Seguimos rigorosamente todas as determina\xc3\xa7\xc3\xb5es da:
\n
\n
\n SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, PROCURE ORIENTA\xc3\x87\xc3\x83O DO FARMAC\xc3\x8aUTICO OU DE SEU M\xc3\x89DICO. LEIA A BULA.\n Todas as informa\xc3\xa7\xc3\xb5es contidas neste site t\xc3\xaam a inten\xc3\xa7\xc3\xa3o de informar e educar, n\xc3\xa3o pretendendo, de forma alguma, substituir as orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es de um profissional m\xc3\xa9dico ou servir como recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o para qualquer tipo de tratamento. Decis\xc3\xb5es relacionadas ao tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as caracter\xc3\xadsticas particulares de cada pessoa. Farmac\xc3\xaautica Respons\xc3\xa1vel: Karime Halmenschlager Sleiman CRF/PR n\xc2\xba 39421 Hor\xc3\xa1rio de Atendimento: Seg. \xc3\xa0 Sex. das 08h \xc3\xa0s 18h. Os pre\xc3\xa7os e promo\xc3\xa7\xc3\xb5es divulgados no site s\xc3\xa3o v\xc3\xa1lidos apenas para compras feitas pela internet. A CR trabalha com as tecnologias mais avan\xc3\xa7adas de prote\xc3\xa7\xc3\xa3o de dados, para que voc\xc3\xaa possa realizar suas compras com tranq\xc3\xbcilidade. A privacidade e a seguran\xc3\xa7a dos clientes s\xc3\xa3o compromissos da CR. Todos os pedidos efetuados est\xc3\xa3o sujeitos \xc3\xa0 confirma\xc3\xa7\xc3\xa3o da disponibilidade de produto no estoque dos vendedores.\n
\x04my-3\x06\n\n \x88\x11
Formas de pagamento aceitas:
\n
\n \n \n \n \n \n
\n
Compra segura e certificados
\n
\n\n
\n
Garantia CR
\n\n =col-sm-12 cr-typography-body-small-regular cr-color-secondary\x01p\x0cm-0 p-0 mb-1\x12Copyright \xc2\xa9 2000-\x042025N Drogarias On Line Ag\xc3\xaancia de Farm\xc3\xa1cias S.A. - Todos os direitos reservados.\t\n \xa1\x01
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) apresenta-se em comprimido \xc3\xbanico contendo as subst\xc3\xa2ncias ativas glecaprevir e pibrentasvir, dois agentes antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta, inibidores de prote\xc3\xadnas, que atuam em m\xc3\xbaltiplas etapas do ciclo de vida do v\xc3\xadrus da hepatite C (HCV). Desta forma, Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) impede a multiplica\xc3\xa7\xc3\xa3o do v\xc3\xadrus e infec\xc3\xa7\xc3\xa3o de novas c\xc3\xa9lulas, permitindo que a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o seja permanentemente eliminada do organismo.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula3\x05false\x0eaccordionBula3\'Quais as contraindica\xc3\xa7\xc3\xb5es do Maviret?"\r\n \x0eaccordionBula3\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x8f\x05
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 contraindicado para pacientes:
\r\n\r\n
\r\n\t
Com defici\xc3\xaancia grave do funcionamento do f\xc3\xadgado (insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave tamb\xc3\xa9m conhecida como Child-Pugh C);
\r\n\t
Que fazem uso dos medicamentos atazanavir (utilizado para o tratamento de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV) e rifampicina (utilizado para o tratamento de infec\xc3\xa7\xc3\xb5es diversas).
As tabelas abaixo (Tabelas 1 e 2) apresentam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) para pacientes adultos e pedi\xc3\xa1tricos acima de 12 anos, infectados apenas com HCV e para aqueles que apresentam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV-1/HCV GT 1 a 4, com comprometimento compensado do f\xc3\xadgado (com ou sem cirrose), com ou sem doen\xc3\xa7a dos rins (incluindo aqueles que est\xc3\xa3o em di\xc3\xa1lise).
\r\n\r\n
Tabela 1. Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada para pacientes que nunca foram tratados anteriormente
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Com cirrose (Child-Pugh A)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5, 6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8 semanas
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV gen\xc3\xb3tipos 1 a 4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Tabela 2. Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada para pacientes previamente tratados
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Com cirrose (Child-Pugh A)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 e 6 \r\n\t\t\tPreviamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8 semanas
\r\n\t\t\t
12 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo 1 \r\n\t\t\tPreviamente tratados com inibidores de NS3/4Ab
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
12 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo 1 \r\n\t\t\tPreviamente tratados com inibidores de NS5Ac
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
16 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo 3 \r\n\t\t\tPreviamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2 e 4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a. Pacientes previamente tratados com regimes contendo (peg)interferon, ribavirina e / ou sofosbuvir (PR, SOF + PR, SOF + R), mas sem experi\xc3\xaancia de tratamento pr\xc3\xa9vio com um inibidor de protease NS3/4A de HCV ou inibidor de NS5A de HCV. \r\nb. Pacientes previamente tratados com regimes contendo SMV + SOF ou SMV + PR ou BOC + PR ou TPV + PR. \r\nc. Pacientes previamente tratados com regimes contendo DCV + SOF, DCV + PR ou LDV + SOF. \r\nPR = (peg)interferon + ribavirina; SOF = sofosbuvir; R = ribavirina; SMV = simeprevir; TPV = telaprevir; BOC = boceprevir; DCV = daclatasvir; LDV = ledipasvir.
\r\n\r\n
Dose de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) recomendada para adultos e pacientes pedi\xc3\xa1tricos acima de 12 anos
\r\n\r\n
Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 um comprimido de dose fixa de glecaprevir e pibrentasvir.
\r\n\r\n
A dose oral recomendada de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 de 3 comprimidos (300 mg glecaprevir / 120 mg pibrentasvir) por dia, ao mesmo tempo, administrados com alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento para adultos e pacientes pedi\xc3\xa1tricos acima de 12 anos est\xc3\xa1 descrita nas tabelas 1 e 2 acima.
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para pacientes com qualquer grau de insufici\xc3\xaancia renal, incluindo pacientes em di\xc3\xa1lise.
\r\n\r\n
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica (defici\xc3\xaancia no funcionamento do f\xc3\xadgado)
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve (Child-Pugh A). Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado para pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada (Child-Pugh B) e \xc3\xa9 contraindicado para pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica severa (Child-Pugh C).
\r\n\r\n
Uso por idosos
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para pacientes idosos.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio em adolescentes a partir de 12 anos. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi compar\xc3\xa1vel \xc3\xa0quela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocin\xc3\xa9tica de glecaprevir e pibrentasvir n\xc3\xa3o foi estabelecida em crian\xc3\xa7as menores de 12 anos.
\r\n\r\n
Pacientes com transplante de f\xc3\xadgado ou rim
\r\n\r\n
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) pode ser utilizado por 12 semanas em pacientes com transplante de f\xc3\xadgado ou rim. Um tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 16 semanas deve ser considerado para pacientes transplantados para os quais um tratamento por 16 semanas para pacientes n\xc3\xa3o transplantados \xc3\xa9 atualmente indicado.
\r\n\r\n
Pacientes com coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HCV gen\xc3\xb3tipos 1 a 4 e HIV-1
\r\n\r\n
A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento deve seguir a recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o das tabelas 1 e 2 acima. Consulte seu m\xc3\xa9dico para recomenda\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais sobre o uso e dose de agentes antirretrovirais para HIV.
\r\n\r\n
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula14\x05false\x0faccordionBula146O que devo fazer quando me esquecer de usar o Maviret?"\r\n \x0faccordionBula14\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xa5\x05
Caso voc\xc3\xaa se esque\xc3\xa7a de tomar uma dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) e:
\r\n\r\n
\r\n\t
Tiverem passado menos de 18 horas do hor\xc3\xa1rio em que normalmente administra o medicamento, tome a dose esquecida, com alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o, assim que poss\xc3\xadvel. A pr\xc3\xb3xima dose deve ser tomada normalmente em seu hor\xc3\xa1rio usual.
\r\n\t
Tiverem passado mais de 18 horas do hor\xc3\xa1rio em que normalmente administra o medicamento, n\xc3\xa3o tome a dose esquecida. A dose seguinte deve ser tomada normalmente em seu hor\xc3\xa1rio usual.
\r\n
\r\n\r\n
Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico, ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula5\x05false\x0eaccordionBula5*Quais cuidados devo ter ao usar o Maviret?"\r\n \x0eaccordionBula5\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x93\x0f
Risco de reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do v\xc3\xadrus da hepatite B (HBV)
\r\n\r\n
Casos de reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o da infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus da hepatite B (HBV) em pacientes infectados por ambos os v\xc3\xadrus da hepatite B (HBV) e C (HCV), incluindo alguns casos que resultaram em falha na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do f\xc3\xadgado (fal\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica) ou morte, t\xc3\xaam sido reportados durante o tratamento com medicamentos da mesma classe de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir), ou seja, com agentes antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta.
\r\n\r\n
Seu m\xc3\xa9dico deve realizar um teste para detec\xc3\xa7\xc3\xa3o da presen\xc3\xa7a do v\xc3\xadrus da hepatite B antes do in\xc3\xadcio do tratamento. Pacientes infectados com ambos os v\xc3\xadrus da hepatite B e C, incluindo aqueles com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o passada pelo v\xc3\xadrus da hepatite B, est\xc3\xa3o sob risco de reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o e, por isso, devem ser monitorados e acompanhados de acordo com as pr\xc3\xa1ticas cl\xc3\xadnicas atuais.
\r\n\r\n
Potenciais efeitos do clearance do HCV devido agentes antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta \xe2\x80\x93 Efeito da Classe Terap\xc3\xaautica
\r\n\r\n
O tratamento para hepatite C (HCV) pode levar a melhora da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do f\xc3\xadgado e por consequ\xc3\xaancia melhorar o controle da glicemia, principalmente em pacientes diab\xc3\xa9ticos. Casos raros de hipoglicemia sintom\xc3\xa1tica foram relatados com o tratamento de HCV. Dessa forma, recomenda-se monitorar cuidadosamente os n\xc3\xadveis de glicose no sangue em pacientes diab\xc3\xa9ticos para determinar se o ajuste de dose da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o antidiab\xc3\xa9tica \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio.
\r\n\r\n
Efeitos na capacidade de dirigir e operar m\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) n\xc3\xa3o influencia na capacidade de conduzir ou operar m\xc3\xa1quinas.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula8\x05false\x0eaccordionBula8?Quais as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas e os efeitos colaterais do Maviret?"\r\n \x0eaccordionBula8\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xbeE
A avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) em indiv\xc3\xadduos com doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica compensada (com ou sem cirrose) \xc3\xa9 derivada dos estudos cl\xc3\xadnicos de registro conduzidos com adultos durante seu desenvolvimento.
\r\n\r\n
A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o geral de indiv\xc3\xadduos que descontinuaram permanentemente o tratamento em decorr\xc3\xaancia de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas foi de 0,1% dos pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir).
\r\n\r\n
Nos estudos cl\xc3\xadnicos, a rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa (evento adverso considerado como possivelmente relacionado pelo investigador) mais comum (ocorreu em mais de 10% dos pacientes) foram cefaleia (dor de cabe\xc3\xa7a) e fadiga (cansa\xc3\xa7o) em pacientes tratados com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas.
\r\n\r\n
As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas observadas com frequ\xc3\xaancia igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas foram cefaleia (13,2%), fadiga (11,4%) e n\xc3\xa1usea (7,6%).
\r\n\r\n
As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o listadas por frequ\xc3\xaancia, definidas como:
\r\n\r\n
\r\n\t
Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
\r\n\t
Comum (ocorre entre 1% e 10% dos\xc2\xa0pacientes que utilizam este medicamento);
\r\n\t
Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
\r\n\t
Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
\r\n\t
Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
\r\n\r\n
Fadiga (cansa\xc3\xa7o), cefaleia (dor de cabe\xc3\xa7a).
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
N\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7a na seguran\xc3\xa7a geral para pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas. O tipo e gravidade das rea\xc3\xa7\xc3\xb5es em pacientes com cirrose foram compar\xc3\xa1veis ao observado em pacientes sem cirrose. O perfil de seguran\xc3\xa7a global em pacientes coinfectados HCV/HIV-1 foi similar ao observado em pacientes monoinfectados por HCV.
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas em pacientes adultos com insufici\xc3\xaancia renal severa incluindo pacientes sob di\xc3\xa1lise
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) em pacientes com doen\xc3\xa7a renal cr\xc3\xb4nica (incluindo pacientes em fase avan\xc3\xa7ada/em di\xc3\xa1lise), com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus da hepatite C gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e com doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica compensada (com ou sem cirrose) foi avaliada e as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas mais comuns em pacientes tratados com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas foram prurido (coceira) e fadiga (cansa\xc3\xa7o). As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas observadas com frequ\xc3\xaancia igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam o tratamento com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas foram prurido (17,3%), fadiga (11,5%), n\xc3\xa1usea (8,7%), astenia (6,7%) e cefaleia (5,8%).
\r\n\r\n
Abaixo constam as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas que ocorreram com frequ\xc3\xaancia igual ou maior que 5% em pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas:
\r\n\r\n
As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o listadas por frequ\xc3\xaancia, definidas como:
\r\n\r\n
\r\n\t
Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n\t
Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n\t
Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n\t
Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n\t
Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
\r\n\r\n
\r\n\t
Prurido (coceira), fadiga (cansa\xc3\xa7o).
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
\r\n\r\n
\r\n\t
N\xc3\xa1usea (enjoo), astenia (fraqueza), cefaleia (dor de cabe\xc3\xa7a).
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas em pacientes adolescentes (crian\xc3\xa7as acima de 12 anos)
\r\n\r\n
\r\n\t
A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) em indiv\xc3\xadduos adolescentes (crian\xc3\xa7as acima de 12 anos) infectados pelo v\xc3\xadrus da hepatite C GT 1-6 \xc3\xa9 baseada nos dados obtidos atrav\xc3\xa9s do estudo de fase 2/3, aberto, que avaliou 47 pacientes entre 12 e menores que 18 anos, sob tratamento com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 a 16 semanas (DORA parte 1). As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas observadas foram compar\xc3\xa1veis \xc3\xa0s observadas nos estudos cl\xc3\xadnicos realizados em adultos.
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas em Usu\xc3\xa1rios de Drogas Injet\xc3\xa1veis (UDI) e aqueles em Tratamento Assistido por Medicamentos (TAM) para transtorno de uso de opioides
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) em UDI e aqueles em TAM com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HCV GT 1- 6 \xc3\xa9 baseada em dados de estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 2 e 3 nos quais 62 indiv\xc3\xadduos identificados como UDI atual/recente (definido como auto relato de uso de drogas injet\xc3\xa1veis nos\xc2\xa0\xc3\xbaltimos 12 meses antes do in\xc3\xadcio do Maviret\xc2\xae\xc2\xa0[glecaprevir/pibrentasvir]), 959 indiv\xc3\xadduos identificados como ex-UDI (definido como auto relato de uso de drogas injet\xc3\xa1veis por mais de 12 meses antes do in\xc3\xadcio do\xc2\xa0Maviret\xc2\xae\xc2\xa0[glecaprevir/pibrentasvir]), e 3.282 indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o relataram uso de drogas injet\xc3\xa1veis (n\xc3\xa3o UDI); 225 indiv\xc3\xadduos relataram o uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e 4.098 indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o relataram uso de TAM.
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a geral de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) foi similar entre indiv\xc3\xadduos que se auto identificaram como UDI atual/recente, ex-UDI e aqueles que n\xc3\xa3o relataram hist\xc3\xb3rico de uso de drogas injet\xc3\xa1veis. A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) tamb\xc3\xa9m se mostrou similar entre indiv\xc3\xadduos que relataram uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e aqueles que n\xc3\xa3o relataram uso de TAM.
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Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas em pacientes com transplante de f\xc3\xadgado ou rim
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A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) foi avaliada em 100 pacientes que realizaram transplante de f\xc3\xadgado ou rim com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica por HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4 ou 6 sem cirrose (MAGELLAN-2). O perfil geral de seguran\xc3\xa7a em pacientes transplantados foi compar\xc3\xa1vel ao observado em pacientes n\xc3\xa3o transplantados. As principais rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas observadas nos pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) durante 12 semanas foram dor de cabe\xc3\xa7a (17%), fadiga (cansa\xc3\xa7o; 16%), n\xc3\xa1usea (enjoo; 8%) e prurido (coceira; 7%). Nenhum paciente interrompeu permanentemente o tratamento devido a rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas.
