TEGRETOL®
TEGRETOL® CR Divitabs®
carbamazepina
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES
TEGRETOL:
Comprimidos convencionais de 200 mg – Embalagens com 20 ou 60 comprimidos.
Comprimidos convencionais de 400 mg – Embalagem com 20 comprimidos.
Suspensão oral a 2% - Embalagem com 1 frasco de 100 mL + 1 seringa dosadora.
TEGRETOL CR Divitabs:
Comprimidos divisíveis de liberação controlada de 200 mg e 400 mg – Embalagens com 20 ou
60 comprimidos.
Via oral
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
TEGRETOL Comprimidos: cada comprimido contém 200 mg ou 400 mg de carbamazepina.
Excipientes: celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, dióxido de silício e estearato
de magnésio.
TEGRETOL Suspensão oral a 2%: cada 1 mL contém 20 mg de carbamazepina.
Excipientes: estearato de macrogol, celulose microcristalina, sorbitol, metilparabeno,
propilparabeno, sacarina sódica, hidroxietilcelulose, ácido sórbico, propilenoglicol, aromatizante
caramelo e água purificada. A suspensão contém sorbitol, que é lentamente convertido à
glicose, podendo portanto ser administrado a diabéticos.
TEGRETOL CR Divitabs: cada comprimido contém 200 mg ou 400 mg de carbamazepina.
Excipientes: dióxido de silício, croscarmelose sódica, hipromelose, celulose microcristalina,
copolímero do ácido metacrílico, polissorbato 80, dióxido de titânio, estearato de magnésio,
etilcelulose, álcool cetílico, lauril sulfato de sódio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro
amarelo e talco.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
TEGRETOL pertence ao grupo de medicamentos antiepilépticos (medicamentos para crises
convulsivas).
Epilepsia é um distúrbio caracterizado por duas ou mais crises convulsivas (ataques
epilépticos). Estas crises ocorrem quando mensagens que partem do cérebro para os
músculos não são propriamente transmitidas pelo sistema nervoso do organismo. TEGRETOL
auxilia no controle destas transmissões de mensagens, regula as funções do sistema nervoso
e também controla as outras doenças mencionadas no próximo item.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?
TEGRETOL é usado no tratamento de determinados tipos de crises convulsivas (epilepsias). É
também usado no tratamento de algumas doenças neurológicas (como por exemplo, uma
condição dolorosa da face chamada neuralgia do trigêmeo), tão bem quanto em determinadas
condições psiquiátricas (tais como as conhecidas como episódios de mania de distúrbios do
humor bipolar e um certo tipo de depressão). Não deve ser usado em dores comuns.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
CONTRA-INDICAÇÕES
Não tome TEGRETOL:
Se você é alérgico (hipersensível) à carbamazepina ou a qualquer outro componente de
TEGRETOL listado no início desta bula.
Se você tem alguma doença grave do coração.
Se você já teve alguma doença séria do sangue no passado.
Se você tem um distúrbio na produção de porfirina, um pigmento importante para o
funcionamento do fígado e formação do sangue (também chamada de porfiria hepática).
Se você estiver também tomando medicamentos pertencentes a um grupo especial de
antidepressivos denominados inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs).
Se algum destes itens for o seu caso, informe o seu médico antes de começar a tomar o
TEGRETOL. Se você não tem certeza se é alérgico ou não, certifique-se com o seu médico.
ADVERTÊNCIAS
Tenha cuidado especial com TEGRETOL:
Se você tem distúrbios do sangue (incluindo aqueles causados por outros medicamentos).
Se você já teve alguma vez alergia (sensibilidade) incomum (erupções cutâneas ou
qualquer outro sinal de alergia) à oxcarbazepina ou qualquer outro medicamento. É
importante notar que se você é alérgico à carbamazepina, as chances de você ter reação
alérgica com a oxcarbazepina (Trileptal®) são aproximadamente de 1 em 4 (25%).
Se você tem ou já teve doença do coração, fígado ou rim no passado.
Se você tem pressão aumentada no olho (glaucoma).
