbaria, expressa como prote\xc3\xadna urin\xc3\xa1ria: n\xc3\xadveis de creatinina urin\xc3\xa1ria medidos em amostras de urina tenderam ser mais elevados nos pacientes tratados com Everolimo. Os valores subnefr\xc3\xb3ticos foram observados em 22% dos pacientes que receberam Everolimo comparados aos pacientes MMF (8,6%); n\xc3\xadveis nefr\xc3\xb3ticos tamb\xc3\xa9m foram relatados (0,8%), representando 2 pacientes em cada grupo de tratamento.</p>\r\n\r\n<p>As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas para o grupo de 1,5 mg de everolimo no estudo A2310 s\xc3\xa3o consistentes com rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas a medicamentos apresentados na Tabela 17. Uma menor taxa de infec\xc3\xa7\xc3\xb5es virais foi relatada em pacientes tratados com Everolimo resultando principalmente em uma menor taxa de relatos de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo CMV em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o com MMF (7,2% versus 19,4%).</p>\r\n\r\n<h4>Transplante hep\xc3\xa1tico</h4>\r\n\r\n<p>Em um estudo fase III (H2304) de transplante hep\xc3\xa1tico em adultos, exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o reduzida \xc3\xa0 tacrolimo e Everolimo 1,0 mg duas vezes ao dia foram administrados a pacientes HCV+ e HCV-, com dose inicial de Everolimo administrada aproximadamente 4 semanas ap\xc3\xb3s o transplante e investigada versus exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o padr\xc3\xa3o ao tacrolimo. A dose de Everolimo foi ajustada para manter n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos m\xc3\xadnimos de everolimo entre 38 ng/mL para o bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido. Os n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos m\xc3\xa9dios de everolimo estiveram dentro da varia\xc3\xa7\xc3\xa3o alvo durante todo o tempo, variando entre 3,4 a 6,3 ng/mL no bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido. As doses de tacrolimo foram subsequencialmente ajustadas para atingir os n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos alvo entre 3 a 5 ng/mL por 12 meses no bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido.</p>\r\n\r\n<p>O desfecho prim\xc3\xa1rio do estudo foi comparar a taxa de efic\xc3\xa1cia/falha, definido como o desfecho composto de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia tratada, perda do enxerto ou morte com minimiza\xc3\xa7\xc3\xa3o prematura de tacrolimo, facilitada por introdu\xc3\xa7\xc3\xa3o de Everolimo iniciado aproximadamente 4 semanas ap\xc3\xb3s o transplante hep\xc3\xa1tico, at\xc3\xa9 a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o padr\xc3\xa3o \xc3\xa0 tacrolimo no m\xc3\xaas 12.</p>\r\n\r\n<p>No geral, durante os 12 meses de an\xc3\xa1lise, a incid\xc3\xaancia do desfecho composto (BPAR tratada, perda de enxerto ou morte) foi menor no bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido (6,7%) comparado ao bra\xc3\xa7o controle de tacrolimo (9,7%) (Tabela 10). A diferen\xc3\xa7a nas estimativas entre Everolimo + tacrolimo reduzido e tacrolimo controle foi de -3,0%, com IC 97,5%: (-8,7% a 2,6%). Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s taxas de perda de enxerto e casos fatais, o bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido foi n\xc3\xa3o-inferior se comparado ao bra\xc3\xa7o tacrolimo controle, indicando risco de mortalidade n\xc3\xa3o aumentado nesta popula\xc3\xa7\xc3\xa3o. Uma taxa significativa e estatisticamente menor de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda foi observada no bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido (3,7%), se comparado ao bra\xc3\xa7o controle (10,7%) (Tabela 11). Os resultados s\xc3\xa3o similares entre pacientes HCV+ e HCV-.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 10: Estudo H2304: Compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre os grupos de tratamento para as taxas de incid\xc3\xaancia Kaplan-Meier (KM) de desfechos prim\xc3\xa1rios de efic\xc3\xa1cia (popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT \xe2\x80\x93 12 meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Estat\xc3\xadstica</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px"><strong>EVR+TAC reduzido N = 245</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="width:254px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Controle TAC N = 243</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">N\xc3\xbamero de efic\xc3\xa1cia/falha composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) da randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o at\xc3\xa9 M\xc3\xaas 12</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">16</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:254px">23</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">KM estimado da taxa de incid\xc3\xaancia de efic\xc3\xa1cia/falha composta (tBPAR, perda de enxerto ou morte) no M\xc3\xaas 12</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">6,7%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:254px">9,7%</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Diferen\xc3\xa7a nas estimativas de KM (versus controle)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">-3,0%</td>\r\n\t\t\t<td colspan="1" rowspan="4" style="text-align:center; width:254px">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">IC 97,5% para diferen\xc3\xa7a</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">(-8,7%; 2,6%)</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Valor P do teste Z para (TAC reduzido - Controle= 0) (teste de n\xc3\xa3o-diferen\xc3\xa7a)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">0,230</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td style="width:518px">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Valor P* do teste Z para (TAC reduzido - Controle \xe2\x89\xa5 0,12) (teste de n\xc3\xa3o-inferioridade)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center; width:449px">&lt; 0,001</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1. tBPAR = rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia tratada. Os resultados laboratoriais locais de bi\xc3\xb3psia s\xc3\xa3o usados para definir tBPAR.<br>\r\n2. *Valor P do teste Z para o teste de n\xc3\xa3o-inferioridade (margem de n\xc3\xa3o-inferioridade = 12%) \xc3\xa9 para um teste unilateral e foi comparado a um n\xc3\xadvel de signific\xc3\xa2ncia de 0,0125.<br>\r\n3. Na estimativa de Kaplan-Meier, o dia censura para pacientes sem o evento \xc3\xa9 o dia de \xc3\xbaltimo contato.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 11: Estudo H2304: Compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre grupos de tratamento para taxas de incid\xc3\xaancia de desfechos de efic\xc3\xa1cia secund\xc3\xa1rios (popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT \xe2\x80\x93 12 meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Desfechos de efic\xc3\xa1cia</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>EVR/TAC reduzido N = 245 n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>TAC controle N = 243 n (%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a no risco (IC 95%)</strong></td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Valor P</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Perda de enxerto*</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="3" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Morte*</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">AR</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">tAR</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">6 (2,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">17 (7,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-4,5 (-8,3; -0,8)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,0178</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">BPAR</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">10 (4,1)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">26 (10,7)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-6,6 (-11,2; -2,0)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,0052</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">tBPAR</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7 (2,9)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">17 (7,0)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-4,1 (-8,0; -0,3)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,0345</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">AR subcl\xc3\xadnica*</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">1 (0,4)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5 (2,1)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-1,6 (-10,6; 7,3)</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">0,1216</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1. AR = Rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda; BPAR = rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia; tBPAR = rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda comprovada por bi\xc3\xb3psia tratada. Os resultados laboratoriais locais de bi\xc3\xb3psia s\xc3\xa3o usados para definir BPAR e tBPAR.