\r\n\r\n
Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es laboratoriais
\r\n\r\n
Eleva\xc3\xa7\xc3\xb5es de bilirrubina s\xc3\xa9rica (subst\xc3\xa2ncia produzida pelo f\xc3\xadgado e armazenada na ves\xc3\xadcula biliar) foram observadas. Tais altera\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o trouxeram problemas cl\xc3\xadnicos para o paciente e foram passageiras. Poucas eleva\xc3\xa7\xc3\xb5es acima de 2X o valor normal, associadas ao uso de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/ pibrentasvir) foram observadas (1%).
As seguintes rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas foram identificadas durante o uso ap\xc3\xb3s a aprova\xc3\xa7\xc3\xa3o de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/ pibrentasvir). Como essas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es s\xc3\xa3o relatadas voluntariamente em uma popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de tamanho incerto, nem sempre \xc3\xa9 poss\xc3\xadvel estimar com confian\xc3\xa7a a sua frequ\xc3\xaancia ou estabelecer uma rela\xc3\xa7\xc3\xa3o causal com a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao medicamento.
\r\n\r\n
\r\n\t
Dist\xc3\xbarbios do sistema imunol\xc3\xb3gico: angioedema (incha\xc3\xa7o da face, l\xc3\xa1bios, l\xc3\xadngua ou garganta).
\r\n\t
Dist\xc3\xbarbios da pele e tecidos subcut\xc3\xa2neos: prurido (coceira).
\r\n
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica (defici\xc3\xaancia grave do funcionamento do f\xc3\xadgado)
\r\n\r\n
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado para pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada (classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o Child-Pugh B).
\r\n\r\n
Uso por idosos
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para pacientes idosos.
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Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio em adolescentes a partir de 12 anos. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi compar\xc3\xa1vel \xc3\xa0quela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocin\xc3\xa9tica de glecaprevir e pibrentasvir n\xc3\xa3o foi estabelecida em crian\xc3\xa7as menores de 12 anos.
\r\n\r\n
Gravidez
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Os dados sobre o uso de glecaprevir e pibrentasvir por mulheres gr\xc3\xa1vidas s\xc3\xa3o limitados ou n\xc3\xa3o existem. Como medida de seguran\xc3\xa7a n\xc3\xa3o se recomenda o uso de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) durante a gravidez.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica ou do cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
N\xc3\xa3o se sabe se glecaprevir ou pibrentasvir s\xc3\xa3o excretados no leite humano.
\r\n\r\n
Em estudos de laborat\xc3\xb3rio com animais foi observada a presen\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) no leite. Alerta-se, portanto, para esta possibilidade em humanos. A decis\xc3\xa3o de descontinuar a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o ou descontinuar/adiar o uso de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) deve ser avaliada levando-se em considera\xc3\xa7\xc3\xa3o o benef\xc3\xadcio da amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o para a crian\xc3\xa7a e o benef\xc3\xadcio do tratamento da hepatite C para a m\xc3\xa3e.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula13\x05false\x0faccordionBula13\x1aApresenta\xc3\xa7\xc3\xb5es do Maviret"\r\n \x0faccordionBula13\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xb5\x02
Comprimido revestido\xc2\xa0100 mg\xc2\xa0+ 40 mg
\r\n\r\n
Caixa mensal com 84 comprimidos revestidos divididos em 4 embalagens semanais cada uma contendo 7 bl\xc3\xadsteres com 3 comprimidos revestidos cada.
\r\n\r\n
Uso oral.
\r\n\r\n
Uso adulto e pedi\xc3\xa1trico acima de 12 anos.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula4\x05false\x0eaccordionBula4\x1fQual a composi\xc3\xa7\xc3\xa3o do Maviret?"\r\n \x0eaccordionBula4\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x8a\x08
Cada comprimido revestido cont\xc3\xa9m:
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Glecaprevir (utilizado na forma de glecaprevir hidratado)
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100 mg
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Pibrentasvir
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40 mg
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\r\n\r\n
Excipientes:\xc2\xa0copovidona, tocofersolana, di\xc3\xb3xido de sil\xc3\xadcio, croscarmelose s\xc3\xb3dica, estearilfumarato de s\xc3\xb3dio, monocaprilato de propilenoglicol, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, di\xc3\xb3xido de tit\xc3\xa2nio e \xc3\xb3xido de ferro vermelho.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x0f#accordionBula9\x05false\x0eaccordionBula9RSuperdose: o que acontece se tomar uma dose do Maviret maior do que a recomendada?"\r\n \x0eaccordionBula9\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\xbb\x04
Se ingerir acidentalmente mais do que a dose recomendada, voc\xc3\xaa dever\xc3\xa1 entrar em contato imediatamente com seu m\xc3\xa9dico ou se dirigir ao pronto-socorro m\xc3\xa9dico mais pr\xc3\xb3ximo o mais r\xc3\xa1pido poss\xc3\xadvel. Leve consigo a bula e embalagem do medicamento para que o medicamento que voc\xc3\xaa tomou possa ser facilmente identificado.
\r\n\r\n
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula11\x05false\x0faccordionBula11RIntera\xc3\xa7\xc3\xa3o medicamentosa: quais os efeitos de tomar Maviret com outros rem\xc3\xa9dios?"\r\n \x0faccordionBula11\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x9b\x1f
Intera\xc3\xa7\xc3\xb5es estabelecidas e potenciais
\r\n\r\n
A administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) juntamente com outros medicamentos pode aumentar ou diminuir os efeitos de ambos os medicamentos, trazendo riscos para o paciente. Converse com seu m\xc3\xa9dico para que ele avalie quais medicamentos podem ou n\xc3\xa3o ser administrados com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir).
\r\n\r\n
Abaixo, segue uma lista de alguns medicamentos para os quais deve haver avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico quanto \xc3\xa0 necessidade de acompanhamento dos efeitos esperados e/ou modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de doses:
Medicamentos sem intera\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente significativas com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir)
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio quando Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 coadministrado com os seguintes medicamentos:
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.
\r\n\x0eaccordion-item\x10accordion-header\x1aaccordion-button collapsed9font-weight:600 !important;font-size: smaller !important;\x06button\x08collapse\x10#accordionBula16\x05false\x0faccordionBula16(Qual a a\xc3\xa7\xc3\xa3o da subst\xc3\xa2ncia do Maviret?"\r\n \x0faccordionBula16\x1caccordion-collapse collapse \x0e#accordionBula\x0eaccordion-body\x92\x8a\x03
Resultados de Efic\xc3\xa1cia
\r\n\r\n\r\n
A tabela abaixo resume os estudos cl\xc3\xadnicos conduzidos com Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica pelo HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Para a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada de tratamento.
\r\n\r\n
Tabela 1. Estudos cl\xc3\xadnicos conduzidos com Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6:
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Gen\xc3\xb3tipo (GT)
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Estudo cl\xc3\xadnico
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Resumo do desenho do estudo
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Indiv\xc3\xadduos nunca tratados e previamente tratados*, sem cirrose
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GT 1
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Endurance-1a\n
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=351) ou 12 semanas (n=352)
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Surveyor-1
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n=34)
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GT 2
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Endurance-2
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Pibrentasvir + Glecaprevir (n=202) ou placebo (n=100) por 12 semanas
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Surveyor-2b\n
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=199) ou 12 semanas (n=25)
\r\n\t\t\t
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GT 3
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Endurance-3
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=157) ou 12 semanas (n=233) sofosbuvir + daclatasvir por 12 semanas (n=115)
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Surveyor-2c\n
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (apenas pacientes nunca tratados) (n=29) ou 12 (n=76) ou 16 (apenas pacientes previamente tratados) semanas
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GT 4, 5, 6
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Endurance-4
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=121)
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Surveyor-1
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=32)
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Surveyor-2
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n=58)
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Indiv\xc3\xadduos nunca tratados e previamente tratados* com cirrose
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GT 1, 2, 4, 5, 6
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Expedition-1
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=146)
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GT3
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Surveyor-2d\n
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 (apenas pacientes nunca tratados) (n=64) ou 16 (apenas pacientes previamente tratados) semanas (n=51)
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\r\n\t\t\t
Pacientes com doen\xc3\xa7a renal cr\xc3\xb4nica Est\xc3\xa1gios 4 e 5, com ou sem cirrose
\r\n\t\t\t
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GT 1-6
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Expedition-4
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=104)
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\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Indiv\xc3\xadduos previamente tratados com inibidor da NS5A e/ou inibidor de protease, com ou sem cirrose
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GT 1
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Magellan-1e\n
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 (n=25) ou 16 semanas (n=17)
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\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pacientes com coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HCV/HIV-1 com ou sem cirrose
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GT 1-4
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Expedition-2
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Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (pacientes sem cirrose) (n=134) ou 12 semanas (pacientes com cirrose) (n=16)
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\r\n\r\n
*Indiv\xc3\xadduos previamente tratados incluem tratamento pr\xc3\xa9vio com (peg)IFN, e/ou RBV e/ou sofosbuvir. \r\na\xc2\xa0O estudo incluiu 33 indiv\xc3\xadduos coinfectados HCV/HIV-1. \r\nb\xc2\xa0GT2 no Surveyor-2: partes 1 e 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n = 54) ou 12 semanas (n = 25); GT2 no Surveyor-2 parte 4 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n = 145). \r\nc\xc2\xa0GT3 sem cirrose no Surveyor-2 partes 1 e 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n = 29) ou 12 semanas (n = 54); GT3 sem cirrose no Surveyor-2 parte 3 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 22) ou 16 semanas (n = 22). \r\nd\xc2\xa0GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 24) ou 16 semanas (n = 4); GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 3 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 40) ou 16 semanas (n = 47). \r\ne\xc2\xa0GT 1 pacientes tratados com inibidor de protease e nunca tratados com NS5A - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas, no Magellan-1 parte 1 (n=11) e Magellan-1 parte 2 (n=14); GT 1 pacientes tratados com NS5A e nunca tratados com inibidor de protease - Pibrentasvir + Glecaprevir por 16 semanas no Magellan-1 parte 2 (n=17).
\r\n\r\n
Valores s\xc3\xa9ricos do RNA do HCV foram mensurados durante os estudos cl\xc3\xadnicos utilizando o teste de HCV, Roche Cobas AmpliPrep/Cobas Taqman (vers\xc3\xa3o 2.0), com um limite inferior de quantifica\xc3\xa7\xc3\xa3o (LIQ) de 15 UI/mL (com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o dos estudos Surveyor-1 e Surveyor-2 que utilizaram o teste Rocha Cobas TaqMan com PCR-transcriptase reversa de tempo real (RT PCR) vers\xc3\xa3o 2.0 com LIQ de 25 UI/mL). A resposta virol\xc3\xb3gica sustentada (RVS12), definida como RNA e HCV menor do que LIQ 12 semanas ap\xc3\xb3s o termino do tratamento, foi o desfecho prim\xc3\xa1rio em todos os estudos para determinar a faixa de cura do HCV.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em indiv\xc3\xadduos nunca tratados ou previamente tratados com ou sem cirrose
\r\n\r\n
Dos 2409 indiv\xc3\xadduos com doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica compensada (com ou sem cirrose) nunca antes tratados ou previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, a idade m\xc3\xa9dia foi de 53 anos (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o: 19 a 88); 73,3% nunca haviam sido tratados, 26,7% j\xc3\xa1 haviam sido tratados com alguma combina\xc3\xa7\xc3\xa3o contendo sofosbuvir, ribavirina e/ou (peg)interferon; 40,3% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 1; 19,8% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 2; 27,8% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 3; 8,1% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 4; 3,4% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 5-6; 13,1% apresentavam idade \xe2\x89\xa5 65 anos; 56,6% eram homens; 6,2% eram negros; 12,3% apresentavam cirrose; 4,3% apresentavam insufici\xc3\xaancia renal severa ou doen\xc3\xa7a renal em est\xc3\xa1gio terminal; 20,0% apresentavam \xc3\xadndice de massa corporal de ao menos 30 kg por m2; 7,7% apresentavam coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV 1 e os n\xc3\xadveis basais medianos de RNA do HCV eram de 6,2 log10 UI/mL.
\r\n\r\n
Indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 ou 6
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos nunca tratados ou que haviam sido previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica por HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 ou 6 foi demonstrada em oito estudos utilizando dura\xc3\xa7\xc3\xb5es de 8 ou 12 semanas\xc2\xa0Endurance-1, Endurance-2, Endurance-4, Surveyor-1 (Parte 2), Surveyor (Parte 1, Parte 2, Parte 4), Expedition-1, Expedition-2 e Expedition-4.
\r\n\r\n
Endurance-1 foi um estudo randomizado (1:1) e aberto comparando a efic\xc3\xa1cia de 8 semanas de tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir versus 12 semanas de tratamento em indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1 com monoinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o com HCV ou coinfectados com HCV/HIV 1 (n=33 pacientes). Endurance-2 foi um estudo randomizado (2:1) e controlado por placebo comparando a seguran\xc3\xa7a de Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas versus placebo equivalente por 12 semanas em indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 2.
\r\n\r\n
Endurance-4 foi um estudo de bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico, aberto, em indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 4, 5 ou 6. Surveyor-2 (Parte 4) incluiu um bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico aberto em pacientes infectados pelos gen\xc3\xb3tipos 2, 4, 5 ou 6 tratados por 8 semanas. Expedition-1 foi um estudo de bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico aberto com indiv\xc3\xadduos com cirrose compensada e infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 ou 6.
\r\n\r\n
Expedition-2 foi um estudo aberto, em indiv\xc3\xadduos coinfectados com HCV gen\xc3\xb3tipos 1 a 6 com HIV-1, em que indiv\xc3\xadduos sem cirrose receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas e indiv\xc3\xadduos com cirrose receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas.
\r\n\r\n
Expedition-4 foi um estudo de bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico aberto em indiv\xc3\xadduos infectados com gen\xc3\xb3tipo 1-6 e com doen\xc3\xa7a renal cr\xc3\xb4nica est\xc3\xa1gios 4 e 5. Al\xc3\xa9m disso, os bra\xc3\xa7os de tratamento de estudos de Fase 2 que investigaram Pibrentasvir + Glecaprevir utilizando glecaprevir 300 mg e pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia foram inclu\xc3\xaddos (Surveyor-1 Parte 2 e Surveyor-2 Partes 1-2).
\r\n\r\n
Tabela 2. Endurance-1, -2, -4, Surveyor-1, -2 e Expedition-1 e -4: RVS12 em indiv\xc3\xadduos nunca tratados e indiv\xc3\xadduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 ou 6 que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
^ Inclui 33 indiv\xc3\xadduos coinfectados com HIV-1. \r\n* Recidiva \xc3\xa9 definida como RNA de HCV \xe2\x89\xa5 LIQ ap\xc3\xb3s resposta ao final do tratamento entre indiv\xc3\xadduos que completaram o tratamento. \r\n** Inclui indiv\xc3\xadduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, n\xc3\xa3o acompanhados, ou retirada do indiv\xc3\xadduo.
\r\n\r\n
Dos indiv\xc3\xadduos infectados pelos gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 ou 6 com doen\xc3\xa7a renal terminal recrutados no estudo Expedition-4, 97,8% (91/93) atingiram RVS12 sem falha virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos nunca tratados ou j\xc3\xa1 tratados previamente com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HCV gen\xc3\xb3tipo 3 foi demonstrada nos estudos cl\xc3\xadnicos Endurance-3 (indiv\xc3\xadduos nunca tratados sem cirrose) e Surveyor-2 Parte 3 (indiv\xc3\xadduos sem e com cirrose e/ou previamente tratados).
\r\n\r\n
Endurance-3 foi um estudo parcialmente randomizado, aberto, ativamente controlado para o tratamento de pacientes nunca antes tratados. Os indiv\xc3\xadduos foram randomizados (2:1) para Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas ou a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de sofosbuvir e daclatasvir por 12 semanas; subsequentemente, o estudo incluiu um terceiro bra\xc3\xa7o (n\xc3\xa3o randomizado) com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas. Surveyor-2 Parte 3 foi um estudo aberto, rand\xc3\xb4mico para indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos previamente tratados para 12 ou 16 semanas de tratamento; al\xc3\xa9m disso, o estudo avaliou a efic\xc3\xa1cia de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes com cirrose compensada e infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3 em dois bra\xc3\xa7os dedicados de tratamento utilizando dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 12 semanas (apenas indiv\xc3\xadduos nunca tratados) e 16 semanas (apenas previamente tratados).
\r\n\r\n
Entre os indiv\xc3\xadduos previamente tratados, 46% (42/91) falharam no tratamento pr\xc3\xa9vio com sofosbuvir.
\r\n\r\n
Tabela 3. Endurance-3: RVS12 em indiv\xc3\xadduos nunca tratados, com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3, sem cirrose:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Recidiva \xc3\xa9 definida como RNA de HCV \xe2\x89\xa5 LIQ ap\xc3\xb3s resposta ao final do tratamento entre indiv\xc3\xadduos que completaram o tratamento. \r\nb Inclui indiv\xc3\xadduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, n\xc3\xa3o acompanhados, ou retirada do indiv\xc3\xadduo.