Se você foi diagnosticado pelo seu médico como portador de distúrbio mental chamado
psicose que pode ser acompanhada de confusão ou agitação.
Se você estiver tomando hormônio contraceptivo (medicamento que evita gravidez).
TEGRETOL pode tornar o contraceptivo ineficaz. Portanto, você deve usar um método
diferente ou adicional de contracepção não hormonal, enquanto estiver tomando TEGRETOL,
para ajudar a prevenir-se contra uma gravidez indesejada.
Informe o seu médico, se ocorrer sangramento vaginal irregular. Se você tiver dúvidas,
pergunte ao seu médico.
Informe o médico imediatamente nos seguintes casos:
Se ocorrerem algumas reações alérgicas tais como febre com inchaço do nódulo linfático,
erupção cutânea ou com bolhas na pele, procure um médico imediatamente ou vá para o
pronto socorro mais próximo (veja “Quais os males que este medicamento pode causar?”).
Se ocorrerem reações de pele graves, tais como erupção cutânea, pele vermelha, bolhas
nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele acompanhada por febre, informe
imediatamente o seu médico ou vá para o pronto socorro mais próximo (veja “Quais os
males que este medicamento pode causar”). Estas reações podem ser mais freqüentes em
pacientes originários de alguns países asiáticos (por ex. Taiwan, Malásia e Filipinas) e em
pacientes com descendência chinesa.
Se você sofrer um aumento na freqüência de convulsões, informe imediatamente o seu
médico.
Se você notar sintomas sugestivos de hepatite, tal como icterícia (amarelamento da pele e
olhos), informe o seu médico, imediatamente.
Não interrompa o tratamento com TEGRETOL, sem antes verificar com o seu médico. Para
prevenir pioras repentinas de suas crises convulsivas, não descontinue sua medicação
abruptamente.
Administração de TEGRETOL com alimento ou bebida: Não tome bebidas alcoólicas quando
estiver em tratamento com TEGRETOL.
Não beba suco de toranja (grapefruit) e nem coma esta fruta, uma vez que ela pode aumentar
o efeito de TEGRETOL. Outros sucos, como os de laranja e maçã, não têm este efeito.
Crianças e pacientes idosos: podem usar de modo seguro TEGRETOL e devem receber
informações específicas do médico, como por exemplo cuidados na dosagem. Estes pacientes
devem ficar sob observação rigorosa do médico, principalmente no início do tratamento (veja
“Como devo usar este medicamento?” e “Quais os males que este medicamento pode
causar?”).
Gravidez e amamentação: este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica.
Informe seu médico se você estiver grávida ou está planejando engravidar.
O controle das crises epilépticas durante a gravidez é importante. Porém, existe um possível
risco para o seu bebê, se você toma a medicação antiepiléptica (medicamento para crises
convulsivas) durante a gravidez. O seu médico irá avaliar o risco potencial de você tomar o
TEGRETOL durante a gravidez.
Não pare o tratamento com TEGRETOL sem antes conversar com o seu médico.
Informe o seu médico se você estiver amamentando. A substância ativa de TEGRETOL passa
para o leite materno. O médico irá avaliar o seu caso e decidir se você deve ou não tomar o
TEGRETOL. Se o médico decidir que sim, ele irá acompanhar os possíveis efeitos adversos no
seu(sua) filho(a). No entanto, se você notar o aparecimento de efeitos adversos nele(a), como
por exemplo, muita sonolência, interrompa a amamentação e informe o médico.
PRECAUÇÕES
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: TEGRETOL pode fazer
você sentir sonolência ou vertigem ou pode causar a sensação de “visão borrada”,
especialmente no início do tratamento ou quando em ajuste de dose. Portanto, você deve ter
cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas ou ao fazer outras atividades que requeiram
muita atenção.
Informações importantes sobre alguns componentes de TEGRETOL suspensão oral: Cada
mL de suspensão oral contém 175 mg de sorbitol. Quando administrado conforme as
recomendações de dosagem, a dose máxima diária contém 17,5 g de sorbitol. O sorbitol pode
causar distúrbio estomacal e diarréia. Pacientes com problemas hereditários raros de
intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.