<br>\r\n2. Perda de seguimento por \xe2\x80\x9cperda de enxerto, morte ou perda de seguimento\xe2\x80\x9d \xc3\xa9 definida como um paciente que n\xc3\xa3o morreu, n\xc3\xa3o apresentou perda de enxerto e cujo \xc3\xbaltimo dia de contato \xc3\xa9 anterior ao limite inferior da janela de visita do m\xc3\xaas 12.<br>\r\n3. * = intervalo de confian\xc3\xa7a exato e teste de Fisher bilateral exato utilizados para essas vari\xc3\xa1veis. Para outras, intervalo de confian\xc3\xa7a assintom\xc3\xa1tico e teste Chi-quadrado de Pearson s\xc3\xa3o usados.<br>\r\n4. Todos os valores P s\xc3\xa3o para teste bilateral e foram comparados a um n\xc3\xadvel de signific\xc3\xa2ncia de 0,05.</p>\r\n\r\n<p>A compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre os grupos de tratamento para mudan\xc3\xa7a no eGFR (MDRD4) [mL/min/1,73 m<sup>2</sup>] do tempo de randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o (dia 30) ao m\xc3\xaas 12 para a popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT est\xc3\xa1 representada na Tabela 12. A diferen\xc3\xa7a m\xc3\xa9dia ajustada entre o bra\xc3\xa7o de Everolimo + tacrolimo reduzido e bra\xc3\xa7o tacrolimo controle no eGFR ao m\xc3\xaas 12 foi de 8,50 mL/min/1,73 m<sup>2</sup> (P &lt; 0,001; IC 97,5%: 3,74; 13,27). Um eGFR aumentado foi observado durante o estudo e no m\xc3\xaas 12 para EVR + TAC reduzido (80,9 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>) em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o ao TAC controle (70,3 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>).</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 12: Estudo H2304: Compara\xc3\xa7\xc3\xa3o entre grupos de tratamento para eGFR (MDRD4) no m\xc3\xaas 12 (popula\xc3\xa7\xc3\xa3o ITT \xe2\x80\x93 12 meses de an\xc3\xa1lise)</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="7">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Diferen\xc3\xa7a versus Controle</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Tratamento</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>N</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>LS M\xc3\xa9dio<br>\r\n\t\t\t(SE)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>LSM M\xc3\xa9dio<br>\r\n\t\t\t(SE)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>IC 97,5%</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Valor P (1)</strong></td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center"><strong>Valor P (2)</strong></td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">EVR+TAC reduzido</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">244</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-2,23 (1,54)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">8,50 (2,12)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">(3,74; 13,27)</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">&lt; 0,001</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">&lt; 0,001</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">TAC controle</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">243</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">-10,73 (1,54)</td>\r\n\t\t\t<td colspan="4" rowspan="1" style="text-align:center">-</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<p>1. M\xc3\xadnimos quadrados significam intervalos de confian\xc3\xa7a de 97,5%, valores P s\xc3\xa3o de um modelo ANCOVA contendo tratamento e estado HCV como fatores, e eGFR inicial como covari\xc3\xa1vel.<br>\r\n2. Regras de imputa\xc3\xa7\xc3\xa3o de eGFR ausente no m\xc3\xaas 12 (MDRD4) valores:</p>\r\n\r\n<ol>\r\n\t<li>Usam o \xc3\xbaltimo valor dispon\xc3\xadvel antes da randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o para pacientes com n\xc3\xa3o eGFR p\xc3\xb3s-randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o;</li>\r\n\t<li>Usam o valor m\xc3\xadnimo se o \xc3\xbaltimo valor \xc3\xa9 observado entre a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o e o m\xc3\xaas 6; ou</li>\r\n\t<li>Usam o m\xc3\xadnimo valor entre m\xc3\xaas 6 e m\xc3\xaas 12 se o \xc3\xbaltimo valor \xc3\xa9 observado no m\xc3\xaas 6 ou ap\xc3\xb3s; e</li>\r\n\t<li>Usam 15 mL/min/1,73 m<sup>2</sup> se o paciente estava em <a href="https://consultaremedios.com.br/doenca/dialise" target="_blank">di\xc3\xa1lise</a> ap\xc3\xb3s a randomiza\xc3\xa7\xc3\xa3o.</li>\r\n</ol>\r\n\r\n<p>3. Valor P (1): Teste de n\xc3\xa3o-inferioridade com margem NI = -6 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>, com n\xc3\xadvel unilateral de 0,0125.<br>\r\n4. Valor P (2): Teste de superioridade com n\xc3\xadveis bilaterais de 0,025.</p>\r\n\r\n<p><strong>Refer\xc3\xaancias Bibliogr\xc3\xa1ficas</strong></p>\r\n\r\n<p><span style="font-size:11px">1. A three-year, double blind, double-dummy, randomized, multicenter, parallel-group study of the efficacy and safety of SDZ RAD tablets versus mycophenolate mofetil as part of a triple immunosuppressive therapy in de novo renal<br>\r\ntransplant recipients. Clinical Research Report. Study CRAD001 B251. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Mar 01. Part IV A, Volume 10, Page 001. [6] (dados em arquivo)<br>\r\n2. A 1 year double-blind, double-dummy and 2 year open-label, randomized, multicenter, parallel group study of the efficacy and safety of RAD001 tablets versus mycophenolate mofetil as part of triple immunosuppressive therapy in de<br>\r\nnovo renal transplant recipients. Study No. B201 36 Month. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 06 Nov 02. Part IV B, Volume 111, Page 001. [54] (dados em arquivo)<br>\r\n3. A 1-year, double blind, double-dummy, and 2-year open-label randomized, multicenter, parallel-group study of the efficacy and safety of RAD001 tablets versus mycophenolate mofetil as part of a triple immunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients. Clinical Research Report CRAD001 B201. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 12 Mar 01. Part IV A, Volume 25, Page 001. [7] (dados em arquivo)<br>\r\n4. Compound/Project: RAD001A B251. A three-year, double-blind, double-dummy, randomized, multicenter, parallel group study of the efficacy and safety of SDZ RAD tablets versus mycophenolate mofetil as part of triple<br>\r\nimmunosuppressive therapy in de novo renal transplant recipients. Study No. B251 (36 month). Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, NJ, USA. 06 Nov 02. Part IV B, Volume 120, Page 001. [55] (dados em arquivo)<br>\r\n5. A 1 year multicenter, randomized, open <a href="https://consultaremedios.com.br/label/p" target="_blank">label</a>, parallel group study of the safety tolerability and efficacy of two doses (1.5 and 3 mg/day) of Everolimo (RAD001) with steroids and optimized administration of Neoral in de novo renal<br>\r\ntransplant recipients, Study No. CRAD001 A2306. Novartis Pharma Ag. Basel, Switzerland. 20 Nov 02. Part IV, Volume 132, Page 001. [49] (dados em arquivo)<br>\r\n6. A 1 year multicenter, randomized, open label, parallel group study of the safety, tolerability and efficacy of two doses (1.5 and 3 mg/day) of Everolimo (RAD001) with <a href="https://consultaremedios.com.br/simulect/p" target="_blank">Simulect</a>, corticosteroids and optimized administration of Neoral in de<br>\r\nnovo renal transplant recipients. Study A2307. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Nov 02. Part IV, Volume 135, Page 001. [50] (dados em arquivo)<br>\r\n7. A two-year randomized, multicenter, double-blind study of the efficacy and safety of SDZ RAD versus azathioprine as part of a triple immunosuppressive therapy regimen in de novo heart transplant recipients (24-month analysis). Study<br>\r\nNo. B253 24 Months. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 30 Oct 02. Part IV B, Volume 138, Page 001. [56] (dados em arquivo)<br>\r\n8. Clinical overview. Everolimo (everolimus, RAD001). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 12 Dec 07. [63] (dados em arquivo)<br>\r\n9. A two-year, randomized, multicenter, double-blind study of the efficacy and safety of SDZ RAD versus azathioprine as part of a triple immunosuppressive therapy regimen in de novo heart transplant recipients. Study CRAD001 B253. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 14 May 02. Part IV B, Volume 41, Page 001. [13] (dados em arquivo)<br>\r\n11. Clinical Overview - Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) / Product Information \xe2\x80\x93 12 month results from Study CRAD001A2310 \xe2\x80\x93 implications for use of <a href="https://consultaremedios.com.br/certican/p" target="_blank">Certican</a> in heart transplantation. Novartis Pharma AG.<br>\r\nBasel, Switzerland. Mar 11 [65]<br>\r\n12. 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information ADR Section \xe2\x80\x93 Ovarian cyst. Novartis. Oct-2018.</span></p>\r\n\r\n<h2>Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas</h2>\r\n\r\n<hr>\r\n<h3>Comprimido\xc2\xa02,5mg, 5mg e 10mg</h3>\r\n\r\n<p><strong>Grupo farmacoterap\xc3\xaautico:</strong> inibidor de proteina-quinase. C\xc3\xb3digo ATC: L01XE10.