\r\n\r\n
Tabela 4. Surveyor-2 Parte 3: RVS12 em indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3, com ou sem cirrose, que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada de tratamento:
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-
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Nunca antes tratados com cirrose
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Previamente tratados com ou sem cirrose
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Pibrentasvir + Glecaprevir 12 semanas (N=40)
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Pibrentasvir + Glecaprevir 16 semanas (N=69)
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\r\n\t\t
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\r\n\t\t\t
RVS
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\r\n\t\t\t
97.5% (39/40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95.7% (66/69)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
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Resultado para indiv\xc3\xadduos sem RVS12
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Falha virol\xc3\xb3gica durante o tratamento
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0% (0/40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1.4% (1/69)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recidivaa
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\r\n\t\t\t
0% (0/39)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2.9% (2/68)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Outrob
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\r\n\t\t\t
2.5% (1/40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0% (0/69)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
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RVS por condi\xc3\xa7\xc3\xa3o de cirrose
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Sem cirrose
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NA
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\r\n\t\t\t
95.5% (21/22)
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\r\n\t\t
\r\n\t\t
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\r\n\t\t\t
Com cirrose
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\r\n\t\t\t
97.5% (39/40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95.7% (45/47)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Recidiva \xc3\xa9 definida como RNA de HCV \xe2\x89\xa5 LIQ ap\xc3\xb3s resposta ao final do tratamento entre indiv\xc3\xadduos que completaram o tratamento. \r\nb Inclui indiv\xc3\xadduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, n\xc3\xa3o acompanhados, ou retirada do indiv\xc3\xadduo.
\r\n\r\n
Dos indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 3 com doen\xc3\xa7a renal em est\xc3\xa1gio terminal recrutados no estudo Expedition-4, 100% (11/11) atingiram RVS12.
\r\n\r\n
Dentre todos os pacientes, com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal, estadiamento da cirrose ou coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV-1, que nunca foram tratados ou previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE) que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada do tratamento, 97,5% (1252/1284) atingiram RVS12 geral, enquanto que 0,3% (4/1284) apresentaram falha virol\xc3\xb3gica durante o tratamento e 0,9% (11/1262) apresentaram recidiva ap\xc3\xb3s o tratamento.
\r\n\r\n
Em indiv\xc3\xadduos nunca tratados (NT), sem cirrose, que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada de 8 semanas, 97,5% (749/768) alcan\xc3\xa7aram RVS12, enquanto que 0,1% (1/768) tiveram falha virol\xc3\xb3gica durante o tratamento e 0,7% (5/755) tiveram recidiva p\xc3\xb3s-tratamento.
\r\n\r\n
Em indiv\xc3\xadduos que receberam tratamento com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE), sem cirrose, que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada, 98,2% (215/219) alcan\xc3\xa7aram RVS12, enquanto 0,5% (1/219) tiveram falha virol\xc3\xb3gica em tratamento e 1,4% (3/218) apresentaram recidiva p\xc3\xb3s-tratamento.
\r\n\r\n
Nos indiv\xc3\xadduos que nunca foram tratados ou previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE) com cirrose compensada que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada, 97,0% (288/297) alcan\xc3\xa7aram RVS12 (dentre os quais 98,0% [192/196] de indiv\xc3\xadduos nunca tratados atingiram RVS12), enquanto que 0,7% (2/297) apresentou falha virol\xc3\xb3gica em tratamento e 1,0% (3/289) apresentou recidiva p\xc3\xb3s-tratamento.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em indiv\xc3\xadduos previamente tratados com inibidores de NS5A e/ou de protease com ou sem cirrose
\r\n\r\n
Magellan-1 foi um estudo randomizado, de m\xc3\xbaltiplas partes, aberto em 141 indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 1 ou 4 que apresentaram falha para regime anteriores contendo inibidores de NS5A e/ou de NS3/4A. A Parte 1 (n=50) foi um estudo randomizado que explorou 12 semanas de 300 ou 200 mg de glecaprevir e 120 ou 80 mg de pibrentasvir, com e sem ribavirina (apenas dados de 300 mg de glecaprevir mais 120 mg de pibrentasvir sem ribavirina foram inclu\xc3\xaddos na an\xc3\xa1lise). A Parte 2 (n=91) randomizou indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 1 ou 4, com ou sem cirrose, para 12 ou 16 semanas de tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir.
\r\n\r\n
Dos 42 indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 1, tratados nas Partes 1 e 2 do estudo, que haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de NS5A (tratados por 16 semanas) ou com inibidores de protease NS3/4A (tratados por 12 semanas), a idade m\xc3\xa9dia foi de 58 anos (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o: 34 a 70 anos); 40% haviam sido tratados com inibidores de NS5A, 60% haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de protease; 24% apresentavam cirrose; 19% apresentavam idade \xe2\x89\xa565 anos, 69% eram do sexo masculino; 26% eram negros; 43% apresentavam \xc3\xadndice de massa corporal \xe2\x89\xa5 30 kg/m2; 67% apresentavam n\xc3\xadveis basais de RNA de HCV de pelo menos 1.000.000 UI por mL; 79% apresentavam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo do subtipo 1a, 17% apresentavam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo do subtipo 1b e 5% apresentavam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por gen\xc3\xb3tipos n\xc3\xa3o 1a/1b.
\r\n\r\n
Devido \xc3\xa0s elevadas taxas de falha virol\xc3\xb3gica e resist\xc3\xaancia aos tratamentos emergentes, os dados gerados n\xc3\xa3o suportam o tratamento de pacientes infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 1 do HCV, que tenham sido previamente tratados pelas duas classes de medicamentos, inibidores de protease NS3/4A e inibidores NS5A.
\r\n\r\n
Tabela 5. Magellan-1: RVS12 em indiv\xc3\xadduos previamente tratados com inibidor de NS5A ou inibidores de protease NS3/4A com ou sem cirrose compensada que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada do tratamento:
\r\n\r\n
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-
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RVS de indiv\xc3\xadduos tratados apenas com inibidores de protease1 (virgens de tratamento para inibidor de NS5A)
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\r\n\t\t\t
RVS de indiv\xc3\xadduos tratados apenas com inibidor de NS5A2 (virgens de tratamento para inibidor de protease)
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\r\n\t\t
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Pibrentasvir + Glecaprevir 12 semanas (n=25)
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\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir 16 semanas (n=17)
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RVS12
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92% (23/25)
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94% (16/17)
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\r\n\t\t
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Resultados para pacientes que n\xc3\xa3o apresentaram RVS12
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Falha virol\xc3\xb3gica durante o tratamento
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0/25
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6% (1/17)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recidiva
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/25
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/16
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Outros3
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8% (2/25)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/17
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
1 Incluem pacientes que foram tratados com um regime contendo um inibidor de protease NS3/4A (simeprevir com sofosbuvir, ou simeprevir, boceprevir, ou telaprevir com interferon peguilado e ribavirina) e sem tratamento pr\xc3\xa9vio com um inibidor NS5A. \r\n2 Incluem pacientes que foram tratados previamente com um regime contendo um inibidor NS5A (ledipasvir com sofosbuvir ou daclatasvir com interferon peguilado e ribavirina) e que nunca haviam sido tratados com um inibidor de protease NS3/4A. \r\n3 Incluem pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, perda de monitoramento ou desist\xc3\xaancia do paciente.
\r\n\r\n
Pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 com ou sem cirrose
\r\n\r\n
Expedition-2 foi um estudo aberto conduzido em 153 pacientes coinfectados com HCV/HIV-1. Pacientes n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas e indiv\xc3\xadduos com cirrose foram tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas. O estudo incluiu pacientes que nunca haviam recebido tratamento para HCV e pacientes que foram previamente tratados com (peg)IFN, (peg)IFN \xc2\xb1 ribavirina, ou sofosbuvir + ribavirina \xc2\xb1 (peg)IFN, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o de indiv\xc3\xadduos infectados por HCV gen\xc3\xb3tipo 3, os quais eram todos virgens de tratamento.
\r\n\r\n
Para pacientes virgens de tratamento para HIV, o crit\xc3\xa9rio de inclus\xc3\xa3o foi a contagem de CD4 \xe2\x89\xa5350 c\xc3\xa9lulas/mm3. Para pacientes em tratamento est\xc3\xa1vel com antirretroviral, o crit\xc3\xa9rio de inclus\xc3\xa3o foi a carga viral indetect\xc3\xa1vel.
\r\n\r\n
Dos 153 pacientes tratados, a idade m\xc3\xa9dia era de 45 anos (intervalo: 23 a 74), 97 apresentavam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1, 10 pelo gen\xc3\xb3tipo 2, 26 pelo gen\xc3\xb3tipo 3, 17 pelo gen\xc3\xb3tipo 4, 3 pelo gen\xc3\xb3tipo 6, 10,5% apresentavam cirrose, 83,7% eram do sexo masculino e 16,3% eram negros. 94,1% receberam terapia antirretroviral para o tratamento de HIV, 5,9% nunca haviam recebido tratamento com antirretrovirais e 86,9% apresentavam contagem de c\xc3\xa9lulas CD4 \xe2\x89\xa5350 c\xc3\xa9lulas/mm3. Os antirretrovirais para tratamento do HIV previstos nos protocolos de estudos foram TDF (tenofovir), TAF (tenofovir alafenamida), ABC (abacavir), 3TC (lamivudina), FTC (emtricitabina), RAL (raltegravir), DTG (dolutegravir), RPV (rilpivirina) e EVG (elvitegravir)/ COBI (colbicistate).
\r\n\r\n
A presen\xc3\xa7a de coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HIV-1 n\xc3\xa3o afetou a efic\xc3\xa1cia. Em um estudo dedicado de coinfectados com HIV-1 ( Expedition-2), a taxa de RVS12 em indiv\xc3\xadduos coinfectados com HCV/HIV-1 foi de 98% (150/153) com 1 (uma) falha virol\xc3\xb3gica. Entre os indiv\xc3\xadduos sem cirrose que receberam 8 semanas de Pibrentasvir + Glecaprevir, a taxa total de RVS12 foi de 99,3% (136/137), 99,1% (110/111) para indiv\xc3\xadduos nunca tratados e 100% (26/26) para indiv\xc3\xadduos previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE). Um indiv\xc3\xadduo apresentou falha virol\xc3\xb3gica e nenhum apresentou recidiva.
\r\n\r\n
A taxa de RVS12 entre os indiv\xc3\xadduos coinfectados com HCV/HIV-1 dos estudos Endurance-1 e Expedition-2, que n\xc3\xa3o haviam recebido tratamento pr\xc3\xa9vio ou que haviam recebido tratamento com PRS, conforme dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada foi de 98,2% (165/168).
\r\n\r\n
Pacientes idosos
\r\n\r\n
Os estudos cl\xc3\xadnicos de Pibrentasvir + Glecaprevir inclu\xc3\xadram 328 pacientes com idade igual ou maior que 65 anos (13,8% do n\xc3\xbamero total de pacientes nos estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 2 e 3). As taxas de respostas observadas nos pacientes com idade \xe2\x89\xa5 65 anos (97,9%) foram similares \xc3\xa0quelas dos pacientes com idade < 65 anos (97,3%) entre os grupos de tratamento.
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
\r\n\r\n\r\n
Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 um comprimido de combina\xc3\xa7\xc3\xa3o em dose fixa contendo os ativos glecaprevir e pibrentasvir, para administra\xc3\xa7\xc3\xa3o via oral.
\r\n\r\n
Glecaprevir
\r\n\r\n
O nome qu\xc3\xadmico do glecaprevir \xc3\xa9 (3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-terc-butil-N-{(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-[(1-metilclopropano-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}-20,20-difluoro-5,8-dioxo-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a dodecahidro-1H,10H-9,12-metanociclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-10-carboxamida hidratada.
\r\n\r\n
Sua f\xc3\xb3rmula molecular \xc3\xa9 C38H46F4N6O9S (anidra) e o peso molecular do ativo \xc3\xa9 de 838,87 g/mol (anidra). O glecaprevir \xc3\xa9 um p\xc3\xb3 cristalino branco a quase branco com solubilidade menor do que 0,1 a 0,3 mg/mL na varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de pH de 2 a 7 em 37\xc2\xbaC e \xc3\xa9 praticamente insol\xc3\xbavel em \xc3\xa1gua mas \xc3\xa9 moderadamente sol\xc3\xbavel em etanol.
\r\n\r\n
Glecaprevir apresenta a seguinte estrutura molecular:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Pibrentasvir
\r\n\r\n
O nome qu\xc3\xadmico do pibrentasvir \xc3\xa9 metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(met\xc3\xb3xicarbonil)-O-metil-Ltreonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5 il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-met\xc3\xb3xi-1-oxobutan-2-il}carbamato.
\r\n\r\n
Sua f\xc3\xb3rmula molecular \xc3\xa9 C57H65F5N10O8 e o peso molecular do ativo \xc3\xa9 1113,18 g/mol. O pibrentasvir \xc3\xa9 um p\xc3\xb3 cristalino branco a quase branco a amarelo claro com solubilidade menor do que 0,1 mg/mL na varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de pH de 1 a 7 a 27\xc2\xbaC e \xc3\xa9 praticamente insol\xc3\xbavel em \xc3\xa1gua mas livremente sol\xc3\xbavel em etanol.
\r\n\r\n
O pibrentasvir apresenta a seguinte estrutura molecular:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Propriedades farmacodin\xc3\xa2micas
\r\n\r\n
Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 uma combina\xc3\xa7\xc3\xa3o em dose fixa de dois agentes antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta pangenot\xc3\xadpicos, glecaprevir (inibidor da protease NS3/4A) e pibrentasvir (inibidor de NS5A), que atuam em m\xc3\xbaltiplas etapas do ciclo de vida viral do HCV.
\r\n\r\n
Efeitos no eletrocardiograma
\r\n\r\n
O efeito de glecaprevir (at\xc3\xa9 600 mg) com pibrentasvir (at\xc3\xa9 240 mg) no intervalo QTc foi avaliado durante um estudo de QT ativamente controlado (moxifloxacina, 400 mg).
\r\n\r\n
A 20 vezes de glecaprevir e 5 vezes de pibrentasvir acima das concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es terap\xc3\xaauticas, a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de glecaprevir e pibrentasvir n\xc3\xa3o prolongou o intervalo QTc.
\r\n\r\n
Propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas
\r\n\r\n
As propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas dos componentes de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis s\xc3\xa3o apresentadas na tabela abaixo (Tabela 6). Com base na an\xc3\xa1lise da farmacocin\xc3\xa9tica da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o, o estado estacion\xc3\xa1rio m\xc3\xa9dio dos par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos de glecaprevir e pibrentasvir em pacientes infectados por HCV sem cirrose s\xc3\xa3o fornecidos na Tabela 7.
\r\n\r\n
Tabela 6. Propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas dos componentes de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
Glecaprevir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tmax (h)a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Efeito da alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o (em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao jejum)b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\xe2\x86\x91 83-163%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\xe2\x86\x91 40-53%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
% Liga\xc3\xa7\xc3\xa3o a prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas humanas
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97,5
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
>99,9
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o sangue - plasma
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,57
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,62
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Metabolismo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Metabolismo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Secund\xc3\xa1rio, CYP3A
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Nenhum
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Principal via de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Biliar-fecal
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Biliar-fecal
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
T1/2 (h)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6
\r\n\t\t\t
13
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
% da dose excretada na urinac
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,7
\r\n\t\t\t
0
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
% da dose excretada nas fezesc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
92,1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
96,6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a\xc2\xa0Tmax mediano seguido de doses \xc3\xbanicas de glecaprevir e pibrentasvir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis. \r\nb Exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas m\xc3\xa9dias com alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o com moderado a alto teor de gordura. \r\nc\xc2\xa0Administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose \xc3\xbanica de glecaprevir[14C] ou pibrentasvir[14C] em estudos de balan\xc3\xa7o de massa.
\r\n\r\n
Tabela 7. Par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos de estado estacion\xc3\xa1rio de glecaprevir e pibrentasvir seguido da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV sem cirrose:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Glecaprevir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Cmax (ng/mL)a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
597 (150)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
110 (49)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
AUC24,ss (ng h/mL)a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4800 (198)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1430 (63)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a M\xc3\xa9dia geom\xc3\xa9trica (%CV) de valores de Cmax and AUC24,ss individualmente estimados.
\r\n\r\n
Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis (N=230), Cmax de glecaprevir foi 51% mais baixa e AUC24,ss foi similar (10% de diferen\xc3\xa7a) em indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV sem cirrose; Cmax e AUC24,ss de pibrentasvir foram 63% e 34% mais baixos, respectivamente.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xb5es espec\xc3\xadficas
\r\n\r\n
Ra\xc3\xa7a / etnia
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio com base na ra\xc3\xa7a ou etnia.