TEGRETOL suspensão oral contém parahidroxibenzoatos que podem causar reações alérgicas
(possivelmente retardadas).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou
durante o tratamento.
Você pode precisar de uma alteração na dose ou, em alguns casos, interromper um dos
medicamentos.
Irregularidade no período de menstruação pode ocorrer em mulheres que estejam tomando
hormônios contraceptivos (anticoncepcionais) e TEGRETOL. O contraceptivo hormonal pode se
tornar menos efetivo e você deve considerar o uso de um outro método para evitar a gravidez.
Você não deve ingerir álcool durante o período de tratamento com TEGRETOL (veja
”Administração de TEGRETOL com alimento ou bebida”).
Não há contra-indicação relativa a faixas etárias.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a
sua saúde.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
ASPECTO FÍSICO
Comprimidos convencionais: comprimidos brancos, redondos e planos.
Comprimidos divisíveis de liberação controlada: comprimidos ovais levemente biconvexos, com
coloração bege alaranjado.
Suspensão oral: suspensão viscosa, branca.
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
Comprimidos convencionais e divisíveis de liberação controlada: odor e sabor característicos.
Suspensão oral: odor e sabor de caramelo.
DOSAGEM
O tratamento da epilepsia geralmente começa com 100 a 200 mg, 1 a 2 vezes ao dia, em
adultos. A dose é, então, aumentada gradualmente, para 800 a 1.200 mg ao dia (em alguns
pacientes, 1.600 mg ou até 2.000 mg ao dia, pode ser necessária), dividida em 2 ou 3 tomadas.
O tratamento em crianças é geralmente iniciado com 100 a 200 mg ao dia (baseado em 10 a
20 mg/kg de peso corpóreo por dia) e manter em 400 a 600 mg ao dia. Adolescentes podem
receber entre 600 a 1.000 mg por dia.
Para a neuralgia trigeminal a dose inicial de 200 a 400 mg ao dia é aumentada gradualmente
até que não haja mais dor (geralmente 200 mg, 3 a 4 vezes ao dia). Para pacientes idosos,
uma dose inicial mais baixa (100 mg, 2 vezes ao dia) é recomendada.
Para mania aguda e manutenção do tratamento dos distúrbios afetivos bipolares, a dose em
geral é de 400 a 600 mg ao dia (faixa de dosagem: cerca de 400 a 1.600 mg ao dia).
Seu médico irá indicar exatamente as doses de TEGRETOL que você precisa tomar.
COMO USAR
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento. Nunca exceda a dose recomendada. Todas essas recomendações o ajudarão a
obter melhores resultados no tratamento e reduzir a chance de efeitos adversos sérios. Não
tome doses extras de TEGRETOL por sua conta, nem com mais freqüência e nem por mais
tempo que o recomendado pelo seu médico.
Se você estiver tomando TEGRETOL, não pare de tomá-lo repentinamente sem antes consultar
seu médico. Ele irá dizer se você pode e quando deve parar de tomar este medicamento (veja
“Advertências”).
Quando e como tomar: TEGRETOL é sempre (exceto no primeiro dia, possivelmente)
administrado em doses diárias divididas, ou seja, 2 a 4 vezes ao dia, dependendo da sua
condição médica.
A dose prescrita pelo seu médico pode ser diferente da dose descrita nesta bula. Se este for o
caso, siga as orientações do seu médico.
Tome TEGRETOL durante ou após as refeições. Engula os comprimidos com um pouco de
líquido; se necessário, os comprimidos podem ser quebrados ao meio, na linha marcada no
comprimido, e engolidos sem mastigar. A suspensão deve ser agitada antes do uso.
Caso você se esqueça de tomar TEGRETOL: se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a
assim que se lembrar. No entanto, caso esteja muito perto da hora de tomar a próxima dose,
não tome a dose esquecida; apenas, continue o esquema de dose habitual. Não tome o dobro
da dose para sobrepor a dose esquecida.
O que mais você deve saber enquanto estiver tomando TEGRETOL?