</p>\r\n\r\n<h4>Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o</h4>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um inibidor de transdu\xc3\xa7\xc3\xa3o de sinal com alvo no mTOR (alvo da rapamicina de mam\xc3\xadferos), ou mais especificamente, mTORC1 (\xe2\x80\x98alvo da rapacimina\xe2\x80\x99 complexo 1 de mam\xc3\xadferos). O mTOR \xc3\xa9 a principal<br>\r\nserina-treonina quinase que desempenha fun\xc3\xa7\xc3\xa3o central na regula\xc3\xa7\xc3\xa3o do crescimento, prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o e sobrevida celular. A regula\xc3\xa7\xc3\xa3o da sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o do mTORC1 \xc3\xa9 complexa, sendo modulada por mit\xc3\xb3genos, fatores de crescimento, disponibilidade de energia e nutriente. O mTORC1 \xc3\xa9 um regulador essencial da s\xc3\xadntese proteica downstream global na via PI3K/AKT, que est\xc3\xa1 desregulada na maioria dos c\xc3\xa2nceres humanos.</p>\r\n\r\n<p>Ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o da via mTOR \xc3\xa9 uma varia\xc3\xa7\xc3\xa3o adaptativa chave para o desencadeamento e manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o da resist\xc3\xaancia end\xc3\xb3crina no c\xc3\xa2ncer de mama. V\xc3\xa1rias vias de transdu\xc3\xa7\xc3\xa3o de sinais s\xc3\xa3o ativadas como escape frente ao efeito da terapia end\xc3\xb3crina. Dentre elas figura a via do PI3K/Akt/mTOR, constitutivamente ativada em c\xc3\xa9lulas presentes no c\xc3\xa2ncer de mama privadas de estr\xc3\xb3geno por per\xc3\xadodo prolongado e resistentes a inibidores da aromatase (AI). Estudos in vitro, mostram que as c\xc3\xa9lulas de c\xc3\xa2ncer de mama, quando estrog\xc3\xaanio-dependentes e HER2+, s\xc3\xa3o sens\xc3\xadveis aos efeitos inibit\xc3\xb3rios do everolimo e a combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de tratamento com everolimo, sendo que o Akt, HER2 ou inibidores da aromatase, potencializam de maneira sin\xc3\xa9rgica, a atividade antitumoral do everolimo. Em c\xc3\xa9lulas tumorais no c\xc3\xa2ncer de mama, a resist\xc3\xaancia \xc3\xa0 AIs associada a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o de Akt pode ser revertida pela administra\xc3\xa7\xc3\xa3o concomitante de everolimo.</p>\r\n\r\n<p>Dois reguladores prim\xc3\xa1rios da sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de mTORC1 s\xc3\xa3o os oncogenes supressores do complexo esclerosetuberina 1 &amp; 2 (TSC1, TSC2). A perda ou a inativa\xc3\xa7\xc3\xa3o de TSC1 ou TSC2 provoca uma eleva\xc3\xa7\xc3\xa3o dos n\xc3\xadveis de rheb-GTP, uma GTPase da fam\xc3\xadlia ras, que interage com o complexo mTORC1 causando sua ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o. A ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o de mTORC1 provoca uma cascata subsequente de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de quinases, incluindo a ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o de S6K1. Um substrato de mTOR complexo 1 (mTOR1), S6K1, fosforila a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o de ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do dom\xc3\xadnio 1 do receptor de estrog\xc3\xaanio, que \xc3\xa9 respons\xc3\xa1vel pela ativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do receptor independente do ligante. Na s\xc3\xadndrome da esclerose tuberosa, um dist\xc3\xbarbio gen\xc3\xa9tico, muta\xc3\xa7\xc3\xb5es de inativa\xc3\xa7\xc3\xa3o no gene TSC1 ou TSC2 promovem a forma\xc3\xa7\xc3\xa3o de hamartomas em todo o organismo.</p>\r\n\r\n<h4>Propriedades Farmacodin\xc3\xa2micas</h4>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um inibidor seletivo de mTOR (alvo da rapamicina de mam\xc3\xadferos), com alvo espec\xc3\xadfico no complexo de transdu\xc3\xa7\xc3\xa3o do sinal de mTOR-raptor (mTORC1). O mTOR \xc3\xa9 a principal serina-treonina quinase<br>\r\nna cascata de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o PI3K/AKT, uma via conhecida por ser desregulada na maioria dos c\xc3\xa2nceres humanos.</p>\r\n\r\n<p>O everolimo exerce sua atividade por meio de uma intera\xc3\xa7\xc3\xa3o de alta afinidade com a prote\xc3\xadna do receptor intracelular, FKBP12. O complexo FKBP12/everolimo liga-se ao mTORC1, inibindo sua capacidade de<br>\r\nsinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o. A sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o do mTORC1 \xc3\xa9 efetuada pela modula\xc3\xa7\xc3\xa3o da fosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o dos efetores downstream, cuja melhor caracteriza\xc3\xa7\xc3\xa3o se d\xc3\xa1 pela quinase de prote\xc3\xadna riboss\xc3\xb4mica dos reguladores de tradu\xc3\xa7\xc3\xa3o S6 (S6K1) e a prote\xc3\xadna de liga\xc3\xa7\xc3\xa3o 4E do fator de alongamento eucari\xc3\xb3tico (4E-BP). O desdobramento da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o S6K1 e\xc2\xa04E-BP1, como consequ\xc3\xaancia da inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do mTORC1, interfere na tradu\xc3\xa7\xc3\xa3o dos mRNAs que codificam as prote\xc3\xadnas chave envolvidas na regula\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular, glic\xc3\xb3lise e adapta\xc3\xa7\xc3\xa3o a baixas condi\xc3\xa7\xc3\xb5es de oxig\xc3\xaanio (hip\xc3\xb3xia). Isso inibe o crescimento do tumor e a express\xc3\xa3o de fatores indutores de hip\xc3\xb3xia (por exemplo, fatores de transcri\xc3\xa7\xc3\xa3o de HIF-1); o \xc3\xbaltimo resultando na redu\xc3\xa7\xc3\xa3o de express\xc3\xa3o de fatores envolvidos na potencializa\xc3\xa7\xc3\xa3o dos processos angiog\xc3\xaanicos do tumor (por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular, VEGF). O everolimo \xc3\xa9 um potente inibidor do crescimento e prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas tumorais, c\xc3\xa9lulas endoteliais, fibroblastos e c\xc3\xa9lulas do m\xc3\xbasculo liso associadas ao vaso sangu\xc3\xadneo. De forma consistente com a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o reguladora central do mTORC1, o everolimo demonstrou reduzir a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o da c\xc3\xa9lula tumoral, glic\xc3\xb3lise e angiog\xc3\xaanese em tumores s\xc3\xb3lidos in vivo, e assim propicia dois mecanismos independentes para inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do crescimento tumoral: a atividade antitumoral direta e a inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o do estroma tumoral.</p>\r\n\r\n<p>Em um modelo neuronal murino de TSC, com a abla\xc3\xa7\xc3\xa3o de TSC1 na maioria dos neur\xc3\xb4nios durante o desenvolvimento cortical, everolimo elevou a sobrevida mediana de 33 dias para mais de 100 dias, al\xc3\xa9m de<br>\r\numa melhora acentuada do comportamento, do fen\xc3\xb3tipo e do ganho de peso. Houve boa penetra\xc3\xa7\xc3\xa3o cerebral, com ac\xc3\xbamulo ao longo do tempo ap\xc3\xb3s tratamento repetitivo e redu\xc3\xa7\xc3\xa3o efetiva dos n\xc3\xadveis de fosfo-S6, um marcador subsequente de mTORC1. As anormalidades de neurofilamentos, mieliniza\xc3\xa7\xc3\xa3o e aumento celular melhoraram com o tratamento, embora caracter\xc3\xadsticas neuronais displ\xc3\xa1sicas tenham persistido, e houve altera\xc3\xa7\xc3\xb5es apenas modestas na densidade e comprimento das espinhas dendr\xc3\xadticas. Camundongos tratados com everolimo apenas por 23 dias (dias p\xc3\xb3s-natais 7-30) exibiram uma melhora persistente do fen\xc3\xb3tipo, com uma sobrevida mediana de 78 dias. Em resumo, everolimo \xc3\xa9 muito ativo neste modelo neuronal de TSC, com o benef\xc3\xadcio aparentemente atribu\xc3\xadvel aos efeitos sobre a sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o de mTORC1 e Akt e, consequentemente, o tamanho celular e a mieliniza\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<h4>Propriedades Farmacocin\xc3\xa9ticas</h4>\r\n\r\n<h5>Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Everolimo comprimidos, em pacientes com tumores s\xc3\xb3lidos avan\xc3\xa7ados, as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es de pico de everolimo s\xc3\xa3o alcan\xc3\xa7adas de 1 a 2 horas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma dose oral de 5<br>\r\na 70 mg de everolimo em jejum ou com uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o leve sem gordura. A C<sub>m\xc3\xa1x</sub> \xc3\xa9 proporcional \xc3\xa0 dose, com doses di\xc3\xa1rias entre 5 e 10 mg. Em dose \xc3\xbanica de 20 mg e superiores, o aumento na C<sub>m\xc3\xa1x</sub> \xc3\xa9 menor do que aquela C<sub>m\xc3\xa1x</sub> proporcional \xc3\xa0 dose, por\xc3\xa9m a AUC demonstra uma proporcionalidade \xc3\xa0 dose com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 varia\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose de 5 a 70 mg.</p>\r\n\r\n<h6>Efeito do alimento</h6>\r\n\r\n<p>Em indiv\xc3\xadduos sadios, uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o com alto teor de gordura reduziu em 22% a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica a 10 mg de Everolimo comprimidos (medida atrav\xc3\xa9s da AUC) e em 54%, o pico de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o do sangue (C<sub>m\xc3\xa1x</sub>). Refei\xc3\xa7\xc3\xb5es com baixo teor de gordura reduziram a AUC e C<sub>m\xc3\xa1x</sub> em 32% e em 42%, respectivamente. Entretanto, o alimento n\xc3\xa3o apresenta efeito aparente no perfil de concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o versus tempo ap\xc3\xb3s a absor\xc3\xa7\xc3\xa3o.