\r\n\r\n
G\xc3\xaanero / peso
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio com base no sexo ou peso corporal.
\r\n\r\n
Pacientes pedi\xc3\xa1tricos
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes pedi\xc3\xa1tricos n\xc3\xa3o foi estabelecida.
\r\n\r\n
Pacientes idosos
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para pacientes idosos. A an\xc3\xa1lise da farmacocin\xc3\xa9tica populacional em pacientes infectados pelo HCV demonstrou que dentre a varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de idade avaliada (18 a 88 anos), a idade n\xc3\xa3o apresentou efeito clinicamente relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao glecaprevir ou pibrentasvir.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia renal
\r\n\r\n
Os valores de AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram \xe2\x89\xa4 56% maiores em indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o infectados com HCV com insufici\xc3\xaancia renal leve, moderada, severa ou com doen\xc3\xa7a renal em est\xc3\xa1gio terminal que n\xc3\xa3o estavam sob di\xc3\xa1lise em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a indiv\xc3\xadduos com a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal. AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram similares com ou sem di\xc3\xa1lise (\xe2\x89\xa4 18% de diferen\xc3\xa7a) em pacientes dependentes de di\xc3\xa1lise n\xc3\xa3o infectados pelo HCV. Na an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional de indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV, valores de AUC 86% e 54% maiores de glecaprevir e pibrentasvir foram observados em pacientes com doen\xc3\xa7a renal terminal, com ou sem di\xc3\xa1lise, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal.
\r\n\r\n
De forma geral, as altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nas exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV com insufici\xc3\xaancia renal com ou sem di\xc3\xa1lise n\xc3\xa3o foram clinicamente relevantes.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
Na dose cl\xc3\xadnica, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o infectados por HCV com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a AUC de glecaprevir foi 33% maior em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh A, 100% em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh B, e aumentou para 11 vezes em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh C. A AUC do pibrentasvir foi similar em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh A, 26% maior em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh B, e 114% maior em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh C.
\r\n\r\n
A an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o demonstrou que ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos infectados por HCV com cirrose compensada, a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o do glecaprevir foi de aproximadamente 2 vezes e a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o do pibrentasvir foi similar aos indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos.
\r\n\r\n
Microbiologia
\r\n\r\n
Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Glecaprevir:
\r\n\r\n
O glecaprevir \xc3\xa9 um inibidor pangenot\xc3\xadpico da protease NS3/4A de HCV, a qual \xc3\xa9 necess\xc3\xa1ria para clivagem proteol\xc3\xadtica da poliprote\xc3\xadna codificada do HCV (em formas maduras das prote\xc3\xadnas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e essencial para replica\xc3\xa7\xc3\xa3o viral. Em um ensaio bioqu\xc3\xadmico, glecaprevir inibiu a atividade proteol\xc3\xadtica de enzimas NS3/4A recombinantes de isolados cl\xc3\xadnicos de HCV gen\xc3\xb3tipos 1a, 1b, 2a, 3b, 3a, 4a, 5aq e 6a, com valores de IC50 de 3,5 a 11,3 nM.
\r\n\r\n
Pibrentasvir:
\r\n\r\n
Pibrentasvir \xc3\xa9 um inibidor pangenot\xc3\xadpico da NS5A de HCV, a qual \xc3\xa9 essencial para replica\xc3\xa7\xc3\xa3o viral e montagem do v\xc3\xadrion. O mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o do pibrentasvir foi caracterizado com base na atividade antiviral em culturas celulares e estudos de mapeamento de resist\xc3\xaancia \xc3\xa0 droga.
\r\n\r\n
Atividade antiviral
\r\n\r\n
Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de longa extens\xc3\xa3o ou quim\xc3\xa9ricos que codificam NS3 ou NS5 de cepas de laborat\xc3\xb3rios s\xc3\xa3o apresentadas na tabela a seguir.
\r\n\r\n
Tabela 10. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de linhas celulares de HCV gen\xc3\xb3tipos 1-6:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Subtipo de HCV
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
EC50 glecaprevir, nM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
EC50 pibrentasvir, nM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.85
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0018
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.94
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0043
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2.2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0023
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4.6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0019
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1.9
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0021
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2.8
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0019
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ND
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0014
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.86
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0028
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
ND:\xc2\xa0n\xc3\xa3o dispon\xc3\xadvel.
\r\n\r\n
Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons quim\xc3\xa9ricos que codificam NS3 ou NS5A de isolados cl\xc3\xadnicos s\xc3\xa3o apresentados a seguir.
\r\n\r\n
Tabela 11. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons transientes contendo NS3 ou NS5A de isolados cl\xc3\xadnicos de HCV gen\xc3\xb3tipos 1-6:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
ND: n\xc3\xa3o dispon\xc3\xadvel.
\r\n\r\n
Atividade in vitro combinada
\r\n\r\n
A avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de glecaprevir e pibrentasvir demonstrou n\xc3\xa3o haver antagonismo na atividade antiviral nos ensaios de replicons do HCV gen\xc3\xb3tipo 1 em cultura celular.
\r\n\r\n
Resist\xc3\xaancia
\r\n\r\n
Em cultura celular: substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es de amino\xc3\xa1cidos em NS3 ou NS5A selecionadas em culturas celulares ou importantes para a classe de inibidores foram fenotipicamente caracterizadas em replicons.
\r\n\r\n
Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es importantes para a classe de inibidores de protease de HCV nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 em NS3 n\xc3\xa3o impactaram a atividades de glecaprevir. Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es de amino\xc3\xa1cidos na posi\xc3\xa7\xc3\xa3o 168 em NS3 n\xc3\xa3o apresentou impacto no gen\xc3\xb3tipo 2, enquanto algumas substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es na posi\xc3\xa7\xc3\xa3o 168 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir em at\xc3\xa9 55 vezes (gen\xc3\xb3tipos 1,3, 4), ou reduziram a suscetibilidade em > 100 vezes (gen\xc3\xb3tipo 6). Algumas substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es na posi\xc3\xa7\xc3\xa3o 156 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir (gen\xc3\xb3tipos 1 a 4) em > vezes. Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es na posi\xc3\xa7\xc3\xa3o de amino\xc3\xa1cido 80 n\xc3\xa3o reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o para Q80R no gen\xc3\xb3tipo 3a, a qual reduziu a suscetibilidade ao glecaprevir em 21 vezes.
\r\n\r\n
Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es isoladas importantes para a classe de inibidores de NS5A nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 em N5A em gen\xc3\xb3tipos 1 a 6 n\xc3\xa3o impactaram a atividade de pibrentasvir. Especificamente no gen\xc3\xb3tipo 3a, A30K ou Y93H n\xc3\xa3o impactou a atividade de pibrentasvir. Algumas combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es nos gen\xc3\xb3tipos 1a e 3a (incluindo A30K + Y93H no gen\xc3\xb3tipo 3a) demonstraram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es na suscetibilidade ao pibrentasvir.
\r\n\r\n
Em estudos cl\xc3\xadnicos
\r\n\r\n
Estudos em indiv\xc3\xadduos que nunca foram tratados e indiv\xc3\xadduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, com ou sem cirrose
\r\n\r\n
Vinte e dois dos aproximadamente 2300 indiv\xc3\xadduos tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas nos estudos de Fase 2 e 3 apresentaram falha virol\xc3\xb3gica (2 com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1, 2 pelo gen\xc3\xb3tipo 2, 18 infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 3).
\r\n\r\n
Dentre os 2 indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 1 que apresentaram falha virol\xc3\xb3gica, um apresentou substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es emergentes do tratamento A156V em BS3 e Q30R/L31M/H85D em NS5A e um apresentou Q30R/H85D (enquanto Y93N estava presente no momento basal e ap\xc3\xb3s tratamento) em NS5A.
\r\n\r\n
Dos 2 indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 2, nenhuma substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o emergente do tratamento foi observada em NS3 ou NS5A (o polimorfismo M31 em NS5A estava presente no momento basal e ap\xc3\xb3s tratamento nos dois indiv\xc3\xadduos).
\r\n\r\n
Entre os 18 indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3, tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas que apresentaram falha virol\xc3\xb3gica, substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es emergentes do tratamento em NS3 Y56H/N, Q80K/R A156G ou Q168L/R foram observadas em 11 indiv\xc3\xadduos. A166S ou Q168R estavam presentes no momento basal e ap\xc3\xb3s tratamento em 5 indiv\xc3\xadduos. Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es em NS5A emergentes do tratamento M28G, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H foram observadas em 16 indiv\xc3\xadduos, e 13 indiv\xc3\xadduos apresentaram A30K (n=9) ou Y93H (n=5) no momento basal e ap\xc3\xb3s o tratamento.
\r\n\r\n
Estudos em indiv\xc3\xadduos com ou sem cirrose que foram previamente tratados com inibidores de protease NS3/4A e/ou NS5A
\r\n\r\n
Dez dos 113 indiv\xc3\xadduos tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir no estudo Magellan 1 por 12 ou 16 semanas apresentaram falha virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Dos 10 indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV gen\xc3\xb3tipo 1 com falha virol\xc3\xb3gica, substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es em NS3 emergentes do tratamento V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T foram observadas em 7 indiv\xc3\xadduos. Cinco dos 10 indiv\xc3\xadduos apresentaram combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de V36M, Y56H, R155K/T ou D268A/E em NS63 no momento basal e ap\xc3\xb3s o tratamento. Todos os indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 1 com falha virol\xc3\xb3gica apesentaram uma ou mais substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es basais em NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, dele\xc3\xa7\xc3\xa3o de P32, H58C/D ou Y93H com substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais emergentes do tratamento em NS5A M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H observadas em 7 dos indiv\xc3\xadduos no momento da falha.
\r\n\r\n
Efeitos dos polimorfismos de amino\xc3\xa1cidos de HCV na resposta ao tratamento
\r\n\r\n
Uma an\xc3\xa1lise agrupada de indiv\xc3\xadduos que nunca foram tratados e que foram previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir nos estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 2 e 3 foi realizada para avaliar a associa\xc3\xa7\xc3\xa3o entre polimorfismos basais e resultados do tratamento e para descrever as substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es observadas na falha virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Polimorfismos basais referentes a uma sequ\xc3\xaancia de refer\xc3\xaancia de subtipo espec\xc3\xadfico nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es de amino\xc3\xa1cidos 155, 156 e 168 em NS3, e 24, 28, 30, 31, 58, 92 e 92 em NS5A foram avaliados e a um limite de detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de 15% por sequenciamento de pr\xc3\xb3xima gera\xc3\xa7\xc3\xa3o. Polimorfismos basais em NS3 foram detectados em 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) e 2,9% (1/34) dos indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.
\r\n\r\n
Polimorfismos basais em NS5A foram detectados em 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) e 54,1% (20/37) dos indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.
\r\n\r\n
Gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 e 6:
\r\n\r\n
Polimorfismos basais nos gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 e 6 n\xc3\xa3o impactaram o resultado do tratamento.
\r\n\r\n
Gen\xc3\xb3tipo 3:
\r\n\r\n
Dos 309 indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3 que receberam o tratamento recomendado, polimorfismos basais em NS3 n\xc3\xa3o impactaram o resultado do tratamento. Todos os indiv\xc3\xadduos [100% (15/15)] com Y93H em NS5A no momento basal atingiram RVS12. Entre os indiv\xc3\xadduos que receberam o tratamento recomendado, 75% (15/20) com A30K em NS5A basal atingiram RVS12. Dentre os indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 3 com cirrose compensada que receberam o tratamento recomendado, 100% (18/18) que apresentaram polimorfismo basal em NS5A atingiram RVS12.
\r\n\r\n
Resist\xc3\xaancia cruzada
\r\n\r\n
Dados in vitro indicam que a maioria das substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia em NS5A nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es de amino\xc3\xa1cidos 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 que conferem resist\xc3\xaancia ao ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir ou velpatasvir permaneceram suscet\xc3\xadveis ao pibrentasvir.
\r\n\r\n
Glecaprevir foi totalmente ativo contra substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia em NS5A, enquanto pibrentasvir foi totalmente ativo contra substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia em NS3. Os dois ativos, glecaprevir e pibrentasvir, foram totalmente ativos contra substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia aos inibidores nucleot\xc3\xaddeos e n\xc3\xa3o nucleot\xc3\xaddeos de NS5B.
\r\n\r\n
No estudo Magellan-1, indiv\xc3\xadduos que falharam \xc3\xa0 terapia anterior com inibidores de protease NS3/4A e NS5A foram tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 ou 16 semanas. As sequ\xc3\xaancias basais foram analisadas por sequenciamento de pr\xc3\xb3xima gera\xc3\xa7\xc3\xa3o com limite de detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de 15%. Uma ou mais das substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es a seguir em NS5A foram detectadas em 60% (63/105) dos indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1: K24Q/R (n=4), L/M228A/M/T/V (n=11), Q/R30E/G/H/K/L/Q/R (n=9), L31I/M/V (n=14), H/P/58C/D/P/Q/S/T/Y (n=17), A92E/T (n=2) ou Y93H/N/S (n=23).
\r\n\r\n
Dos 23 indiv\xc3\xadduos previamente tratados com (peg)interferon que nunca foram tratados com inibidores de NS5A e que receberam 12 semanas do tratamento, 2 indiv\xc3\xadduos apresentaram polimorfismos em NS3 somente, NS5A somente ou NS3+NS5A; todos os 23 indiv\xc3\xadduos atingiram RVS12.
\r\n\r\n
Dentre os 32 indiv\xc3\xadduos previamente tratados com inibidores de NS5A (com ou sem experi\xc3\xaancia pr\xc3\xa9via com (peg)interferon) que receberam 16 semanas de tratamento, as taxas de RVS12 foram 100% (1/1), 95,0% (19/20), 25,0% (1/4) e 100% (7/7) dos indiv\xc3\xadduos com polimorfismos basais apenas em NS3, apenas em NS5A, NS3+NS5A, ou sem polimorfismos basais em NS3 ou NS5A, respectivamente.
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) deve ser mantido em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30\xc2\xbaC).
\r\n\r\n
N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas do medicamento
\r\n\r\n
O comprimido revestido de libera\xc3\xa7\xc3\xa3o imediata contendo 100 mg de glecaprevir e 40 mg de pibrentasvir \xc3\xa9 apresentado como um comprimido de colora\xc3\xa7\xc3\xa3o rosa, revestido, oblongo, biconvexo, com grava\xc3\xa7\xc3\xa3o \xe2\x80\x9cNXT\xe2\x80\x9d em um dos lados.
\r\n\r\n
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
\r\n\r\n
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) apresenta-se em comprimido \xc3\xbanico contendo as subst\xc3\xa2ncias ativas glecaprevir e pibrentasvir, dois agentes antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta, inibidores de prote\xc3\xadnas, que atuam em m\xc3\xbaltiplas etapas do ciclo de vida do v\xc3\xadrus da hepatite C (HCV). Desta forma, Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) impede a multiplica\xc3\xa7\xc3\xa3o do v\xc3\xadrus e infec\xc3\xa7\xc3\xa3o de novas c\xc3\xa9lulas, permitindo que a infec\xc3\xa7\xc3\xa3o seja permanentemente eliminada do organismo.
\r\n\x0cdinamic-html\x8f\x05
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 contraindicado para pacientes:
\r\n\r\n
\r\n\t
Com defici\xc3\xaancia grave do funcionamento do f\xc3\xadgado (insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica grave tamb\xc3\xa9m conhecida como Child-Pugh C);
\r\n\t
Que fazem uso dos medicamentos atazanavir (utilizado para o tratamento de infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV) e rifampicina (utilizado para o tratamento de infec\xc3\xa7\xc3\xb5es diversas).
\r\n
\r\n\x0cdinamic-html\x98:
As tabelas abaixo (Tabelas 1 e 2) apresentam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) para pacientes adultos e pedi\xc3\xa1tricos acima de 12 anos, infectados apenas com HCV e para aqueles que apresentam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV-1/HCV GT 1 a 4, com comprometimento compensado do f\xc3\xadgado (com ou sem cirrose), com ou sem doen\xc3\xa7a dos rins (incluindo aqueles que est\xc3\xa3o em di\xc3\xa1lise).