É muito importante que o seu médico acompanhe o seu progresso através de consultas
regulares. Ele pode solicitá-lo testes periódicos de sangue, especialmente quando você estiver
iniciando o tratamento com TEGRETOL.
Antes de passar por qualquer tipo de cirurgia, incluindo a de tratamento dentário ou de
emergência, informe ao médico ou dentista que fará a cirurgia, que você está tomando
TEGRETOL.
A retirada do produto deve ser gradual e de acordo com a orientação médica.
Depois de aberto, manter o medicamento fechado e em lugar seguro.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Siga corretamente o modo de usar. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação
médica.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto
do medicamento.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
TEGRETOL pode causar alguns efeitos indesejáveis em algumas pessoas. Eles são geralmente
moderados e ocorrem principalmente no início do tratamento e, comumente, desaparecem
após alguns dias de tratamento.
Alguns efeitos podem ser sérios
Informe o seu médico imediatamente, se algum dos seguintes efeitos adversos ocorrer. Estes
efeitos podem ser sinais precoces de reações graves ao seu sangue, fígado, rins ou outros
órgãos e pode ser necessário tratamento médico com urgência.
Se você tiver febre, garganta inflamada, erupção cutânea, úlcera na boca, glândulas
inchadas ou maior fragilidade às infecções (sinais de baixa imunidade, ou seja, falta de
células brancas no sangue).
Se você sentir cansaço, dor de cabeça, respiração curta ao se exercitar, tontura; aparência
pálida, infecções freqüentes com febre, resfriado, garganta inflamada ou úlcera na boca; se
tiver sangramentos ou lesões mais facilmente do que o normal, e sangramento nasal (falta
de todas as células sanguíneas).
Se surgirem manchas vermelhas na sua pele, principalmente na face, que podem vir
acompanhadas de fadiga, febre, náusea, perda de apetite (sinais de lúpus eritematoso
sistêmico).
Se sua pele ou olhos ficarem amarelados (sinais de hepatite).
Se sua urina estiver escurecida (sinais de porfiria ou hepatite).
Se tiver diminuição grave da freqüência de urina causada por distúrbio no rim, ou sangue
na urina.
Se você sentir dor grave no abdômen superior, náusea, perda de apetite (sinais de
pancreatite).
Se você tiver erupção cutânea, vermelhidão da pele, bolhas nos lábios, olhos ou boca,
descamação da pele, acompanhada de febre, resfriado, dor de cabeça, tosse, dor no corpo
(sinais de reações sérias da pele).
Se você tiver inchaços na face, olhos ou língua, dificuldade de engolir ou respirar, urticárias
e coceiras generalizadas, erupção cutânea, febre, cólicas abdominais, desconforto ou
aperto no peito, dificuldade de respirar, inconsciência (sinais de angioedema e reações
alérgicas graves).
Se você tiver letargia, confusão, contração muscular ou agravamento das convulsões
(sintomas que podem estar ligados a baixos níveis de sódio no sangue).
Se você tiver febre, náusea, vômito, dor de cabeça, torcicolo no pescoço e extrema
sensibilidade à luz (sinais de meningite).
Se você tiver rigidez muscular, febre alta, consciência alterada, pressão sanguínea alta,
salivação excessiva (sinais de síndrome neuroléptica maligna).
Se você tiver batimentos cardíacos irregulares, dor no peito.
Se você estiver inconsciente ou desmaiar.
Outras reações adversas
Se algum dos seguintes efeitos adversos ocorrer, procure o seu médico o mais rápido possível,
pois você pode precisar de assistência médica.
Mais comuns: perda da coordenação motora, reações alérgicas da pele.
Menos comuns: inchaço no tornozelo, nos pés ou na perna (edema), mudanças de
comportamento, confusão, fraqueza, aumento da freqüência de convulsões (ataques
epilépticos), visão borrada, visão dupla, coceira nos olhos com vermelhidão e inchaço
(conjuntivite), sensação de pressão/dor nos olhos (sinais de aumento da pressão nos olhos),
tremor, movimentos corporais incontroláveis, espasmos musculares, movimentos incontrolados
dos olhos.