</p>\r\n\r\n<h5>Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>A raz\xc3\xa3o sangue-plasma de everolimo, que \xc3\xa9 concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o-dependente da varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 a 5.000 ng/mL, \xc3\xa9 de 17% a 73%. A quantidade de everolimo restrita ao plasma \xc3\xa9 de aproximadamente 20% nas concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es s\xc3\xa9ricas observadas em pacientes com c\xc3\xa2ncer que receberam Everolimo 10 mg/dia. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o proteica no plasma \xc3\xa9 de aproximadamente 74% tanto em indiv\xc3\xadduos sadios quanto em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada.</p>\r\n\r\n<p>Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o intravenosa em um modelo de rato, o everolimo demonstrou atravessar a barreira hematoencef\xc3\xa1lica de forma dose-dependente n\xc3\xa3o linear, sugerindo a satura\xc3\xa7\xc3\xa3o da bomba de efluxo na barreira hematoencef\xc3\xa1lica. A penetra\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo no c\xc3\xa9rebro tamb\xc3\xa9m foi demonstrada em ratos que receberam doses orais de everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Biotransforma\xc3\xa7\xc3\xa3o/metabolismo</h5>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um substrato da CYP3A4 e PgP. Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, ele \xc3\xa9 o principal componente na circula\xc3\xa7\xc3\xa3o do sangue humano. Seis metab\xc3\xb3litos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo tr\xc3\xaas metab\xc3\xb3litos mono-hidroxilados, dois produtos hidrol\xc3\xadticos com anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina do everolimo. Esses metab\xc3\xb3litos tamb\xc3\xa9m foram identificados em esp\xc3\xa9cies animais usadas em estudos de toxicidade e demonstraram atividade aproximadamente 100 vezes menor do que o everolimo. Por essa raz\xc3\xa3o, considera-se que a subst\xc3\xa2ncia inicial contribua para a maioria da atividade farmacol\xc3\xb3gica geral do everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>N\xc3\xa3o foi realizado nenhum estudo espec\xc3\xadfico de excre\xc3\xa7\xc3\xa3o em pacientes com c\xc3\xa2ncer; no entanto, est\xc3\xa3o dispon\xc3\xadveis dados do cen\xc3\xa1rio de transplante. Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma \xc3\xbanica dose de everolimo<br>\r\nradiomarcado juntamente com ciclosporina, 80% da radioatividade foi recuperada das fezes, enquanto 5% foi excretado na urina. A subst\xc3\xa2ncia inicial n\xc3\xa3o foi detectada na urina ou nas fezes.</p>\r\n\r\n<h5>Farmacocin\xc3\xa9tica no estado de equil\xc3\xadbrio</h5>\r\n\r\n<p>Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Everolimo comprimidos em pacientes com tumores s\xc3\xb3lidos avan\xc3\xa7ados, a AUC0-\xcf\x84 no estado de equil\xc3\xadbrio foi proporcional \xc3\xa0 dose na varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de 5 a 10 mg no regime de dosagem di\xc3\xa1ria. O estado de equil\xc3\xadbrio foi alcan\xc3\xa7ado dentro de duas semanas. A C<sub>m\xc3\xa1x</sub> \xc3\xa9 proporcional \xc3\xa0s doses di\xc3\xa1rias entre 5 e 10 mg. O t<sub>m\xc3\xa1x</sub> ocorre de 1 a 2 horas ap\xc3\xb3s a dose. Houve uma correla\xc3\xa7\xc3\xa3o significativa entre a AUC0-\xcf\x84 e a concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o no vale na pr\xc3\xa9-dose no estado de equil\xc3\xadbrio no regime di\xc3\xa1rio. A meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dia do everolimo \xc3\xa9 de aproximadamente 30 horas.</p>\r\n\r\n<h4>Dados de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos</h4>\r\n\r\n<p>O perfil de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnico de everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos. Os principais \xc3\xb3rg\xc3\xa3os-alvo foram os sistemas reprodutivos de machos e f\xc3\xaameas (degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o tubular testicular, redu\xc3\xa7\xc3\xa3o da quantidade de esperma nos epid\xc3\xaddimos e atrofia uterina) em v\xc3\xa1rias esp\xc3\xa9cies; pulm\xc3\xb5es (aumento dos macr\xc3\xb3fagos alveolares) em ratos e camundongos; e olhos (opacidades lenticulares anteriores do fio de sutura) apenas nos ratos. Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es menores nos rins foram observadas nos ratos (exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o da lipofuscina relacionada \xc3\xa0 idade no epit\xc3\xa9lio tubular, aumentos na hidronefrose) e ratos (exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o das les\xc3\xb5es subjacentes). N\xc3\xa3o houve indica\xc3\xa7\xc3\xa3o de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.</p>\r\n\r\n<p>O everolimo pareceu exacerbar espontaneamente doen\xc3\xa7as subjacentes (miocardite cr\xc3\xb4nica em ratos, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus de coxsackie do plasma e cora\xc3\xa7\xc3\xa3o em macacos, infesta\xc3\xa7\xc3\xa3o por cocc\xc3\xaddia do trato gastrintestinal em mini-porcos, les\xc3\xb5es cut\xc3\xa2neas em camundongos e macacos). Esses achados foram geralmente observados nos n\xc3\xadveis de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica na varia\xc3\xa7\xc3\xa3o da exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica ou acima, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o dos achados em ratos, que ocorreram abaixo da exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica devido \xc3\xa0 elevada distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o no tecido.</p>\r\n\r\n<p>Em estudos de toxicidade em ratos juvenis com doses baixas de 0,15 mg/kg/dia, a toxicidade sist\xc3\xaamica incluiu diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o do ganho de peso corporal e do consumo de alimentos e retardo da obten\xc3\xa7\xc3\xa3o de alguns marcos do desenvolvimento em todas as doses, com recupera\xc3\xa7\xc3\xa3o total ou parcial ap\xc3\xb3s o fim da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o. Com a poss\xc3\xadvel exce\xc3\xa7\xc3\xa3o de achados no cristalino espec\xc3\xadficos para ratos (onde os animais jovens pareceram ser mais suscet\xc3\xadveis), parece n\xc3\xa3o haver uma diferen\xc3\xa7a significativa na sensibilidade de animais jovens aos efeitos adversos de everolimo em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o aos animais adultos com doses de 0,5 a 5 mg/kg por dia. Nenhuma toxicidade relevante foi evidente em macacos jovens com doses de at\xc3\xa9 0,5 mg/kg/dia por 4 semanas.</p>\r\n\r\n<p>Estudos de genotoxicidade que incluem objetivos relevantes de genotoxicidade n\xc3\xa3o mostraram nenhuma evid\xc3\xaancia de atividade clastog\xc3\xaanica ou mutag\xc3\xaanica. A administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo por at\xc3\xa9 2 anos n\xc3\xa3o indicou<br>\r\nnenhum potencial oncog\xc3\xaanico em camundongos e ratos at\xc3\xa9 as doses mais elevadas, correspondentes, respectivamente, a 3,9 e 0,2 vezes a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o cl\xc3\xadnica estimada.</p>\r\n\r\n<h3>Comprimido\xc2\xa00,5mg, 0,75mg e 1,0mg</h3>\r\n\r\n<h4>Grupo farmacoterap\xc3\xaautico, ATC</h4>\r\n\r\n<p><strong>Grupo farmacoterap\xc3\xaautico:</strong> agente imunossupressor seletivo. C\xc3\xb3digo ATC: L04A A18.</p>\r\n\r\n<h4>Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o</h4>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um inibidor do sinal de prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o que previne a rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o ao aloenxerto em modelos de alotransplantes em roedores e primatas n\xc3\xa3o humanos. Exerce efeito imunossupressor pela inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o da prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas T ativadas por ant\xc3\xadgenos e, consequentemente, da expans\xc3\xa3o clonal, controladas por interleucinas espec\xc3\xadficas de c\xc3\xa9lulas T como interleucina-2 e interleucina-15. O everolimo inibe uma via de sinaliza\xc3\xa7\xc3\xa3o intracelular que normalmente leva \xc3\xa0 prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular quando desencadeada pela liga\xc3\xa7\xc3\xa3o desses fatores de crescimento de c\xc3\xa9lulas T aos seus respectivos receptores. O bloqueio deste sinal pelo everolimo faz com que as c\xc3\xa9lulas estacionem no est\xc3\xa1gio G1 do ciclo celular.</p>\r\n\r\n<p>No n\xc3\xadvel molecular, o everolimo forma um complexo com a prote\xc3\xadna citoplasm\xc3\xa1tica FKBP-12. Na presen\xc3\xa7a do everolimo, a fosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o estimulada pelo fator de crescimento da p70 S6 quinase \xc3\xa9 inibida. Uma vez que a fosforila\xc3\xa7\xc3\xa3o da p70 S6 quinase est\xc3\xa1 sob controle da FRAP (tamb\xc3\xa9m chamada de m-TOR), esta descoberta sugere que o complexo de\xc2\xa0everolimo-FKBP-12 se liga e, assim, interfere com a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da FRAP. A FRAP \xc3\xa9 uma prote\xc3\xadna regulat\xc3\xb3ria chave que controla o metabolismo, crescimento e prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o celular; o bloqueio da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o da FRAP explica a interrup\xc3\xa7\xc3\xa3o do ciclo celular causada pelo everolimo.