\r\n\r\n
Tabela 1. Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada para pacientes que nunca foram tratados anteriormente
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Com cirrose (Child-Pugh A)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5, 6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8 semanas
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV gen\xc3\xb3tipos 1 a 4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Tabela 2. Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada para pacientes previamente tratados
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de pacientes
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Com cirrose (Child-Pugh A)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 e 6 \r\n\t\t\tPreviamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8 semanas
\r\n\t\t\t
12 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo 1 \r\n\t\t\tPreviamente tratados com inibidores de NS3/4Ab
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
12 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo 1 \r\n\t\t\tPreviamente tratados com inibidores de NS5Ac
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
16 semanas
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo 3 \r\n\t\t\tPreviamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2 e 4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a. Pacientes previamente tratados com regimes contendo (peg)interferon, ribavirina e / ou sofosbuvir (PR, SOF + PR, SOF + R), mas sem experi\xc3\xaancia de tratamento pr\xc3\xa9vio com um inibidor de protease NS3/4A de HCV ou inibidor de NS5A de HCV. \r\nb. Pacientes previamente tratados com regimes contendo SMV + SOF ou SMV + PR ou BOC + PR ou TPV + PR. \r\nc. Pacientes previamente tratados com regimes contendo DCV + SOF, DCV + PR ou LDV + SOF. \r\nPR = (peg)interferon + ribavirina; SOF = sofosbuvir; R = ribavirina; SMV = simeprevir; TPV = telaprevir; BOC = boceprevir; DCV = daclatasvir; LDV = ledipasvir.
\r\n\r\n
Dose de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) recomendada para adultos e pacientes pedi\xc3\xa1tricos acima de 12 anos
\r\n\r\n
Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 um comprimido de dose fixa de glecaprevir e pibrentasvir.
\r\n\r\n
A dose oral recomendada de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 de 3 comprimidos (300 mg glecaprevir / 120 mg pibrentasvir) por dia, ao mesmo tempo, administrados com alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o.
\r\n\r\n
A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento para adultos e pacientes pedi\xc3\xa1tricos acima de 12 anos est\xc3\xa1 descrita nas tabelas 1 e 2 acima.
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para pacientes com qualquer grau de insufici\xc3\xaancia renal, incluindo pacientes em di\xc3\xa1lise.
\r\n\r\n
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica (defici\xc3\xaancia no funcionamento do f\xc3\xadgado)
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio em pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica leve (Child-Pugh A). Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado para pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada (Child-Pugh B) e \xc3\xa9 contraindicado para pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica severa (Child-Pugh C).
\r\n\r\n
Uso por idosos
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para pacientes idosos.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio em adolescentes a partir de 12 anos. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi compar\xc3\xa1vel \xc3\xa0quela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocin\xc3\xa9tica de glecaprevir e pibrentasvir n\xc3\xa3o foi estabelecida em crian\xc3\xa7as menores de 12 anos.
\r\n\r\n
Pacientes com transplante de f\xc3\xadgado ou rim
\r\n\r\n
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) pode ser utilizado por 12 semanas em pacientes com transplante de f\xc3\xadgado ou rim. Um tratamento com dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 16 semanas deve ser considerado para pacientes transplantados para os quais um tratamento por 16 semanas para pacientes n\xc3\xa3o transplantados \xc3\xa9 atualmente indicado.
\r\n\r\n
Pacientes com coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HCV gen\xc3\xb3tipos 1 a 4 e HIV-1
\r\n\r\n
A dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento deve seguir a recomenda\xc3\xa7\xc3\xa3o das tabelas 1 e 2 acima. Consulte seu m\xc3\xa9dico para recomenda\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais sobre o uso e dose de agentes antirretrovirais para HIV.
\r\n\r\n
Siga a orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico, respeitando sempre os hor\xc3\xa1rios, as doses e a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o do tratamento. N\xc3\xa3o interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser partido, aberto ou mastigado.
\r\n\x0cdinamic-html\xa5\x05
Caso voc\xc3\xaa se esque\xc3\xa7a de tomar uma dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) e:
\r\n\r\n
\r\n\t
Tiverem passado menos de 18 horas do hor\xc3\xa1rio em que normalmente administra o medicamento, tome a dose esquecida, com alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o, assim que poss\xc3\xadvel. A pr\xc3\xb3xima dose deve ser tomada normalmente em seu hor\xc3\xa1rio usual.
\r\n\t
Tiverem passado mais de 18 horas do hor\xc3\xa1rio em que normalmente administra o medicamento, n\xc3\xa3o tome a dose esquecida. A dose seguinte deve ser tomada normalmente em seu hor\xc3\xa1rio usual.
\r\n
\r\n\r\n
Em caso de d\xc3\xbavidas, procure orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o do farmac\xc3\xaautico ou de seu m\xc3\xa9dico, ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
\r\n\x0cdinamic-html\x93\x0f
Risco de reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o do v\xc3\xadrus da hepatite B (HBV)
\r\n\r\n
Casos de reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o da infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus da hepatite B (HBV) em pacientes infectados por ambos os v\xc3\xadrus da hepatite B (HBV) e C (HCV), incluindo alguns casos que resultaram em falha na fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do f\xc3\xadgado (fal\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica) ou morte, t\xc3\xaam sido reportados durante o tratamento com medicamentos da mesma classe de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir), ou seja, com agentes antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta.
\r\n\r\n
Seu m\xc3\xa9dico deve realizar um teste para detec\xc3\xa7\xc3\xa3o da presen\xc3\xa7a do v\xc3\xadrus da hepatite B antes do in\xc3\xadcio do tratamento. Pacientes infectados com ambos os v\xc3\xadrus da hepatite B e C, incluindo aqueles com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o passada pelo v\xc3\xadrus da hepatite B, est\xc3\xa3o sob risco de reativa\xc3\xa7\xc3\xa3o e, por isso, devem ser monitorados e acompanhados de acordo com as pr\xc3\xa1ticas cl\xc3\xadnicas atuais.
\r\n\r\n
Potenciais efeitos do clearance do HCV devido agentes antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta \xe2\x80\x93 Efeito da Classe Terap\xc3\xaautica
\r\n\r\n
O tratamento para hepatite C (HCV) pode levar a melhora da fun\xc3\xa7\xc3\xa3o do f\xc3\xadgado e por consequ\xc3\xaancia melhorar o controle da glicemia, principalmente em pacientes diab\xc3\xa9ticos. Casos raros de hipoglicemia sintom\xc3\xa1tica foram relatados com o tratamento de HCV. Dessa forma, recomenda-se monitorar cuidadosamente os n\xc3\xadveis de glicose no sangue em pacientes diab\xc3\xa9ticos para determinar se o ajuste de dose da medica\xc3\xa7\xc3\xa3o antidiab\xc3\xa9tica \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio.
\r\n\r\n
Efeitos na capacidade de dirigir e operar m\xc3\xa1quinas
\r\n\r\n
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) n\xc3\xa3o influencia na capacidade de conduzir ou operar m\xc3\xa1quinas.
A avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) em indiv\xc3\xadduos com doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica compensada (com ou sem cirrose) \xc3\xa9 derivada dos estudos cl\xc3\xadnicos de registro conduzidos com adultos durante seu desenvolvimento.
\r\n\r\n
A propor\xc3\xa7\xc3\xa3o geral de indiv\xc3\xadduos que descontinuaram permanentemente o tratamento em decorr\xc3\xaancia de rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas foi de 0,1% dos pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir).
\r\n\r\n
Nos estudos cl\xc3\xadnicos, a rea\xc3\xa7\xc3\xa3o adversa (evento adverso considerado como possivelmente relacionado pelo investigador) mais comum (ocorreu em mais de 10% dos pacientes) foram cefaleia (dor de cabe\xc3\xa7a) e fadiga (cansa\xc3\xa7o) em pacientes tratados com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas.
\r\n\r\n
As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas observadas com frequ\xc3\xaancia igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas foram cefaleia (13,2%), fadiga (11,4%) e n\xc3\xa1usea (7,6%).
\r\n\r\n
As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o listadas por frequ\xc3\xaancia, definidas como:
\r\n\r\n
\r\n\t
Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
\r\n\t
Comum (ocorre entre 1% e 10% dos\xc2\xa0pacientes que utilizam este medicamento);
\r\n\t
Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
\r\n\t
Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
\r\n\t
Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
\r\n\r\n
Fadiga (cansa\xc3\xa7o), cefaleia (dor de cabe\xc3\xa7a).
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
N\xc3\xa3o houve diferen\xc3\xa7a na seguran\xc3\xa7a geral para pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas. O tipo e gravidade das rea\xc3\xa7\xc3\xb5es em pacientes com cirrose foram compar\xc3\xa1veis ao observado em pacientes sem cirrose. O perfil de seguran\xc3\xa7a global em pacientes coinfectados HCV/HIV-1 foi similar ao observado em pacientes monoinfectados por HCV.
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas em pacientes adultos com insufici\xc3\xaancia renal severa incluindo pacientes sob di\xc3\xa1lise
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) em pacientes com doen\xc3\xa7a renal cr\xc3\xb4nica (incluindo pacientes em fase avan\xc3\xa7ada/em di\xc3\xa1lise), com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo v\xc3\xadrus da hepatite C gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e com doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica compensada (com ou sem cirrose) foi avaliada e as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas mais comuns em pacientes tratados com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas foram prurido (coceira) e fadiga (cansa\xc3\xa7o). As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas observadas com frequ\xc3\xaancia igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam o tratamento com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas foram prurido (17,3%), fadiga (11,5%), n\xc3\xa1usea (8,7%), astenia (6,7%) e cefaleia (5,8%).
\r\n\r\n
Abaixo constam as rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas que ocorreram com frequ\xc3\xaancia igual ou maior que 5% em pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas:
\r\n\r\n
As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas s\xc3\xa3o listadas por frequ\xc3\xaancia, definidas como:
\r\n\r\n
\r\n\t
Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n\t
Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n\t
Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n\t
Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n\t
Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
\r\n\r\n
\r\n\t
Prurido (coceira), fadiga (cansa\xc3\xa7o).
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xa3o comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
\r\n\r\n
\r\n\t
N\xc3\xa1usea (enjoo), astenia (fraqueza), cefaleia (dor de cabe\xc3\xa7a).
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas em pacientes adolescentes (crian\xc3\xa7as acima de 12 anos)
\r\n\r\n
\r\n\t
A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) em indiv\xc3\xadduos adolescentes (crian\xc3\xa7as acima de 12 anos) infectados pelo v\xc3\xadrus da hepatite C GT 1-6 \xc3\xa9 baseada nos dados obtidos atrav\xc3\xa9s do estudo de fase 2/3, aberto, que avaliou 47 pacientes entre 12 e menores que 18 anos, sob tratamento com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 a 16 semanas (DORA parte 1). As rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas observadas foram compar\xc3\xa1veis \xc3\xa0s observadas nos estudos cl\xc3\xadnicos realizados em adultos.
\r\n
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas em Usu\xc3\xa1rios de Drogas Injet\xc3\xa1veis (UDI) e aqueles em Tratamento Assistido por Medicamentos (TAM) para transtorno de uso de opioides
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) em UDI e aqueles em TAM com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HCV GT 1- 6 \xc3\xa9 baseada em dados de estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 2 e 3 nos quais 62 indiv\xc3\xadduos identificados como UDI atual/recente (definido como auto relato de uso de drogas injet\xc3\xa1veis nos\xc2\xa0\xc3\xbaltimos 12 meses antes do in\xc3\xadcio do Maviret\xc2\xae\xc2\xa0[glecaprevir/pibrentasvir]), 959 indiv\xc3\xadduos identificados como ex-UDI (definido como auto relato de uso de drogas injet\xc3\xa1veis por mais de 12 meses antes do in\xc3\xadcio do\xc2\xa0Maviret\xc2\xae\xc2\xa0[glecaprevir/pibrentasvir]), e 3.282 indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o relataram uso de drogas injet\xc3\xa1veis (n\xc3\xa3o UDI); 225 indiv\xc3\xadduos relataram o uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e 4.098 indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o relataram uso de TAM.
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a geral de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) foi similar entre indiv\xc3\xadduos que se auto identificaram como UDI atual/recente, ex-UDI e aqueles que n\xc3\xa3o relataram hist\xc3\xb3rico de uso de drogas injet\xc3\xa1veis. A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae\xc2\xa0(glecaprevir/pibrentasvir) tamb\xc3\xa9m se mostrou similar entre indiv\xc3\xadduos que relataram uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e aqueles que n\xc3\xa3o relataram uso de TAM.
\r\n\r\n
Rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas em pacientes com transplante de f\xc3\xadgado ou rim
\r\n\r\n
A seguran\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) foi avaliada em 100 pacientes que realizaram transplante de f\xc3\xadgado ou rim com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica por HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4 ou 6 sem cirrose (MAGELLAN-2). O perfil geral de seguran\xc3\xa7a em pacientes transplantados foi compar\xc3\xa1vel ao observado em pacientes n\xc3\xa3o transplantados. As principais rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas observadas nos pacientes que receberam Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) durante 12 semanas foram dor de cabe\xc3\xa7a (17%), fadiga (cansa\xc3\xa7o; 16%), n\xc3\xa1usea (enjoo; 8%) e prurido (coceira; 7%). Nenhum paciente interrompeu permanentemente o tratamento devido a rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas.
\r\n\r\n
Altera\xc3\xa7\xc3\xb5es laboratoriais
\r\n\r\n
Eleva\xc3\xa7\xc3\xb5es de bilirrubina s\xc3\xa9rica (subst\xc3\xa2ncia produzida pelo f\xc3\xadgado e armazenada na ves\xc3\xadcula biliar) foram observadas. Tais altera\xc3\xa7\xc3\xb5es n\xc3\xa3o trouxeram problemas cl\xc3\xadnicos para o paciente e foram passageiras. Poucas eleva\xc3\xa7\xc3\xb5es acima de 2X o valor normal, associadas ao uso de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/ pibrentasvir) foram observadas (1%).
As seguintes rea\xc3\xa7\xc3\xb5es adversas foram identificadas durante o uso ap\xc3\xb3s a aprova\xc3\xa7\xc3\xa3o de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/ pibrentasvir). Como essas rea\xc3\xa7\xc3\xb5es s\xc3\xa3o relatadas voluntariamente em uma popula\xc3\xa7\xc3\xa3o de tamanho incerto, nem sempre \xc3\xa9 poss\xc3\xadvel estimar com confian\xc3\xa7a a sua frequ\xc3\xaancia ou estabelecer uma rela\xc3\xa7\xc3\xa3o causal com a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao medicamento.
\r\n\r\n
\r\n\t
Dist\xc3\xbarbios do sistema imunol\xc3\xb3gico: angioedema (incha\xc3\xa7o da face, l\xc3\xa1bios, l\xc3\xadngua ou garganta).
\r\n\t
Dist\xc3\xbarbios da pele e tecidos subcut\xc3\xa2neos: prurido (coceira).
\r\n
\r\n\r\n
Aten\xc3\xa7\xc3\xa3o: este produto \xc3\xa9 um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado efic\xc3\xa1cia e seguran\xc3\xa7a aceit\xc3\xa1veis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevis\xc3\xadveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
\r\n\x0cdinamic-html\x83\x0e
Pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica (defici\xc3\xaancia grave do funcionamento do f\xc3\xadgado)
\r\n\r\n
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) n\xc3\xa3o \xc3\xa9 recomendado para pacientes com insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica moderada (classifica\xc3\xa7\xc3\xa3o Child-Pugh B).
\r\n\r\n
Uso por idosos
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para pacientes idosos.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xa3o pedi\xc3\xa1trica
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio em adolescentes a partir de 12 anos. A exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi compar\xc3\xa1vel \xc3\xa0quela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocin\xc3\xa9tica de glecaprevir e pibrentasvir n\xc3\xa3o foi estabelecida em crian\xc3\xa7as menores de 12 anos.
\r\n\r\n
Gravidez
\r\n\r\n
Os dados sobre o uso de glecaprevir e pibrentasvir por mulheres gr\xc3\xa1vidas s\xc3\xa3o limitados ou n\xc3\xa3o existem. Como medida de seguran\xc3\xa7a n\xc3\xa3o se recomenda o uso de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) durante a gravidez.
\r\n\r\n
Este medicamento n\xc3\xa3o deve ser utilizado por mulheres gr\xc3\xa1vidas sem orienta\xc3\xa7\xc3\xa3o m\xc3\xa9dica ou do cirurgi\xc3\xa3o-dentista.
N\xc3\xa3o se sabe se glecaprevir ou pibrentasvir s\xc3\xa3o excretados no leite humano.
\r\n\r\n
Em estudos de laborat\xc3\xb3rio com animais foi observada a presen\xc3\xa7a de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) no leite. Alerta-se, portanto, para esta possibilidade em humanos. A decis\xc3\xa3o de descontinuar a amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o ou descontinuar/adiar o uso de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) deve ser avaliada levando-se em considera\xc3\xa7\xc3\xa3o o benef\xc3\xadcio da amamenta\xc3\xa7\xc3\xa3o para a crian\xc3\xa7a e o benef\xc3\xadcio do tratamento da hepatite C para a m\xc3\xa3e.
\r\n\x0cdinamic-html\xb5\x02
Comprimido revestido\xc2\xa0100 mg\xc2\xa0+ 40 mg
\r\n\r\n
Caixa mensal com 84 comprimidos revestidos divididos em 4 embalagens semanais cada uma contendo 7 bl\xc3\xadsteres com 3 comprimidos revestidos cada.