Raros: coceira, glândulas inchadas, agitação e hostilidade (especialmente idosos), desmaio,
dificuldade em falar ou fala desarticulada, depressão com cansaço, nervosismo ou outras
alterações de humor ou mentais, alucinações, zumbidos ou outros sons inexplicáveis nos
ouvidos, audição diminuída, respiração com dificuldade, dor no peito, batimentos cardíacos
acelerados ou anormalmente mais lentos, dormência, formigamento nas mãos ou nos pés,
aumento da freqüência de urina, redução repentina na quantidade da urina, alterações no
paladar, secreção anormal de leite das mamas, aumento do peito em homens, inchaço ou
vermelhidão das veias que ficam extremamente sensíveis quando tocadas (tromboflebite),
aumento da sensibilidade da pele à luz, amolecimento ou diminuição ou enfraquecimento dos
ossos levando a um maior risco de lesão no osso (falta de vitamina D, osteoporose).
Geralmente, as seguintes reações adversas não precisam de atendimento médico. No entanto,
se elas persistirem por mais de alguns dias ou causarem muito incômodo, procure o seu
médico.
Mais comuns: vômito, náusea, tontura, sonolência, instabilidade, ganho de peso.
Menos comuns: dor de cabeça, boca seca.
Raros: constipação, diarréia, dor abdominal, dor nas juntas ou músculos, aumento do suor,
perda do apetite, perda de cabelo, pêlos excessivos no corpo e na face, distúrbios sexuais,
infertilidade masculina, língua inflamada e muito vermelha, feridas na boca, alterações na
pigmentação da pele, acne.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Se você notar alguma outra reação adversa não descrita nesta bula, informe ao seu médico.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE
UMA SÓ VEZ?
Você deve imediatamente procurar um pronto-socorro, para que as providências emergenciais
sejam tomadas.
Se você sentir dificuldade em respirar, batimentos cardíacos acelerados e irregulares, perda da
consciência, desmaio, tremedeira, mal-estar e/ou náusea, a dose pode estar muito alta. Pare
de tomar o medicamento e informe o seu médico imediatamente.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Você deve considerar as seguintes orientações para guardar TEGRETOL:
Os comprimidos convencionais devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15°C
e 30°C) e protegidos da umidade.
Os comprimidos divisíveis de liberação controlada devem ser conservados em temperatura
ambiente (entre 15°C e 30°C).
A suspensão oral deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e
protegida da luz.
O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Classe terapêutica: antiepiléptico, neurotrópico e agente psicotrópico. Derivado
dibenzazepínico.
Como agente antiepiléptico, o espectro de atividade de TEGRETOL inclui: crises parciais
(simples e complexas) com ou sem generalização secundária; crises tônico-clônicas
generalizadas, bem como combinações destes tipos de crises.
O mecanismo de ação da carbamazepina, a substância ativa de TEGRETOL, só foi parcialmente
elucidado. A carbamazepina estabiliza a membrana do nervo hiperexcitado, inibe a descarga
neuronal repetitiva e reduz a propagação sináptica dos impulsos excitatórios. Considera-se que
a prevenção de estímulos repetitivos dos potenciais de ação sódio-dependentes na
despolarização dos neurônios via bloqueio do canal de sódio voltagem-dependente pode ser o
principal mecanismo de ação.
Enquanto a redução da liberação de glutamato e a estabilização das membranas neuronais
podem ser consideradas responsáveis principalmente pelos efeitos antiepilépticos, o efeito
depressivo no turnover (quantidade metabolizada) de dopamina e noradrenalina poderiam ser
responsáveis pelas propriedades antimaníacas da carbamazepina.
Farmacocinética
Absorção
A carbamazepina administrada na forma de comprimidos é absorvida quase completamente,
porém, de maneira relativamente lenta. Os comprimidos convencionais apresentam um pico
plasmático médio da substância inalterada em 12 horas após uma dose oral única. Com a
suspensão oral, as concentrações médias dos picos plasmáticos são alcançadas em 2 horas.