</p>\r\n\r\n<p>Portanto, o everolimo tem um mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o diferente da ciclosporina. Em modelos pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos de alotransplantes, a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo e ciclosporina foi mais eficaz do que cada f\xc3\xa1rmaco sozinho.</p>\r\n\r\n<p>O efeito do everolimo n\xc3\xa3o se restringe \xc3\xa0s c\xc3\xa9lulas T. O everolimo geralmente inibe a prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas hematopoi\xc3\xa9ticas estimulada por fatores de crescimento e de c\xc3\xa9lulas n\xc3\xa3o hematopoi\xc3\xa9ticas, tais como as c\xc3\xa9lulas de m\xc3\xbasculo liso vascular. A prolifera\xc3\xa7\xc3\xa3o de c\xc3\xa9lulas de m\xc3\xbasculo liso vascular estimulada por fatores de crescimento, que \xc3\xa9 induzida por les\xc3\xa3o das c\xc3\xa9lulas endoteliais e que leva \xc3\xa0 forma\xc3\xa7\xc3\xa3o da neointima, desempenha um papel fundamental na patog\xc3\xaanese da rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica. Estudos pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos com everolimo mostraram a inibi\xc3\xa7\xc3\xa3o da forma\xc3\xa7\xc3\xa3o da neointima em um modelo de alotransplante de aorta em ratos.</p>\r\n\r\n<h4>Farmacocin\xc3\xa9tica</h4>\r\n\r\n<h5>Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>O pico da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo ocorre 1 a 2 horas ap\xc3\xb3s administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de uma dose oral. As concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es sangu\xc3\xadneas do everolimo em pacientes receptores de transplante s\xc3\xa3o proporcionais \xc3\xa0 dose, sobre o intervalo de dose de 0,25 mg a 15 mg. Efeito da alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o: quando a forma farmac\xc3\xaautica comprimidos \xc3\xa9 administrada com uma refei\xc3\xa7\xc3\xa3o rica em lip\xc3\xaddeos, a C<sub>max</sub> e a ASC de everolimo s\xc3\xa3o reduzidas em 60% e 16%, respectivamente. Para minimizar a variabilidade, Everolimo deve ser administrado sempre da mesma maneira com ou sem alimentos.</p>\r\n\r\n<h5>Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o sangue-plasma de everolimo, que \xc3\xa9 dependente da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o dentro da faixa de 5 a 5.000 ng/mL, \xc3\xa9 de 17% a 73%. A liga\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0s prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas \xc3\xa9 de aproximadamente 74% em volunt\xc3\xa1rios sadios e pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada. O volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o associado com a fase final (Vz/F) em pacientes receptores de transplante renal em manuten\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 de 342 \xc2\xb1 107 L.</p>\r\n\r\n<h5>Biotransforma\xc3\xa7\xc3\xa3o/metabolismo</h5>\r\n\r\n<p>O everolimo \xc3\xa9 um substrato do CYP3A4 e glicoprote\xc3\xadna-P. Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o oral, este \xc3\xa9 o principal componente circulante no sangue humano. Seis metab\xc3\xb3litos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo tr\xc3\xaas metab\xc3\xb3litos mono-hidroxilados, dois produtos hidrol\xc3\xadticos de anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina de everolimo. Estes metab\xc3\xb3litos foram tamb\xc3\xa9m identificados em v\xc3\xa1rias esp\xc3\xa9cies de animais utilizadas nos estudos de toxicidade e mostrou aproximadamente 100 vezes menos atividade do que o pr\xc3\xb3prio everolimo. Assim, a subst\xc3\xa2ncia m\xc3\xa3e contribui para a maior parte da atividade farmacol\xc3\xb3gica total do everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Excre\xc3\xa7\xc3\xa3o</h5>\r\n\r\n<p>Ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose \xc3\xbanica de everolimo radiomarcado a pacientes receptores de transplante recebendo ciclosporina, a maioria da radioatividade (80%) foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade menor (5%) foi excretada na urina. N\xc3\xa3o foi detectada subst\xc3\xa2ncia m\xc3\xa3e na urina ou nas fezes.</p>\r\n\r\n<h5>Farmacocin\xc3\xa9tica no estado de equil\xc3\xadbrio</h5>\r\n\r\n<p>A farmacocin\xc3\xa9tica foi compar\xc3\xa1vel em pacientes receptores de transplante renal e card\xc3\xadaco recebendo everolimo duas vezes ao dia simultaneamente com ciclosporina para microemuls\xc3\xa3o. O estado de equil\xc3\xadbrio \xc3\xa9 alcan\xc3\xa7ado no 4\xc2\xba dia com ac\xc3\xbamulo nos n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos de 2 a 3 vezes comparado com a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ap\xc3\xb3s a primeira dose. O t<sub>max</sub> ocorre de 1 a 2 horas ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o da dose. Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as C<sub>m\xc3\xa1x</sub> m\xc3\xa9dias observadas foram de 11,1 \xc2\xb1 4,6 e 20,3 \xc2\xb1 8,0 ng/mL, respectivamente, e as ASC m\xc3\xa9dias foram de 75 \xc2\xb1 31 e 131 \xc2\xb1 59 ng.h/mL, respectivamente.</p>\r\n\r\n<p>Com 0,75 mg e 1,5 mg duas vezes ao dia, as concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es m\xc3\xa9dias sangu\xc3\xadneas m\xc3\xadnimas pr\xc3\xa9-dose (C<sub>m\xc3\xadn</sub>) foram 4,1 \xc2\xb1 2,1 e 7,1 \xc2\xb1 4,6 ng/mL, respectivamente. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao everolimo permanece est\xc3\xa1vel com o tempo no primeiro ano ap\xc3\xb3s o transplante. A C<sub>m\xc3\xadn</sub> est\xc3\xa1 significativamente correlacionada com a ASC produzindo um coeficiente de correla\xc3\xa7\xc3\xa3o entre 0,86 e 0,94. Baseado na an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o, o <em>clearance </em>(depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) oral (CL/F) \xc3\xa9 de 8,8 L/h (27% de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o interpaciente) e o volume de distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o central (Vc/F) \xc3\xa9 110 L (36% de varia\xc3\xa7\xc3\xa3o interpaciente). A variabilidade residual na concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o sangu\xc3\xadnea \xc3\xa9 31%. A meia-vida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa9 de 28 \xc2\xb1 7 h.</p>\r\n\r\n<h5>Insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica</h5>\r\n\r\n<p>Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o \xc3\xa0 ASC de everolimo em indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a ASC m\xc3\xa9dia de 6 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve (Child-Pugh Classe A) foi 1,6 vezes maior; em dois grupos estudados de forma independente com 8 e 9 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada (Child-Pugh Classe B), a ASC m\xc3\xa9dia foi 2,1 vezes e 3,3 vezes maior; e em 6 pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave (Child-Pugh Classe C), a ASC m\xc3\xa9dia foi 3,6 vezes maior.</p>\r\n\r\n<p>Significa que as meias-vidas foram 52, 59 e 78 horas na insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve, moderada e grave. As meias-vidas prolongadas atrasam o tempo para atingir o estado de equil\xc3\xadbrio nos n\xc3\xadveis sangu\xc3\xadneos de everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Insufici\xc3\xaancia renal</h5>\r\n\r\n<p>Insufici\xc3\xaancia renal p\xc3\xb3s-transplante (faixa de <em>clearance</em> (depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) de creatinina, 11 \xe2\x80\x93 107 mL/min) n\xc3\xa3o afetou a farmacocin\xc3\xa9tica do everolimo.</p>\r\n\r\n<h5>Pediatria</h5>\r\n\r\n<p>O CL/F do everolimo aumentou de modo linear com a idade do paciente (1 a 16 anos), superf\xc3\xadcie de \xc3\xa1rea corp\xc3\xb3rea (0,49-1,92 m<sup>\xc2\xb2</sup>) e peso (11-77 kg) dos pacientes. O estado de equil\xc3\xadbrio CL/F foi de 10,2 \xc2\xb1 3,0 L/h/m<sup>\xc2\xb2</sup> e a meiavida de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o foi de 30 \xc2\xb1 11 h.</p>\r\n\r\n<h5>Idosos</h5>\r\n\r\n<p>Uma redu\xc3\xa7\xc3\xa3o limitada do <em>clearance </em>(depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) oral do everolimo de 0,33% ao ano foi estimada em adultos (faixa de idade estudada foi 16 a 70 anos). O ajuste de dose n\xc3\xa3o \xc3\xa9 considerado necess\xc3\xa1rio.</p>\r\n\r\n<h5>Etnia</h5>\r\n\r\n<p>Baseado na an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o, o <em>clearance </em>(depura\xc3\xa7\xc3\xa3o) oral (CL/F) \xc3\xa9, em m\xc3\xa9dia, 20% maior em pacientes negros receptores de transplante.</p>\r\n\r\n<h5>Rela\xc3\xa7\xc3\xa3o exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o-resposta</h5>\r\n\r\n<p>A m\xc3\xa9dia da concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima de everolimo nos 6 primeiros meses p\xc3\xb3s-transplante foi relacionada \xc3\xa0 incid\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o aguda confirmada por bi\xc3\xb3psia e \xc3\xa0 trombocitopenia em pacientes receptores de transplante renal e card\xc3\xadaco (vide Tabela 13). Em pacientes com transplante hep\xc3\xa1tico, a rela\xc3\xa7\xc3\xa3o dos n\xc3\xadveis m\xc3\xadnimos de everolimo e eventos cl\xc3\xadnicos n\xc3\xa3o \xc3\xa9 bem estabelecida, entretanto, altas exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o est\xc3\xa3o relacionadas com aumento de eventos adversos.