\r\n\r\n
Uso oral.
\r\n\r\n
Uso adulto e pedi\xc3\xa1trico acima de 12 anos.
\r\n\x0cdinamic-html\x8a\x08
Cada comprimido revestido cont\xc3\xa9m:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Glecaprevir (utilizado na forma de glecaprevir hidratado)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
100 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
40 mg
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
Excipientes:\xc2\xa0copovidona, tocofersolana, di\xc3\xb3xido de sil\xc3\xadcio, croscarmelose s\xc3\xb3dica, estearilfumarato de s\xc3\xb3dio, monocaprilato de propilenoglicol, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, di\xc3\xb3xido de tit\xc3\xa2nio e \xc3\xb3xido de ferro vermelho.
\r\n\x0cdinamic-html\xbb\x04
Se ingerir acidentalmente mais do que a dose recomendada, voc\xc3\xaa dever\xc3\xa1 entrar em contato imediatamente com seu m\xc3\xa9dico ou se dirigir ao pronto-socorro m\xc3\xa9dico mais pr\xc3\xb3ximo o mais r\xc3\xa1pido poss\xc3\xadvel. Leve consigo a bula e embalagem do medicamento para que o medicamento que voc\xc3\xaa tomou possa ser facilmente identificado.
\r\n\r\n
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro m\xc3\xa9dico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se poss\xc3\xadvel. Ligue para 0800 722 6001, se voc\xc3\xaa precisar de mais orienta\xc3\xa7\xc3\xb5es.
\r\n\x0cdinamic-html\x9b\x1f
Intera\xc3\xa7\xc3\xb5es estabelecidas e potenciais
\r\n\r\n
A administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) juntamente com outros medicamentos pode aumentar ou diminuir os efeitos de ambos os medicamentos, trazendo riscos para o paciente. Converse com seu m\xc3\xa9dico para que ele avalie quais medicamentos podem ou n\xc3\xa3o ser administrados com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir).
\r\n\r\n
Abaixo, segue uma lista de alguns medicamentos para os quais deve haver avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o de seu m\xc3\xa9dico quanto \xc3\xa0 necessidade de acompanhamento dos efeitos esperados e/ou modifica\xc3\xa7\xc3\xa3o de doses:
Medicamentos sem intera\xc3\xa7\xc3\xb5es clinicamente significativas com Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir)
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio quando Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) \xc3\xa9 coadministrado com os seguintes medicamentos:
Informe ao seu m\xc3\xa9dico ou cirurgi\xc3\xa3o-dentista se voc\xc3\xaa est\xc3\xa1 fazendo uso de algum outro medicamento.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento sem o conhecimento do seu m\xc3\xa9dico. Pode ser perigoso para a sua sa\xc3\xbade.
\r\n\x0cdinamic-html\x92\x8a\x03
Resultados de Efic\xc3\xa1cia
\r\n\r\n\r\n
A tabela abaixo resume os estudos cl\xc3\xadnicos conduzidos com Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica pelo HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Para a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada de tratamento.
\r\n\r\n
Tabela 1. Estudos cl\xc3\xadnicos conduzidos com Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Gen\xc3\xb3tipo (GT)
\r\n\t\t\t
Estudo cl\xc3\xadnico
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\r\n\t\t\t
Resumo do desenho do estudo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Indiv\xc3\xadduos nunca tratados e previamente tratados*, sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
GT 1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Endurance-1a\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=351) ou 12 semanas (n=352)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Surveyor-1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n=34)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
GT 2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Endurance-2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir (n=202) ou placebo (n=100) por 12 semanas
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Surveyor-2b\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=199) ou 12 semanas (n=25)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
GT 3
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Endurance-3
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=157) ou 12 semanas (n=233) sofosbuvir + daclatasvir por 12 semanas (n=115)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Surveyor-2c\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (apenas pacientes nunca tratados) (n=29) ou 12 (n=76) ou 16 (apenas pacientes previamente tratados) semanas
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
GT 4, 5, 6
\r\n\t\t\t
Endurance-4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=121)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Surveyor-1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=32)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Surveyor-2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n=58)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Indiv\xc3\xadduos nunca tratados e previamente tratados* com cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
GT 1, 2, 4, 5, 6
\r\n\t\t\t
Expedition-1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=146)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
GT3
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Surveyor-2d\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 (apenas pacientes nunca tratados) (n=64) ou 16 (apenas pacientes previamente tratados) semanas (n=51)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pacientes com doen\xc3\xa7a renal cr\xc3\xb4nica Est\xc3\xa1gios 4 e 5, com ou sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
GT 1-6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Expedition-4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=104)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Indiv\xc3\xadduos previamente tratados com inibidor da NS5A e/ou inibidor de protease, com ou sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
GT 1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Magellan-1e\n
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 (n=25) ou 16 semanas (n=17)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pacientes com coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HCV/HIV-1 com ou sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
GT 1-4
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Expedition-2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (pacientes sem cirrose) (n=134) ou 12 semanas (pacientes com cirrose) (n=16)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
*Indiv\xc3\xadduos previamente tratados incluem tratamento pr\xc3\xa9vio com (peg)IFN, e/ou RBV e/ou sofosbuvir. \r\na\xc2\xa0O estudo incluiu 33 indiv\xc3\xadduos coinfectados HCV/HIV-1. \r\nb\xc2\xa0GT2 no Surveyor-2: partes 1 e 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n = 54) ou 12 semanas (n = 25); GT2 no Surveyor-2 parte 4 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n = 145). \r\nc\xc2\xa0GT3 sem cirrose no Surveyor-2 partes 1 e 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n = 29) ou 12 semanas (n = 54); GT3 sem cirrose no Surveyor-2 parte 3 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 22) ou 16 semanas (n = 22). \r\nd\xc2\xa0GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 24) ou 16 semanas (n = 4); GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 3 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 40) ou 16 semanas (n = 47). \r\ne\xc2\xa0GT 1 pacientes tratados com inibidor de protease e nunca tratados com NS5A - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas, no Magellan-1 parte 1 (n=11) e Magellan-1 parte 2 (n=14); GT 1 pacientes tratados com NS5A e nunca tratados com inibidor de protease - Pibrentasvir + Glecaprevir por 16 semanas no Magellan-1 parte 2 (n=17).
\r\n\r\n
Valores s\xc3\xa9ricos do RNA do HCV foram mensurados durante os estudos cl\xc3\xadnicos utilizando o teste de HCV, Roche Cobas AmpliPrep/Cobas Taqman (vers\xc3\xa3o 2.0), com um limite inferior de quantifica\xc3\xa7\xc3\xa3o (LIQ) de 15 UI/mL (com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o dos estudos Surveyor-1 e Surveyor-2 que utilizaram o teste Rocha Cobas TaqMan com PCR-transcriptase reversa de tempo real (RT PCR) vers\xc3\xa3o 2.0 com LIQ de 25 UI/mL). A resposta virol\xc3\xb3gica sustentada (RVS12), definida como RNA e HCV menor do que LIQ 12 semanas ap\xc3\xb3s o termino do tratamento, foi o desfecho prim\xc3\xa1rio em todos os estudos para determinar a faixa de cura do HCV.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em indiv\xc3\xadduos nunca tratados ou previamente tratados com ou sem cirrose
\r\n\r\n
Dos 2409 indiv\xc3\xadduos com doen\xc3\xa7a hep\xc3\xa1tica compensada (com ou sem cirrose) nunca antes tratados ou previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, a idade m\xc3\xa9dia foi de 53 anos (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o: 19 a 88); 73,3% nunca haviam sido tratados, 26,7% j\xc3\xa1 haviam sido tratados com alguma combina\xc3\xa7\xc3\xa3o contendo sofosbuvir, ribavirina e/ou (peg)interferon; 40,3% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 1; 19,8% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 2; 27,8% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 3; 8,1% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 4; 3,4% apresentavam HCV gen\xc3\xb3tipo 5-6; 13,1% apresentavam idade \xe2\x89\xa5 65 anos; 56,6% eram homens; 6,2% eram negros; 12,3% apresentavam cirrose; 4,3% apresentavam insufici\xc3\xaancia renal severa ou doen\xc3\xa7a renal em est\xc3\xa1gio terminal; 20,0% apresentavam \xc3\xadndice de massa corporal de ao menos 30 kg por m2; 7,7% apresentavam coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV 1 e os n\xc3\xadveis basais medianos de RNA do HCV eram de 6,2 log10 UI/mL.
\r\n\r\n
Indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 ou 6
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos nunca tratados ou que haviam sido previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o cr\xc3\xb4nica por HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 ou 6 foi demonstrada em oito estudos utilizando dura\xc3\xa7\xc3\xb5es de 8 ou 12 semanas\xc2\xa0Endurance-1, Endurance-2, Endurance-4, Surveyor-1 (Parte 2), Surveyor (Parte 1, Parte 2, Parte 4), Expedition-1, Expedition-2 e Expedition-4.
\r\n\r\n
Endurance-1 foi um estudo randomizado (1:1) e aberto comparando a efic\xc3\xa1cia de 8 semanas de tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir versus 12 semanas de tratamento em indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1 com monoinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o com HCV ou coinfectados com HCV/HIV 1 (n=33 pacientes). Endurance-2 foi um estudo randomizado (2:1) e controlado por placebo comparando a seguran\xc3\xa7a de Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas versus placebo equivalente por 12 semanas em indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 2.
\r\n\r\n
Endurance-4 foi um estudo de bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico, aberto, em indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 4, 5 ou 6. Surveyor-2 (Parte 4) incluiu um bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico aberto em pacientes infectados pelos gen\xc3\xb3tipos 2, 4, 5 ou 6 tratados por 8 semanas. Expedition-1 foi um estudo de bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico aberto com indiv\xc3\xadduos com cirrose compensada e infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 ou 6.
\r\n\r\n
Expedition-2 foi um estudo aberto, em indiv\xc3\xadduos coinfectados com HCV gen\xc3\xb3tipos 1 a 6 com HIV-1, em que indiv\xc3\xadduos sem cirrose receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas e indiv\xc3\xadduos com cirrose receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas.
\r\n\r\n
Expedition-4 foi um estudo de bra\xc3\xa7o \xc3\xbanico aberto em indiv\xc3\xadduos infectados com gen\xc3\xb3tipo 1-6 e com doen\xc3\xa7a renal cr\xc3\xb4nica est\xc3\xa1gios 4 e 5. Al\xc3\xa9m disso, os bra\xc3\xa7os de tratamento de estudos de Fase 2 que investigaram Pibrentasvir + Glecaprevir utilizando glecaprevir 300 mg e pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia foram inclu\xc3\xaddos (Surveyor-1 Parte 2 e Surveyor-2 Partes 1-2).
\r\n\r\n
Tabela 2. Endurance-1, -2, -4, Surveyor-1, -2 e Expedition-1 e -4: RVS12 em indiv\xc3\xadduos nunca tratados e indiv\xc3\xadduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1, 2, 4, 5 ou 6 que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
^ Inclui 33 indiv\xc3\xadduos coinfectados com HIV-1. \r\n* Recidiva \xc3\xa9 definida como RNA de HCV \xe2\x89\xa5 LIQ ap\xc3\xb3s resposta ao final do tratamento entre indiv\xc3\xadduos que completaram o tratamento. \r\n** Inclui indiv\xc3\xadduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, n\xc3\xa3o acompanhados, ou retirada do indiv\xc3\xadduo.
\r\n\r\n
Dos indiv\xc3\xadduos infectados pelos gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 ou 6 com doen\xc3\xa7a renal terminal recrutados no estudo Expedition-4, 97,8% (91/93) atingiram RVS12 sem falha virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3
\r\n\r\n
A efic\xc3\xa1cia de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos nunca tratados ou j\xc3\xa1 tratados previamente com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HCV gen\xc3\xb3tipo 3 foi demonstrada nos estudos cl\xc3\xadnicos Endurance-3 (indiv\xc3\xadduos nunca tratados sem cirrose) e Surveyor-2 Parte 3 (indiv\xc3\xadduos sem e com cirrose e/ou previamente tratados).
\r\n\r\n
Endurance-3 foi um estudo parcialmente randomizado, aberto, ativamente controlado para o tratamento de pacientes nunca antes tratados. Os indiv\xc3\xadduos foram randomizados (2:1) para Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas ou a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de sofosbuvir e daclatasvir por 12 semanas; subsequentemente, o estudo incluiu um terceiro bra\xc3\xa7o (n\xc3\xa3o randomizado) com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas. Surveyor-2 Parte 3 foi um estudo aberto, rand\xc3\xb4mico para indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos previamente tratados para 12 ou 16 semanas de tratamento; al\xc3\xa9m disso, o estudo avaliou a efic\xc3\xa1cia de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes com cirrose compensada e infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3 em dois bra\xc3\xa7os dedicados de tratamento utilizando dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de 12 semanas (apenas indiv\xc3\xadduos nunca tratados) e 16 semanas (apenas previamente tratados).
\r\n\r\n
Entre os indiv\xc3\xadduos previamente tratados, 46% (42/91) falharam no tratamento pr\xc3\xa9vio com sofosbuvir.
\r\n\r\n
Tabela 3. Endurance-3: RVS12 em indiv\xc3\xadduos nunca tratados, com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3, sem cirrose:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
a Recidiva \xc3\xa9 definida como RNA de HCV \xe2\x89\xa5 LIQ ap\xc3\xb3s resposta ao final do tratamento entre indiv\xc3\xadduos que completaram o tratamento. \r\nb Inclui indiv\xc3\xadduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, n\xc3\xa3o acompanhados, ou retirada do indiv\xc3\xadduo.
\r\n\r\n
Tabela 4. Surveyor-2 Parte 3: RVS12 em indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3, com ou sem cirrose, que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada de tratamento:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
Nunca antes tratados com cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Previamente tratados com ou sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir 12 semanas (N=40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir 16 semanas (N=69)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
RVS
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97.5% (39/40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95.7% (66/69)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resultado para indiv\xc3\xadduos sem RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Falha virol\xc3\xb3gica durante o tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0% (0/40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1.4% (1/69)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recidivaa
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0% (0/39)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2.9% (2/68)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Outrob
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2.5% (1/40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0% (0/69)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
RVS por condi\xc3\xa7\xc3\xa3o de cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Sem cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
NA
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95.5% (21/22)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Com cirrose
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97.5% (39/40)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
95.7% (45/47)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a Recidiva \xc3\xa9 definida como RNA de HCV \xe2\x89\xa5 LIQ ap\xc3\xb3s resposta ao final do tratamento entre indiv\xc3\xadduos que completaram o tratamento. \r\nb Inclui indiv\xc3\xadduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, n\xc3\xa3o acompanhados, ou retirada do indiv\xc3\xadduo.
\r\n\r\n
Dos indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 3 com doen\xc3\xa7a renal em est\xc3\xa1gio terminal recrutados no estudo Expedition-4, 100% (11/11) atingiram RVS12.
\r\n\r\n
Dentre todos os pacientes, com rela\xc3\xa7\xc3\xa3o a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal, estadiamento da cirrose ou coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o por HIV-1, que nunca foram tratados ou previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE) que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada do tratamento, 97,5% (1252/1284) atingiram RVS12 geral, enquanto que 0,3% (4/1284) apresentaram falha virol\xc3\xb3gica durante o tratamento e 0,9% (11/1262) apresentaram recidiva ap\xc3\xb3s o tratamento.
\r\n\r\n
Em indiv\xc3\xadduos nunca tratados (NT), sem cirrose, que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada de 8 semanas, 97,5% (749/768) alcan\xc3\xa7aram RVS12, enquanto que 0,1% (1/768) tiveram falha virol\xc3\xb3gica durante o tratamento e 0,7% (5/755) tiveram recidiva p\xc3\xb3s-tratamento.
\r\n\r\n
Em indiv\xc3\xadduos que receberam tratamento com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE), sem cirrose, que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada, 98,2% (215/219) alcan\xc3\xa7aram RVS12, enquanto 0,5% (1/219) tiveram falha virol\xc3\xb3gica em tratamento e 1,4% (3/218) apresentaram recidiva p\xc3\xb3s-tratamento.
\r\n\r\n
Nos indiv\xc3\xadduos que nunca foram tratados ou previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE) com cirrose compensada que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada, 97,0% (288/297) alcan\xc3\xa7aram RVS12 (dentre os quais 98,0% [192/196] de indiv\xc3\xadduos nunca tratados atingiram RVS12), enquanto que 0,7% (2/297) apresentou falha virol\xc3\xb3gica em tratamento e 1,0% (3/289) apresentou recidiva p\xc3\xb3s-tratamento.