</p>\r\n\r\n<p><strong>Tabela 13: Rela\xc3\xa7\xc3\xa3o exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o-resposta para everolimo em pacientes transplantados</strong></p>\r\n\r\n<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%">\r\n\t<tbody>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Transplante renal</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima (C0) (ng/mL)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xe2\x89\xa4 3,4</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3,5-4,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">4,6-5,7</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,8-7,7</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">7,8-15,0</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Aus\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">68%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">81%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">86%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">81%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">91%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Trombocitopenia (&lt; 100 x 10<sup>9</sup>/L)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">10%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">9%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">14%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">17%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Transplante card\xc3\xadaco</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima (C0) (ng/mL)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xe2\x89\xa4 3,5</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">3,6-5,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5,4-7,3</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">7,4-10,2</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">10,3-21,8</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Aus\xc3\xaancia de rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">65%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">69%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">80%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">85%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">85%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Trombocitopenia (&lt; 75 x 10<sup>9</sup>/L)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">5%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">6%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">8%</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">9%</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td colspan="6">\r\n\t\t\t<p style="text-align:center"><strong>Transplante hep\xc3\xa1tico</strong></p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Concentra\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xadnima (C0) (ng/mL)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">\xe2\x89\xa4 3</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center">3-8</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">\xe2\x89\xa5 8</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Aus\xc3\xaancia de RACB tratada</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">88%</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center">98%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">92%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Trombocitopenia (\xe2\x89\xa4 75 x 10<sup>9</sup>/L)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">35%</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center">13%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">18%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t\t<tr>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">Neutropenia (&lt; 1,75 x 10<sup>9</sup>/L)</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t\t<td style="text-align:center">70%</td>\r\n\t\t\t<td colspan="3" rowspan="1" style="text-align:center">31%</td>\r\n\t\t\t<td>\r\n\t\t\t<p style="text-align:center">44%</p>\r\n\t\t\t</td>\r\n\t\t</tr>\r\n\t</tbody>\r\n</table>\r\n\r\n<h4>Dados de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnicos</h4>\r\n\r\n<p>O perfil de seguran\xc3\xa7a pr\xc3\xa9-cl\xc3\xadnico do everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos.</p>\r\n\r\n<p>Os principais \xc3\xb3rg\xc3\xa3os-alvo foram os sistemas reprodutores femininos e masculinos (degenera\xc3\xa7\xc3\xa3o tubular testicular, contagem reduzida de esperma no epid\xc3\xaddimo e atrofia uterina) em diversas esp\xc3\xa9cies e, somente em ratos, os pulm\xc3\xb5es (aumento de macr\xc3\xb3fagos alveolares) e olhos (opacidade da linha da sutura lenticular anterior). Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es menores no rim foram observadas em ratos (exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o de lipofuscina idade dependente no epit\xc3\xa9lio tubular) e em camundongos (exacerba\xc3\xa7\xc3\xa3o de les\xc3\xb5es secund\xc3\xa1rias). N\xc3\xa3o h\xc3\xa1 indica\xc3\xa7\xc3\xb5es de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos.</p>\r\n\r\n<p>O everolimo parece exacerbar a ocorr\xc3\xaancia espont\xc3\xa2nea de outras doen\xc3\xa7as de base (miocardite cr\xc3\xb4nica em ratos, infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por v\xc3\xadrus <em>coxsackie</em> no plasma e cora\xc3\xa7\xc3\xa3o em macacos, infesta\xc3\xa7\xc3\xa3o coccidial do trato gastrintestinal em mini-porcos, les\xc3\xb5es na pele em camundongos e macacos). Estes fatos foram observados pela exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica em n\xc3\xadveis dentro da faixa terap\xc3\xaautica de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ou acima, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o das ocorr\xc3\xaancias em ratos que ocorreram abaixo da exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica devido \xc3\xa0 alta distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o tecidual.</p>\r\n\r\n<p>A ciclosporina em combina\xc3\xa7\xc3\xa3o com everolimo causou maior exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica ao everolimo e aumentou a toxicidade. N\xc3\xa3o houve \xc3\xb3rg\xc3\xa3o-alvo novo em ratos. Macacos apresentaram hemorragia e arterite em muitos \xc3\xb3rg\xc3\xa3os.</p>\r\n\r\n<p>Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com \xe2\x89\xa5 0,5 mg/kg; e a motilidade dos\xc2\xa0espermatozoides, contagem de cabe\xc3\xa7as de espermatozoides e n\xc3\xadveis de testosterona plasm\xc3\xa1tica foram diminu\xc3\xaddos com 5 mg/kg, que est\xc3\xa1 dentro da faixa de exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o terap\xc3\xaautica e causou uma diminui\xc3\xa7\xc3\xa3o da fertilidade nos machos. Houve evid\xc3\xaancia de reversibilidade. A fertilidade das f\xc3\xaameas n\xc3\xa3o foi afetada, por\xc3\xa9m o everolimo cruzou a placenta e foi t\xc3\xb3xico para o embri\xc3\xa3o. Em ratos, o everolimo causou embrio/fetotoxicidade, com exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o sist\xc3\xaamica abaixo da faixa terap\xc3\xaautica, que foi manifestada como mortalidade e peso fetal reduzido. A incid\xc3\xaancia de varia\xc3\xa7\xc3\xb5es esquel\xc3\xa9ticas e malforma\xc3\xa7\xc3\xb5es com 0,3 e 0,9 mg/kg (por exemplo, fissura no esterno) foi aumentada. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente pelo aumento na reabsor\xc3\xa7\xc3\xa3o tardia.</p>\r\n\r\n<p>Estudos de genotoxicidade que levaram em considera\xc3\xa7\xc3\xa3o todos os desfechos relevantes n\xc3\xa3o mostraram evid\xc3\xaancia de atividade clastog\xc3\xaanica ou mutag\xc3\xaanica. A administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de everolimo durante 2 anos para camundongos e ratos n\xc3\xa3o indicou qualquer potencial oncog\xc3\xaanico at\xc3\xa9 as maiores doses correspondentes respectivamente a 8,6 e 0,3 vezes a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o cl\xc3\xadnica estimada.</p>\r\n\x0cdinamic-html\xf2\x05<p>Voc\xc3\xaa deve guardar os comprimidos de Certican\xc2\xae em temperatura ambiente (entre 15 e 30 \xc2\xb0C).</p>\r\n\r\n<p><strong>N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>N\xc3\xa3o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.</strong></p>\r\n\r\n<h3>Caracter\xc3\xadsticas do medicamento</h3>\r\n\r\n<p>Certican<sup>\xc2\xae</sup> \xc3\xa9 um comprimido redondo, branco a levemente amarelado.</p>\r\n\r\n<p><strong>Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.</strong></p>\r\n\x0cdinamic-html\xaf\x05<p>MS \xe2\x80\x93 1.0068.0959</p>\r\n\r\n<p><strong>Farm. Resp.: </strong><br>\r\nFlavia Regina Pegorer<br>\r\nCRF-SP 18.150</p>\r\n\r\n<p><strong>Importado por:</strong><br>\r\nNovartis Bioci\xc3\xaancias S.A.<br>\r\nAv. Prof. Vicente Rao, 90<br>\r\nS\xc3\xa3o Paulo - SP<br>\r\nCNPJ: 56.994.502/0001-30<br>\r\nInd\xc3\xbastria Brasileira</p>\r\n\r\n<p><strong>Fabricado por:</strong><br>\r\nNovartis Pharma Stein AG<br>\r\nStein, Su\xc3\xad\xc3\xa7a.</p>\r\n\r\n<p><strong><sup>\xc2\xae</sup> = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Su\xc3\xad\xc3\xa7a.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Venda sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Ou</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Uso sob prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica.</strong></p>\r\n\r\n<p><strong>Venda proibida ao com\xc3\xa9rcio.