\r\n\r\n
Estudos cl\xc3\xadnicos em indiv\xc3\xadduos previamente tratados com inibidores de NS5A e/ou de protease com ou sem cirrose
\r\n\r\n
Magellan-1 foi um estudo randomizado, de m\xc3\xbaltiplas partes, aberto em 141 indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 1 ou 4 que apresentaram falha para regime anteriores contendo inibidores de NS5A e/ou de NS3/4A. A Parte 1 (n=50) foi um estudo randomizado que explorou 12 semanas de 300 ou 200 mg de glecaprevir e 120 ou 80 mg de pibrentasvir, com e sem ribavirina (apenas dados de 300 mg de glecaprevir mais 120 mg de pibrentasvir sem ribavirina foram inclu\xc3\xaddos na an\xc3\xa1lise). A Parte 2 (n=91) randomizou indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 1 ou 4, com ou sem cirrose, para 12 ou 16 semanas de tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir.
\r\n\r\n
Dos 42 indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 1, tratados nas Partes 1 e 2 do estudo, que haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de NS5A (tratados por 16 semanas) ou com inibidores de protease NS3/4A (tratados por 12 semanas), a idade m\xc3\xa9dia foi de 58 anos (varia\xc3\xa7\xc3\xa3o: 34 a 70 anos); 40% haviam sido tratados com inibidores de NS5A, 60% haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de protease; 24% apresentavam cirrose; 19% apresentavam idade \xe2\x89\xa565 anos, 69% eram do sexo masculino; 26% eram negros; 43% apresentavam \xc3\xadndice de massa corporal \xe2\x89\xa5 30 kg/m2; 67% apresentavam n\xc3\xadveis basais de RNA de HCV de pelo menos 1.000.000 UI por mL; 79% apresentavam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo do subtipo 1a, 17% apresentavam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo do subtipo 1b e 5% apresentavam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o por gen\xc3\xb3tipos n\xc3\xa3o 1a/1b.
\r\n\r\n
Devido \xc3\xa0s elevadas taxas de falha virol\xc3\xb3gica e resist\xc3\xaancia aos tratamentos emergentes, os dados gerados n\xc3\xa3o suportam o tratamento de pacientes infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 1 do HCV, que tenham sido previamente tratados pelas duas classes de medicamentos, inibidores de protease NS3/4A e inibidores NS5A.
\r\n\r\n
Tabela 5. Magellan-1: RVS12 em indiv\xc3\xadduos previamente tratados com inibidor de NS5A ou inibidores de protease NS3/4A com ou sem cirrose compensada que receberam a dura\xc3\xa7\xc3\xa3o recomendada do tratamento:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
RVS de indiv\xc3\xadduos tratados apenas com inibidores de protease1 (virgens de tratamento para inibidor de NS5A)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
RVS de indiv\xc3\xadduos tratados apenas com inibidor de NS5A2 (virgens de tratamento para inibidor de protease)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir 12 semanas (n=25)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir + Glecaprevir 16 semanas (n=17)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
92% (23/25)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
94% (16/17)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Resultados para pacientes que n\xc3\xa3o apresentaram RVS12
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Falha virol\xc3\xb3gica durante o tratamento
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/25
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6% (1/17)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Recidiva
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/25
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/16
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Outros3
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
8% (2/25)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0/17
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
1 Incluem pacientes que foram tratados com um regime contendo um inibidor de protease NS3/4A (simeprevir com sofosbuvir, ou simeprevir, boceprevir, ou telaprevir com interferon peguilado e ribavirina) e sem tratamento pr\xc3\xa9vio com um inibidor NS5A. \r\n2 Incluem pacientes que foram tratados previamente com um regime contendo um inibidor NS5A (ledipasvir com sofosbuvir ou daclatasvir com interferon peguilado e ribavirina) e que nunca haviam sido tratados com um inibidor de protease NS3/4A. \r\n3 Incluem pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, perda de monitoramento ou desist\xc3\xaancia do paciente.
\r\n\r\n
Pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 com ou sem cirrose
\r\n\r\n
Expedition-2 foi um estudo aberto conduzido em 153 pacientes coinfectados com HCV/HIV-1. Pacientes n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas e indiv\xc3\xadduos com cirrose foram tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas. O estudo incluiu pacientes que nunca haviam recebido tratamento para HCV e pacientes que foram previamente tratados com (peg)IFN, (peg)IFN \xc2\xb1 ribavirina, ou sofosbuvir + ribavirina \xc2\xb1 (peg)IFN, com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o de indiv\xc3\xadduos infectados por HCV gen\xc3\xb3tipo 3, os quais eram todos virgens de tratamento.
\r\n\r\n
Para pacientes virgens de tratamento para HIV, o crit\xc3\xa9rio de inclus\xc3\xa3o foi a contagem de CD4 \xe2\x89\xa5350 c\xc3\xa9lulas/mm3. Para pacientes em tratamento est\xc3\xa1vel com antirretroviral, o crit\xc3\xa9rio de inclus\xc3\xa3o foi a carga viral indetect\xc3\xa1vel.
\r\n\r\n
Dos 153 pacientes tratados, a idade m\xc3\xa9dia era de 45 anos (intervalo: 23 a 74), 97 apresentavam infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1, 10 pelo gen\xc3\xb3tipo 2, 26 pelo gen\xc3\xb3tipo 3, 17 pelo gen\xc3\xb3tipo 4, 3 pelo gen\xc3\xb3tipo 6, 10,5% apresentavam cirrose, 83,7% eram do sexo masculino e 16,3% eram negros. 94,1% receberam terapia antirretroviral para o tratamento de HIV, 5,9% nunca haviam recebido tratamento com antirretrovirais e 86,9% apresentavam contagem de c\xc3\xa9lulas CD4 \xe2\x89\xa5350 c\xc3\xa9lulas/mm3. Os antirretrovirais para tratamento do HIV previstos nos protocolos de estudos foram TDF (tenofovir), TAF (tenofovir alafenamida), ABC (abacavir), 3TC (lamivudina), FTC (emtricitabina), RAL (raltegravir), DTG (dolutegravir), RPV (rilpivirina) e EVG (elvitegravir)/ COBI (colbicistate).
\r\n\r\n
A presen\xc3\xa7a de coinfec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HIV-1 n\xc3\xa3o afetou a efic\xc3\xa1cia. Em um estudo dedicado de coinfectados com HIV-1 ( Expedition-2), a taxa de RVS12 em indiv\xc3\xadduos coinfectados com HCV/HIV-1 foi de 98% (150/153) com 1 (uma) falha virol\xc3\xb3gica. Entre os indiv\xc3\xadduos sem cirrose que receberam 8 semanas de Pibrentasvir + Glecaprevir, a taxa total de RVS12 foi de 99,3% (136/137), 99,1% (110/111) para indiv\xc3\xadduos nunca tratados e 100% (26/26) para indiv\xc3\xadduos previamente tratados com combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE). Um indiv\xc3\xadduo apresentou falha virol\xc3\xb3gica e nenhum apresentou recidiva.
\r\n\r\n
A taxa de RVS12 entre os indiv\xc3\xadduos coinfectados com HCV/HIV-1 dos estudos Endurance-1 e Expedition-2, que n\xc3\xa3o haviam recebido tratamento pr\xc3\xa9vio ou que haviam recebido tratamento com PRS, conforme dura\xc3\xa7\xc3\xa3o de tratamento recomendada foi de 98,2% (165/168).
\r\n\r\n
Pacientes idosos
\r\n\r\n
Os estudos cl\xc3\xadnicos de Pibrentasvir + Glecaprevir inclu\xc3\xadram 328 pacientes com idade igual ou maior que 65 anos (13,8% do n\xc3\xbamero total de pacientes nos estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 2 e 3). As taxas de respostas observadas nos pacientes com idade \xe2\x89\xa5 65 anos (97,9%) foram similares \xc3\xa0quelas dos pacientes com idade < 65 anos (97,3%) entre os grupos de tratamento.
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas Farmacol\xc3\xb3gicas
\r\n\r\n\r\n
Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 um comprimido de combina\xc3\xa7\xc3\xa3o em dose fixa contendo os ativos glecaprevir e pibrentasvir, para administra\xc3\xa7\xc3\xa3o via oral.
\r\n\r\n
Glecaprevir
\r\n\r\n
O nome qu\xc3\xadmico do glecaprevir \xc3\xa9 (3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-terc-butil-N-{(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-[(1-metilclopropano-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}-20,20-difluoro-5,8-dioxo-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a dodecahidro-1H,10H-9,12-metanociclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-10-carboxamida hidratada.
\r\n\r\n
Sua f\xc3\xb3rmula molecular \xc3\xa9 C38H46F4N6O9S (anidra) e o peso molecular do ativo \xc3\xa9 de 838,87 g/mol (anidra). O glecaprevir \xc3\xa9 um p\xc3\xb3 cristalino branco a quase branco com solubilidade menor do que 0,1 a 0,3 mg/mL na varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de pH de 2 a 7 em 37\xc2\xbaC e \xc3\xa9 praticamente insol\xc3\xbavel em \xc3\xa1gua mas \xc3\xa9 moderadamente sol\xc3\xbavel em etanol.
\r\n\r\n
Glecaprevir apresenta a seguinte estrutura molecular:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Pibrentasvir
\r\n\r\n
O nome qu\xc3\xadmico do pibrentasvir \xc3\xa9 metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(met\xc3\xb3xicarbonil)-O-metil-Ltreonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5 il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-met\xc3\xb3xi-1-oxobutan-2-il}carbamato.
\r\n\r\n
Sua f\xc3\xb3rmula molecular \xc3\xa9 C57H65F5N10O8 e o peso molecular do ativo \xc3\xa9 1113,18 g/mol. O pibrentasvir \xc3\xa9 um p\xc3\xb3 cristalino branco a quase branco a amarelo claro com solubilidade menor do que 0,1 mg/mL na varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de pH de 1 a 7 a 27\xc2\xbaC e \xc3\xa9 praticamente insol\xc3\xbavel em \xc3\xa1gua mas livremente sol\xc3\xbavel em etanol.
\r\n\r\n
O pibrentasvir apresenta a seguinte estrutura molecular:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
Propriedades farmacodin\xc3\xa2micas
\r\n\r\n
Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 uma combina\xc3\xa7\xc3\xa3o em dose fixa de dois agentes antivirais de a\xc3\xa7\xc3\xa3o direta pangenot\xc3\xadpicos, glecaprevir (inibidor da protease NS3/4A) e pibrentasvir (inibidor de NS5A), que atuam em m\xc3\xbaltiplas etapas do ciclo de vida viral do HCV.
\r\n\r\n
Efeitos no eletrocardiograma
\r\n\r\n
O efeito de glecaprevir (at\xc3\xa9 600 mg) com pibrentasvir (at\xc3\xa9 240 mg) no intervalo QTc foi avaliado durante um estudo de QT ativamente controlado (moxifloxacina, 400 mg).
\r\n\r\n
A 20 vezes de glecaprevir e 5 vezes de pibrentasvir acima das concentra\xc3\xa7\xc3\xb5es terap\xc3\xaauticas, a combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de glecaprevir e pibrentasvir n\xc3\xa3o prolongou o intervalo QTc.
\r\n\r\n
Propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas
\r\n\r\n
As propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas dos componentes de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis s\xc3\xa3o apresentadas na tabela abaixo (Tabela 6). Com base na an\xc3\xa1lise da farmacocin\xc3\xa9tica da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o, o estado estacion\xc3\xa1rio m\xc3\xa9dio dos par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos de glecaprevir e pibrentasvir em pacientes infectados por HCV sem cirrose s\xc3\xa3o fornecidos na Tabela 7.
\r\n\r\n
Tabela 6. Propriedades farmacocin\xc3\xa9ticas dos componentes de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
-
\r\n\t\t\t
Glecaprevir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Absor\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Tmax (h)a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5,0
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Efeito da alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o (em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o ao jejum)b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\xe2\x86\x91 83-163%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
\xe2\x86\x91 40-53%
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Distribui\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
% Liga\xc3\xa7\xc3\xa3o a prote\xc3\xadnas plasm\xc3\xa1ticas humanas
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
97,5
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
>99,9
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Propor\xc3\xa7\xc3\xa3o sangue - plasma
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,57
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,62
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Metabolismo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Metabolismo
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Secund\xc3\xa1rio, CYP3A
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Nenhum
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Principal via de elimina\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Biliar-fecal
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Biliar-fecal
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
T1/2 (h)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6
\r\n\t\t\t
13
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
% da dose excretada na urinac
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0,7
\r\n\t\t\t
0
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
% da dose excretada nas fezesc
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
92,1
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
96,6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a\xc2\xa0Tmax mediano seguido de doses \xc3\xbanicas de glecaprevir e pibrentasvir em indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis. \r\nb Exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es sist\xc3\xaamicas m\xc3\xa9dias com alimenta\xc3\xa7\xc3\xa3o com moderado a alto teor de gordura. \r\nc\xc2\xa0Administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de dose \xc3\xbanica de glecaprevir[14C] ou pibrentasvir[14C] em estudos de balan\xc3\xa7o de massa.
\r\n\r\n
Tabela 7. Par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos de estado estacion\xc3\xa1rio de glecaprevir e pibrentasvir seguido da administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV sem cirrose:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Par\xc3\xa2metros farmacocin\xc3\xa9ticos
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Glecaprevir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Pibrentasvir
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Cmax (ng/mL)a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
597 (150)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
110 (49)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
AUC24,ss (ng h/mL)a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4800 (198)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1430 (63)
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
a M\xc3\xa9dia geom\xc3\xa9trica (%CV) de valores de Cmax and AUC24,ss individualmente estimados.
\r\n\r\n
Em rela\xc3\xa7\xc3\xa3o aos indiv\xc3\xadduos saud\xc3\xa1veis (N=230), Cmax de glecaprevir foi 51% mais baixa e AUC24,ss foi similar (10% de diferen\xc3\xa7a) em indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV sem cirrose; Cmax e AUC24,ss de pibrentasvir foram 63% e 34% mais baixos, respectivamente.
\r\n\r\n
Popula\xc3\xa7\xc3\xb5es espec\xc3\xadficas
\r\n\r\n
Ra\xc3\xa7a / etnia
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio com base na ra\xc3\xa7a ou etnia.
\r\n\r\n
G\xc3\xaanero / peso
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio com base no sexo ou peso corporal.
\r\n\r\n
Pacientes pedi\xc3\xa1tricos
\r\n\r\n
A farmacocin\xc3\xa9tica de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes pedi\xc3\xa1tricos n\xc3\xa3o foi estabelecida.
\r\n\r\n
Pacientes idosos
\r\n\r\n
Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir \xc3\xa9 necess\xc3\xa1rio para pacientes idosos. A an\xc3\xa1lise da farmacocin\xc3\xa9tica populacional em pacientes infectados pelo HCV demonstrou que dentre a varia\xc3\xa7\xc3\xa3o de idade avaliada (18 a 88 anos), a idade n\xc3\xa3o apresentou efeito clinicamente relevante na exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o ao glecaprevir ou pibrentasvir.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia renal
\r\n\r\n
Os valores de AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram \xe2\x89\xa4 56% maiores em indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o infectados com HCV com insufici\xc3\xaancia renal leve, moderada, severa ou com doen\xc3\xa7a renal em est\xc3\xa1gio terminal que n\xc3\xa3o estavam sob di\xc3\xa1lise em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a indiv\xc3\xadduos com a fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal. AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram similares com ou sem di\xc3\xa1lise (\xe2\x89\xa4 18% de diferen\xc3\xa7a) em pacientes dependentes de di\xc3\xa1lise n\xc3\xa3o infectados pelo HCV. Na an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica populacional de indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV, valores de AUC 86% e 54% maiores de glecaprevir e pibrentasvir foram observados em pacientes com doen\xc3\xa7a renal terminal, com ou sem di\xc3\xa1lise, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a indiv\xc3\xadduos com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o renal normal.
\r\n\r\n
De forma geral, as altera\xc3\xa7\xc3\xb5es nas exposi\xc3\xa7\xc3\xb5es de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV com insufici\xc3\xaancia renal com ou sem di\xc3\xa1lise n\xc3\xa3o foram clinicamente relevantes.
\r\n\r\n
Insufici\xc3\xaancia hep\xc3\xa1tica
\r\n\r\n
Na dose cl\xc3\xadnica, em compara\xc3\xa7\xc3\xa3o a indiv\xc3\xadduos n\xc3\xa3o infectados por HCV com fun\xc3\xa7\xc3\xa3o hep\xc3\xa1tica normal, a AUC de glecaprevir foi 33% maior em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh A, 100% em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh B, e aumentou para 11 vezes em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh C. A AUC do pibrentasvir foi similar em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh A, 26% maior em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh B, e 114% maior em indiv\xc3\xadduos com Child-Pugh C.