</strong></p>\r\n6cr-typography-heading-h2 cr-color-body-text-body-color\x19Especifica\xc3\xa7\xc3\xb5es sobre o \x08Certican\x01\ni<h3 class="cr-typography-heading-h3 cr-color-body-text-body-color my-3">Caracteristicas Principais</h3>\n\n\'cr-theme-border my-4 cr-border-radius-4\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0bFabricante:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap<cr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer\x13fabricante/novartis\x08Novartis\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x14Tipo do Medicamento:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x04Novo\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x15Necessita de Receita:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color-Branca Comum (Venda Sob Prescri\xc3\xa7\xc3\xa3o M\xc3\xa9dica)\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x10Principio Ativo:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap<cr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer\x0ceverolimo/pa\tEverolimo\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x19Categoria do Medicamento:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap<cr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer\'sistema-imunologico/imunossupressores/c\x11Imunossupressores\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x14Classe Terap\xc3\xaautica:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap<cr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer\x1b/b/outros-imunossupressores\x18Outros Imunossupressores\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0fEspecialidades:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap]d-inline-block cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color comma-separated\tOncologia\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x1dPre\xc3\xa7o M\xc3\xa1ximo ao Consumidor:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x12PMC/SP R$ 3.639,57\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x13Pre\xc3\xa7o de F\xc3\xa1brica:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x11PF/SP R$ 2.632,71\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color"Registro no Minist\xc3\xa9rio da Sa\xc3\xbade:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r1006809590039\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x12C\xc3\xb3digo de Barras:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\r7896261008205\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x1dTemperatura de Armazenamento:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x14Temperatura ambiente\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x14Produto Refrigerado:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Este produto n\xc3\xa3o precisa ser refrigerado\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x16Doen\xc3\xa7as Relacionadas:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrapLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\x15doenca/cancer-de-mama\x0fC\xc3\xa2ncer de MamaLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\x1bdoenca/astrocitoma-cerebral\x14Astrocitoma CerebralLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated"doenca/carcinoma-de-celulas-renais\x1cCarcinoma de C\xc3\xa9lulas RenaisLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\x13doenca/transplantes\x0cTransplantesLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\x19doenca/rejeicao-de-orgaos\x16Rejei\xc3\xa7\xc3\xa3o de \xc3\x93rg\xc3\xa3osLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\x14doenca/pos-menopausa\x0eP\xc3\xb3s-MenopausaLcr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer comma-separated\x1edoenca/tumores-neuroendocrinos\x18Tumores Neuroend\xc3\xb3crinos\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x11Bula do Paciente:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap<cr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointer\rcertican/bula\x10Bula do Certican\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x15Bula do Profissional:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap<cr-typography-body-small-regular text-primary cursor-pointerihttps://uploads.consultaremedios.com.br/drug_leaflet/pro/Bula-Certican-Profissional-Consulta-Remedios.pdf Bula do Profissional do Certican\x08row m-0 !col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0cModo de Uso:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x08Uso oral\x1drow m-0 cr-item-feature-table!col-12 col-md-6 pt-2 pb-0 pb-md-2;cr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color\x0cPode partir:\r\n            %col-12 col-md-6 py-2 d-flex flex-wrap>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color)Esta apresenta\xc3\xa7\xc3\xa3o n\xc3\xa3o pode ser partida%cr-see-leaflet p-3 cr-border-radius-4>cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x08CERTICAN\xd9\x01 \xc3\x89 UM MEDICAMENTO. SEU USO PODE TRAZER RISCOS. PROCURE UM M\xc3\x89DICO OU UM FARMAC\xc3\x8aUTICO. LEIA A BULA. MEDICAMENTOS PODEM CAUSAR EFEITOS INDESEJADOS. EVITE A AUTOMEDICA\xc3\x87\xc3\x83O: INFORME-SE COM SEU M\xc3\x89DICO OU FARMAC\xc3\x8aUTICO.\x0cdinamic-html\xf5\x06<h2 dir="ltr">Sobre a Novartis</h2>\r\n\r\n<p dir="ltr">Com uma hist\xc3\xb3ria de muita tradi\xc3\xa7\xc3\xa3o, a Novartis \xc3\xa9 resultado da fus\xc3\xa3o de outras duas grande empresas: Ciba-Geigy e da Sandoz. \xc2\xa0Tais organiza\xc3\xa7\xc3\xb5es se especializaram, inicialmente, no desenvolvimento de produtos qu\xc3\xadmicos. Na sequ\xc3\xaancia, seu foco mudou para produtos farmac\xc3\xaauticos.</p>\r\n\r\n<p dir="ltr">Com tal hist\xc3\xb3rico, a Novartis n\xc3\xa3o poderia ter outras ess\xc3\xaancia, se n\xc3\xa3o a de ser apaixonada pelo desenvolvimento e comercializa\xc3\xa7\xc3\xa3o de produtos que contribuem para a vida das pessoas, por meio da ci\xc3\xaancia e da sa\xc3\xbade.</p>\r\n\r\n<p dir="ltr">Para isso, investe pesado em inova\xc3\xa7\xc3\xa3o, pesquisa e desenvolvimento. Essa pol\xc3\xadtica trouxe v\xc3\xa1rias conquistas, como a de ser a \xc3\xbanica f\xc3\xa1brica de divis\xc3\xa3o oftalmol\xc3\xb3gica da Am\xc3\xa9rica Latina.</p>\r\n\r\n<p dir="ltr"><span style="font-size:11px">Fonte: https://www.novartis.com.br</span></p>\r\n+buybox_fa5b50d4-0e98-45cf-9c73-b43668c91581\x14buybox_container p-2\x08top:20px\xb2\x03<div class="placeholder-glow"><div class="placeholder d-flex w-100 mb-1 cr-border-radius-8 remove-paragraphs-margin" style="padding-bottom: 428px;"></div>\r\n            <div class="placeholder d-flex w-100 mb-1 cr-border-radius-8 remove-paragraphs-margin" style="padding-bottom: 88px;"></div>\r\n            <div class="placeholder d-flex w-100 mb-1 cr-border-radius-8 remove-paragraphs-margin" style="padding-bottom: 88px;"></div></div>\x04my-4.cr-typography-h2 cr-color-body-text-body-color\x1dDescubra a Melhor Op\xc3\xa7\xc3\xa3o de \x08Certican\x0b para Voc\xc3\xaa\x03\n  y<p class="cr-typography-body-regular cr-color-theme-secondary">Compare e escolha entre varia\xc3\xa7\xc3\xb5es com facilidade</p>\n\n  2table-responsive cr-table-variation-container mt-4\x05table\x19table cr-table-variations\x05tbody\x02tr\t<th></th>\x02td)p-2 d-flex flex-column align-items-center\'certican/1mg-caixa-com-60-comprimidos/p!text-decoration-none text-primary\x86\x01https://cr-net-public-staging.s3.amazonaws.com/pharmaceutic_form/5016FD4FB112D70DA411CE31BD772337.ccb8a79d-043e-4325-a93b-085670d14e91 Imagem 1 do medicamento Certican\x05120px\x12object-fit-contain\x07loading\x04lazy)p-2 d-flex flex-column align-items-center)certican/0-5mg-caixa-com-60-comprimidos/p!text-decoration-none text-primary\x86\x01https://cr-net-public-staging.s3.amazonaws.com/pharmaceutic_form/5016FD4FB112D70DA411CE31BD772337.ccb8a79d-043e-4325-a93b-085670d14e91 Imagem 1 do medicamento Certican\x05120px\x12object-fit-contain\x04lazy)p-2 d-flex flex-column 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src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/help-icon.svg" alt="Ajuda" width="14px" height="14px">$add2dde5-cd31-4c7f-a504-42ed133d9bc1\x14cr-container-tooltipFEstado f\xc3\xadsico do medicamento, como comprimido, c\xc3\xa1psula ou solu\xc3\xa7\xc3\xa3o.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'add2dde5-cd31-4c7f-a504-42ed133d9bc1\')\x02-1\x87\x01<img class="ms-2 cursor-pointer" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/help-icon.svg" alt="Ajuda" width="14px" height="14px">$a545a669-28fa-41fd-8b76-007f1aa7bab6\x14cr-container-tooltip-N\xc3\xbamero de unidades do produto por embalagem.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'a545a669-28fa-41fd-8b76-007f1aa7bab6\')\x02-1\x87\x01<img class="ms-2 cursor-pointer" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/help-icon.svg" alt="Ajuda" width="14px" height="14px">$9b6c0620-87c1-41d0-9897-efdbf7f7a6bc\x14cr-container-tooltipFCategoria do medicamento (Exemplo: Gen\xc3\xa9rico, Refer\xc3\xaancia ou Similar).\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'9b6c0620-87c1-41d0-9897-efdbf7f7a6bc\')\x02-1\x87\x01<img class="ms-2 cursor-pointer" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/help-icon.svg" alt="Ajuda" width="14px" height="14px">$6323c5a8-3568-40b8-98a3-4530ec9150a4\x14cr-container-tooltip<Quando permitido, voc\xc3\xaa pode economizar e/ou ajustar a dose.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'6323c5a8-3568-40b8-98a3-4530ec9150a4\')\x02-1\x87\x01<img class="ms-2 cursor-pointer" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/help-icon.svg" alt="Ajuda" width="14px" height="14px">\x07content\t\n        \xb6\x01<meta name="description" content="Certican 0,75mg, caixa com 60 comprimidos com menor pre\xc3\xa7o e entrega r\xc3\xa1pida. 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Certican<sup>\xc2\xae</sup> deve ser utilizado juntamente com outros medicamentos <a href=\\"https://consultaremedios.com.br/sistema-imunologico/imunossupressores/c\\" target=\\"_blank\\">imunossupressores</a>, como a <a href=\\"https://consultaremedios.com.br/ciclosporina/pa\\" target=\\"_blank\\">ciclosporina</a> para microemuls\xc3\xa3o para transplante de rim e de cora\xc3\xa7\xc3\xa3o, ou <a href=\\"https://consultaremedios.com.br/tacrolimo/pa\\" target=\\"_blank\\">tacrolimo</a> para transplante de f\xc3\xadgado, e corticosteroides.</p>",\n  "dosageForm": "Comprimido",\n  "prescriptionStatus": "PrescriptionOnly",\n  "isProprietary": true,\n  "nonProprietaryName": "Everolimo",\n  "drugClass": "Outros Imunossupressores",\n  "category": "Rem\xc3\xa9dios para Sistema Imunol\xc3\xb3gico > Rem\xc3\xa9dios para Imunossupressores",\n  "manufacturer": "Novartis Bioci\xc3\xaancias S.A.",\n  "gtin13": [\n    "7896261008205"\n  ],\n  "sku": [\n    "7896261008205"\n  ],\n  "offers": {\n    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Chegar\xc3\xa1\n\n\x1dcr-typography-body-small-bold\x0cquinta-feira2                        ,\n                        \x1dcr-typography-body-small-bold\n3 de abrilGcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color d-inline#\n                            por R$\x0518,32\x1ed-flex align-items-center mb-2\x06fasterCcr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color m-0 p-0\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x05\n    \x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\tpx-2 py-3\nd-flex p-0C<p class="cr-typography-body-small-regular m-0">R$</p>\n            \'cr-typography-heading-h3 ms-1 me-2 my-0\x082.944,55Gcr-color-theme-secondary cr-typography-body-small-strike mt-auto d-flex\x18\n                    R$ \x083.657,77\x06d-flex7cr-color-theme-success cr-typography-body-small-regular\rEconomize R$ \x06713,22\x11\n                Ad-flex align-items-center bg-success px-1 cr-border-radius-4 ms-20cr-typography-components-badge-h4 cr-color-white\x0319%\x19 OFF\n                    3m-0 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\x14lojas/integralmed-rj(text-decoration-underline text-secondary\x0eIntegralmed Rj\x1ed-flex justify-content-betweenb<p class="cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary">Pre\xc3\xa7o unit\xc3\xa1rio</p>\n            5cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary\x0bR$ 2.929,90\x1ed-flex justify-content-betweenl<p class="cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary">Impostos, taxas e servi\xc3\xa7o</p>\n            5cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary\x08R$ 14,65\x1ed-flex justify-content-betweenJ<p class="cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary">Frete</p>5cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary\x08R$ 19,90\x1ed-flex justify-content-betweeng<p class="cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color">Pre\xc3\xa7o final</p>\n            >cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x0bR$ 2.964,45\x18offcanvas offcanvas-end 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Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'9d889a50-6d7a-4243-9d7e-aaaa3f848c08\')\x02-1\x87\x01<img class="ms-2 cursor-pointer" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/help-icon.svg" alt="Ajuda" width="14px" height="14px">\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x06button\x08dropdown\x05false\x011\x07unidadek<p class="mb-0 mt-1 cr-typography-body-extra-small-regular cr-color-theme-secondary">(+99 Dispon\xc3\xadveis)</p>0cr-custom-dropdown-menu py-2 dropdown-menu w-100_px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\t1 unidade\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n2 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n3 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n4 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n5 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n6 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\x12Mais de 6 unidades\x18d-flex gap-3 flex-column\x12d-flex flex-column$eb3fbd0b-5b7e-4862-9a7d-844dd596af12$eb3fbd0b-5b7e-4862-9a7d-844dd596af12$eb3fbd0b-5b7e-4862-9a7d-844dd596af12$15e41bd7-8cbd-4ba3-a6a8-0e4c28e9f707\x14cr-container-tooltipyMelhor oferta selecionada com base no custo total, qualidade da loja e pre\xc3\xa7o. Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'15e41bd7-8cbd-4ba3-a6a8-0e4c28e9f707\')\x02-1\x87\x01<img class="ms-2 cursor-pointer" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/help-icon.svg" alt="Ajuda" width="14px" height="14px">\x04me-2?_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/express-icon.svg\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x0424px\x0424px$272f85f0-1860-4b8c-9c49-c9989a3c7322\x14cr-container-tooltipZOferta com o tempo de entrega mais r\xc3\xa1pido, avaliada pelo custo total e qualidade da loja.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'272f85f0-1860-4b8c-9c49-c9989a3c7322\')\x02-1\x87\x01<img class="ms-2 cursor-pointer" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/help-icon.svg" alt="Ajuda" width="14px" height="14px">\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x06button\x08dropdown\x05false\x011\x07unidadek<p 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Chegar\xc3\xa1\n\n\x1dcr-typography-body-small-bold\x0cquinta-feira2                        ,\n                        \x1dcr-typography-body-small-bold\n3 de abrilGcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color d-inline#\n                            por R$\x0518,32\x1ed-flex align-items-center mb-2\x06fasterCcr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color m-0 p-0\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x05\n    \x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\tpx-2 py-3\nd-flex p-0C<p class="cr-typography-body-small-regular m-0">R$</p>\n            \'cr-typography-heading-h3 ms-1 me-2 my-0\x082.944,55Gcr-color-theme-secondary cr-typography-body-small-strike mt-auto d-flex\x18\n                    R$ \x083.657,77\x06d-flex7cr-color-theme-success cr-typography-body-small-regular\rEconomize R$ \x06713,22\x11\n                Ad-flex align-items-center bg-success px-1 cr-border-radius-4 ms-20cr-typography-components-badge-h4 cr-color-white\x0319%\x19 OFF\n                    3m-0 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\x14lojas/integralmed-rj(text-decoration-underline text-secondary\x0eIntegralmed Rj\x1ed-flex justify-content-betweenb<p class="cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary">Pre\xc3\xa7o unit\xc3\xa1rio</p>\n            5cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary\x0bR$ 2.929,90\x1ed-flex justify-content-betweenl<p class="cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary">Impostos, taxas e servi\xc3\xa7o</p>\n            5cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary\x08R$ 14,65\x1ed-flex justify-content-betweenJ<p class="cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary">Frete</p>5cr-typography-body-extra-small-regular text-secondary\x08R$ 19,90\x1ed-flex justify-content-betweeng<p class="cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color">Pre\xc3\xa7o final</p>\n            >cr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color\x0bR$ 2.964,45\x18offcanvas offcanvas-end 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Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x07tooltip\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'231aacab-05fd-4901-94c1-7da4106be415\')\x02-1\x87\x01<img class="ms-2 cursor-pointer" src="_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/help-icon.svg" alt="Ajuda" width="14px" height="14px">\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x06button\x08dropdown\x05false\x011\x07unidadek<p class="mb-0 mt-1 cr-typography-body-extra-small-regular cr-color-theme-secondary">(+99 Dispon\xc3\xadveis)</p>0cr-custom-dropdown-menu py-2 dropdown-menu w-100_px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\t1 unidade\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n2 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n3 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n4 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n5 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\n6 unidades\x11\n                _px-2 py-1 cr-typography-body-regular cr-color-body-text-body-color dropdown-item cursor-pointer\x12Mais de 6 unidades\x18d-flex gap-3 flex-column\x12d-flex flex-column$0079f128-5e39-458f-93bd-f18c079c1718$0079f128-5e39-458f-93bd-f18c079c1718$0079f128-5e39-458f-93bd-f18c079c1718$8ebc90d2-db74-4913-bbc2-a39141326456\x14cr-container-tooltipyMelhor oferta selecionada com base no custo total, qualidade da loja e pre\xc3\xa7o. 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