\r\n\r\n
A an\xc3\xa1lise farmacocin\xc3\xa9tica da popula\xc3\xa7\xc3\xa3o demonstrou que ap\xc3\xb3s a administra\xc3\xa7\xc3\xa3o de Pibrentasvir + Glecaprevir em indiv\xc3\xadduos infectados por HCV com cirrose compensada, a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o do glecaprevir foi de aproximadamente 2 vezes e a exposi\xc3\xa7\xc3\xa3o do pibrentasvir foi similar aos indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV n\xc3\xa3o cirr\xc3\xb3ticos.
\r\n\r\n
Microbiologia
\r\n\r\n
Mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o
\r\n\r\n
Glecaprevir:
\r\n\r\n
O glecaprevir \xc3\xa9 um inibidor pangenot\xc3\xadpico da protease NS3/4A de HCV, a qual \xc3\xa9 necess\xc3\xa1ria para clivagem proteol\xc3\xadtica da poliprote\xc3\xadna codificada do HCV (em formas maduras das prote\xc3\xadnas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e essencial para replica\xc3\xa7\xc3\xa3o viral. Em um ensaio bioqu\xc3\xadmico, glecaprevir inibiu a atividade proteol\xc3\xadtica de enzimas NS3/4A recombinantes de isolados cl\xc3\xadnicos de HCV gen\xc3\xb3tipos 1a, 1b, 2a, 3b, 3a, 4a, 5aq e 6a, com valores de IC50 de 3,5 a 11,3 nM.
\r\n\r\n
Pibrentasvir:
\r\n\r\n
Pibrentasvir \xc3\xa9 um inibidor pangenot\xc3\xadpico da NS5A de HCV, a qual \xc3\xa9 essencial para replica\xc3\xa7\xc3\xa3o viral e montagem do v\xc3\xadrion. O mecanismo de a\xc3\xa7\xc3\xa3o do pibrentasvir foi caracterizado com base na atividade antiviral em culturas celulares e estudos de mapeamento de resist\xc3\xaancia \xc3\xa0 droga.
\r\n\r\n
Atividade antiviral
\r\n\r\n
Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de longa extens\xc3\xa3o ou quim\xc3\xa9ricos que codificam NS3 ou NS5 de cepas de laborat\xc3\xb3rios s\xc3\xa3o apresentadas na tabela a seguir.
\r\n\r\n
Tabela 10. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de linhas celulares de HCV gen\xc3\xb3tipos 1-6:
\r\n\r\n
\r\n\t\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
Subtipo de HCV
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
EC50 glecaprevir, nM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
EC50 pibrentasvir, nM
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.85
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0018
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.94
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0043
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2.2
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0023
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2b
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4.6
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0019
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
3a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
1.9
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0021
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
4a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
2.8
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0019
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
5a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
ND
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0014
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
6a
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.86
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t\t
0.0028
\r\n\t\t\t
\r\n\t\t
\r\n\t\r\n
\r\n\r\n
ND:\xc2\xa0n\xc3\xa3o dispon\xc3\xadvel.
\r\n\r\n
Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons quim\xc3\xa9ricos que codificam NS3 ou NS5A de isolados cl\xc3\xadnicos s\xc3\xa3o apresentados a seguir.
\r\n\r\n
Tabela 11. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons transientes contendo NS3 ou NS5A de isolados cl\xc3\xadnicos de HCV gen\xc3\xb3tipos 1-6:
\r\n\r\n
\r\n\r\n
ND: n\xc3\xa3o dispon\xc3\xadvel.
\r\n\r\n
Atividade in vitro combinada
\r\n\r\n
A avalia\xc3\xa7\xc3\xa3o da combina\xc3\xa7\xc3\xa3o de glecaprevir e pibrentasvir demonstrou n\xc3\xa3o haver antagonismo na atividade antiviral nos ensaios de replicons do HCV gen\xc3\xb3tipo 1 em cultura celular.
\r\n\r\n
Resist\xc3\xaancia
\r\n\r\n
Em cultura celular: substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es de amino\xc3\xa1cidos em NS3 ou NS5A selecionadas em culturas celulares ou importantes para a classe de inibidores foram fenotipicamente caracterizadas em replicons.
\r\n\r\n
Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es importantes para a classe de inibidores de protease de HCV nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 em NS3 n\xc3\xa3o impactaram a atividades de glecaprevir. Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es de amino\xc3\xa1cidos na posi\xc3\xa7\xc3\xa3o 168 em NS3 n\xc3\xa3o apresentou impacto no gen\xc3\xb3tipo 2, enquanto algumas substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es na posi\xc3\xa7\xc3\xa3o 168 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir em at\xc3\xa9 55 vezes (gen\xc3\xb3tipos 1,3, 4), ou reduziram a suscetibilidade em > 100 vezes (gen\xc3\xb3tipo 6). Algumas substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es na posi\xc3\xa7\xc3\xa3o 156 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir (gen\xc3\xb3tipos 1 a 4) em > vezes. Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es na posi\xc3\xa7\xc3\xa3o de amino\xc3\xa1cido 80 n\xc3\xa3o reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir com exce\xc3\xa7\xc3\xa3o para Q80R no gen\xc3\xb3tipo 3a, a qual reduziu a suscetibilidade ao glecaprevir em 21 vezes.
\r\n\r\n
Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es isoladas importantes para a classe de inibidores de NS5A nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 em N5A em gen\xc3\xb3tipos 1 a 6 n\xc3\xa3o impactaram a atividade de pibrentasvir. Especificamente no gen\xc3\xb3tipo 3a, A30K ou Y93H n\xc3\xa3o impactou a atividade de pibrentasvir. Algumas combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es nos gen\xc3\xb3tipos 1a e 3a (incluindo A30K + Y93H no gen\xc3\xb3tipo 3a) demonstraram redu\xc3\xa7\xc3\xb5es na suscetibilidade ao pibrentasvir.
\r\n\r\n
Em estudos cl\xc3\xadnicos
\r\n\r\n
Estudos em indiv\xc3\xadduos que nunca foram tratados e indiv\xc3\xadduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, com ou sem cirrose
\r\n\r\n
Vinte e dois dos aproximadamente 2300 indiv\xc3\xadduos tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas nos estudos de Fase 2 e 3 apresentaram falha virol\xc3\xb3gica (2 com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1, 2 pelo gen\xc3\xb3tipo 2, 18 infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 3).
\r\n\r\n
Dentre os 2 indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 1 que apresentaram falha virol\xc3\xb3gica, um apresentou substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es emergentes do tratamento A156V em BS3 e Q30R/L31M/H85D em NS5A e um apresentou Q30R/H85D (enquanto Y93N estava presente no momento basal e ap\xc3\xb3s tratamento) em NS5A.
\r\n\r\n
Dos 2 indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 2, nenhuma substitui\xc3\xa7\xc3\xa3o emergente do tratamento foi observada em NS3 ou NS5A (o polimorfismo M31 em NS5A estava presente no momento basal e ap\xc3\xb3s tratamento nos dois indiv\xc3\xadduos).
\r\n\r\n
Entre os 18 indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3, tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas que apresentaram falha virol\xc3\xb3gica, substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es emergentes do tratamento em NS3 Y56H/N, Q80K/R A156G ou Q168L/R foram observadas em 11 indiv\xc3\xadduos. A166S ou Q168R estavam presentes no momento basal e ap\xc3\xb3s tratamento em 5 indiv\xc3\xadduos. Substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es em NS5A emergentes do tratamento M28G, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H foram observadas em 16 indiv\xc3\xadduos, e 13 indiv\xc3\xadduos apresentaram A30K (n=9) ou Y93H (n=5) no momento basal e ap\xc3\xb3s o tratamento.
\r\n\r\n
Estudos em indiv\xc3\xadduos com ou sem cirrose que foram previamente tratados com inibidores de protease NS3/4A e/ou NS5A
\r\n\r\n
Dez dos 113 indiv\xc3\xadduos tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir no estudo Magellan 1 por 12 ou 16 semanas apresentaram falha virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Dos 10 indiv\xc3\xadduos infectados pelo HCV gen\xc3\xb3tipo 1 com falha virol\xc3\xb3gica, substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es em NS3 emergentes do tratamento V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T foram observadas em 7 indiv\xc3\xadduos. Cinco dos 10 indiv\xc3\xadduos apresentaram combina\xc3\xa7\xc3\xb5es de V36M, Y56H, R155K/T ou D268A/E em NS63 no momento basal e ap\xc3\xb3s o tratamento. Todos os indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 1 com falha virol\xc3\xb3gica apesentaram uma ou mais substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es basais em NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, dele\xc3\xa7\xc3\xa3o de P32, H58C/D ou Y93H com substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es adicionais emergentes do tratamento em NS5A M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H observadas em 7 dos indiv\xc3\xadduos no momento da falha.
\r\n\r\n
Efeitos dos polimorfismos de amino\xc3\xa1cidos de HCV na resposta ao tratamento
\r\n\r\n
Uma an\xc3\xa1lise agrupada de indiv\xc3\xadduos que nunca foram tratados e que foram previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir nos estudos cl\xc3\xadnicos de Fase 2 e 3 foi realizada para avaliar a associa\xc3\xa7\xc3\xa3o entre polimorfismos basais e resultados do tratamento e para descrever as substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es observadas na falha virol\xc3\xb3gica.
\r\n\r\n
Polimorfismos basais referentes a uma sequ\xc3\xaancia de refer\xc3\xaancia de subtipo espec\xc3\xadfico nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es de amino\xc3\xa1cidos 155, 156 e 168 em NS3, e 24, 28, 30, 31, 58, 92 e 92 em NS5A foram avaliados e a um limite de detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de 15% por sequenciamento de pr\xc3\xb3xima gera\xc3\xa7\xc3\xa3o. Polimorfismos basais em NS3 foram detectados em 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) e 2,9% (1/34) dos indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo HCV gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.
\r\n\r\n
Polimorfismos basais em NS5A foram detectados em 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) e 54,1% (20/37) dos indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelos gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.
\r\n\r\n
Gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 e 6:
\r\n\r\n
Polimorfismos basais nos gen\xc3\xb3tipos 1, 2, 4, 5 e 6 n\xc3\xa3o impactaram o resultado do tratamento.
\r\n\r\n
Gen\xc3\xb3tipo 3:
\r\n\r\n
Dos 309 indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 3 que receberam o tratamento recomendado, polimorfismos basais em NS3 n\xc3\xa3o impactaram o resultado do tratamento. Todos os indiv\xc3\xadduos [100% (15/15)] com Y93H em NS5A no momento basal atingiram RVS12. Entre os indiv\xc3\xadduos que receberam o tratamento recomendado, 75% (15/20) com A30K em NS5A basal atingiram RVS12. Dentre os indiv\xc3\xadduos infectados pelo gen\xc3\xb3tipo 3 com cirrose compensada que receberam o tratamento recomendado, 100% (18/18) que apresentaram polimorfismo basal em NS5A atingiram RVS12.
\r\n\r\n
Resist\xc3\xaancia cruzada
\r\n\r\n
Dados in vitro indicam que a maioria das substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia em NS5A nas posi\xc3\xa7\xc3\xb5es de amino\xc3\xa1cidos 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 que conferem resist\xc3\xaancia ao ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir ou velpatasvir permaneceram suscet\xc3\xadveis ao pibrentasvir.
\r\n\r\n
Glecaprevir foi totalmente ativo contra substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia em NS5A, enquanto pibrentasvir foi totalmente ativo contra substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia em NS3. Os dois ativos, glecaprevir e pibrentasvir, foram totalmente ativos contra substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es associadas \xc3\xa0 resist\xc3\xaancia aos inibidores nucleot\xc3\xaddeos e n\xc3\xa3o nucleot\xc3\xaddeos de NS5B.
\r\n\r\n
No estudo Magellan-1, indiv\xc3\xadduos que falharam \xc3\xa0 terapia anterior com inibidores de protease NS3/4A e NS5A foram tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 ou 16 semanas. As sequ\xc3\xaancias basais foram analisadas por sequenciamento de pr\xc3\xb3xima gera\xc3\xa7\xc3\xa3o com limite de detec\xc3\xa7\xc3\xa3o de 15%. Uma ou mais das substitui\xc3\xa7\xc3\xb5es a seguir em NS5A foram detectadas em 60% (63/105) dos indiv\xc3\xadduos com infec\xc3\xa7\xc3\xa3o pelo gen\xc3\xb3tipo 1: K24Q/R (n=4), L/M228A/M/T/V (n=11), Q/R30E/G/H/K/L/Q/R (n=9), L31I/M/V (n=14), H/P/58C/D/P/Q/S/T/Y (n=17), A92E/T (n=2) ou Y93H/N/S (n=23).
\r\n\r\n
Dos 23 indiv\xc3\xadduos previamente tratados com (peg)interferon que nunca foram tratados com inibidores de NS5A e que receberam 12 semanas do tratamento, 2 indiv\xc3\xadduos apresentaram polimorfismos em NS3 somente, NS5A somente ou NS3+NS5A; todos os 23 indiv\xc3\xadduos atingiram RVS12.
\r\n\r\n
Dentre os 32 indiv\xc3\xadduos previamente tratados com inibidores de NS5A (com ou sem experi\xc3\xaancia pr\xc3\xa9via com (peg)interferon) que receberam 16 semanas de tratamento, as taxas de RVS12 foram 100% (1/1), 95,0% (19/20), 25,0% (1/4) e 100% (7/7) dos indiv\xc3\xadduos com polimorfismos basais apenas em NS3, apenas em NS5A, NS3+NS5A, ou sem polimorfismos basais em NS3 ou NS5A, respectivamente.
\r\n\x0cdinamic-html\xfc\x07
Maviret\xc2\xae (glecaprevir/pibrentasvir) deve ser mantido em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30\xc2\xbaC).
\r\n\r\n
N\xc3\xbamero de lote e datas de fabrica\xc3\xa7\xc3\xa3o e validade: vide embalagem.
\r\n\r\n
N\xc3\xa3o use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
\r\n\r\n
Caracter\xc3\xadsticas do medicamento
\r\n\r\n
O comprimido revestido de libera\xc3\xa7\xc3\xa3o imediata contendo 100 mg de glecaprevir e 40 mg de pibrentasvir \xc3\xa9 apresentado como um comprimido de colora\xc3\xa7\xc3\xa3o rosa, revestido, oblongo, biconvexo, com grava\xc3\xa7\xc3\xa3o \xe2\x80\x9cNXT\xe2\x80\x9d em um dos lados.
\r\n\r\n
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e voc\xc3\xaa observe alguma mudan\xc3\xa7a no aspecto, consulte o farmac\xc3\xaautico para saber se poder\xc3\xa1 utiliz\xc3\xa1-lo.
\r\n\r\n
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crian\xc3\xa7as.
\r\n\x0cdinamic-html\xa8\x04
M.S.: 1.9860.0013
\r\n\r\n
Farm. Resp.: \r\nJoyce M. C. Camargo \r\nCRF-SP n\xc2\xba 17.077
\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
\x04me-2?_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/express-icon.svg\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x0432px\x0432px\x1ad-flex align-items-center Ccr-typography-body-small-bold cr-color-body-text-body-color m-0 p-0\x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\x05\n \x13Oferta mais r\xc3\xa1pida\nd-flex p-0;
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R$
\n "cr-typography-heading-h3 ms-1 me-2\t86.089,30\x03p-0Kcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color m-0 d-inline#\n Chegar\xc3\xa1\n\n\x1dcr-typography-body-small-bold\x0cquarta-feira2 ,\n \x1dcr-typography-body-small-bold\x0c26 de mar\xc3\xa7oGcr-typography-body-small-regular cr-color-body-text-body-color d-inline#\n por R$\x048,91\x04form\x06method\x04post\x11SearchButtonEvent\x08onsubmit\x12CurrentEditContext\x07IsFixed\x05Value\x04me-2D_content/CR.Web.CrossLibrary/assets/images/pdp/star-circule-icon.svg\x06Oferta\x0424px\x0424px$206d0aba-1049-4f36-8bb8-23226a81465a\x14cr-container-tooltip\x05titleyMelhor oferta selecionada com base no custo total, qualidade da loja e pre\xc3\xa7o. Pode incluir ou n\xc3\xa3o o menor pre\xc3\xa7o total.\x0edata-bs-toggle\x07tooltip\x11data-bs-placement\x03top?addTooltipEventOnMobile(\'206d0aba-1049-4f36-8bb8-23226a81465a\')\x02-1\x87\x01\x05w-100\x08dropdown}d-flex align-items-center justify-content-between cursor-pointer dropdown-toggle w-100 cr-theme-border cr-border-radius-4 p-2\x04role\x06button\x08dropdown\raria-expanded\x05false\x011\x01 \x07unidadek
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\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
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\n As op\xc3\xa7\xc3\xb5es de entrega poder\xc3\xa3o ser selecionadas no Carrinho\n
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