Em relação à quantidade de substância ativa absorvida, não há diferenças clinicamente
relevantes entre as formas farmacêuticas orais. Após uma dose única por via oral de 400 mg
de carbamazepina comprimidos, o pico médio de concentração do fármaco inalterado no
plasma é de aproximadamente 4,5 mcg/mL.
Ao se administrar os comprimidos de TEGRETOL CR DIVITABS, unitária e repetidamente, estes
apresentam picos de concentração da substância ativa 25% mais baixo no plasma do que os
comprimidos convencionais, sendo que estes picos são atingidos em 24 horas. Os
comprimidos CR DIVITABS promovem redução do índice de flutuação estatisticamente
significativa, mas não uma redução significativa na Cmín no steady-state (estado de equilíbrio).
A flutuação das concentrações plasmáticas com um regime posológico de duas administrações
diárias é baixa. A biodisponibilidade para os comprimidos CR DIVITABS é cerca de 15% mais
baixa do que a de outras formas farmacêuticas orais.
As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina são
atingidas em cerca de uma a duas semanas, dependendo da auto-indução individual pela
carbamazepina e pela heteroindução por outros fármacos indutores enzimáticos, bem como do
pré-tratamento, da posologia e da duração do tratamento.
As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina,
consideradas como intervalo terapêutico, variam consideravelmente de indivíduo para
indivíduo. Para a maioria dos pacientes, relatou-se um intervalo entre 4 e 12 μg/mL
correspondente a 17 a 50 μmol/L. As concentrações de carbamazepina-10,11-epóxido
(metabólito farmacologicamente ativo), foram cerca de 30% dos níveis de carbamazepina.
A ingestão de alimentos não tem influência significativa na taxa e na extensão da absorção, em
relação à forma farmacêutica de TEGRETOL.
Distribuição
Assumindo a absorção completa de carbamazepina, o volume aparente de distribuição varia
entre 0,8 e 1,9 L/kg.
A carbamazepina atravessa a barreira placentária.
A carbamazepina está ligada às proteínas séricas em 70 a 80%. A concentração de substância
inalterada no líquido cerebroespinhal e na saliva, reflete a parte da ligação não-protéica no
plasma (20-30%). As concentrações encontradas no leite materno, foram equivalentes a 25 a
60% dos níveis plasmáticos correspondentes.
Biotransformação
A carbamazepina é metabolizada no fígado, onde a biotransformação via epóxido é a mais
importante, tendo o derivado 10,11-trans-diol e seu glicuronido como os principais metabólitos.
O citocromo P4503A4 foi identificado como a principal isoforma responsável pela formação de
carbamazepina-10,11-epóxido a partir da carbamazepina. O epóxido hidroxilase microssomal
humano foi identificado como a enzima responsável pela formação do derivado 10,11-trans-diol
a partir da carbamazepina-10,11-epóxido. 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan é um metabólito
secundário relacionado a esta via. Após uma dose oral única de carbamazepina, cerca de 30%
aparece na urina como produto final da via epóxido. Outras vias de biotransformação
importantes para a carbamazepina levam a vários compostos monoidroxilados, bem como ao
N-glicuronido da carbamazepina produzido pelo UGT2B7.
Eliminação
A meia-vida média de eliminação da carbamazepina inalterada é de aproximadamente 36
horas após uma dose oral única, sendo que após a administração oral repetida, a média é de
16 a 24 horas (sistema de auto-indução da monoxigenase hepática), dependendo da duração
do tratamento. Em pacientes que recebem tratamento concomitante com outros fármacos
indutores de enzimas hepáticas (por ex.: fenitoína, fenobarbital), a meia-vida média encontrada
é de 9 a 10 horas.
A meia-vida média de eliminação do metabólito 10,11-epóxido no plasma é cerca de 6 horas,
após dose única oral do próprio epóxido.
Após a administração de uma dose oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% é excretada
na urina e 28%, nas fezes. Na urina, cerca de 2% da dose é recuperada como substância
inalterada e cerca de 1% como metabólito 10,11-epóxido, farmacologicamente ativo.
Características individuais
Crianças: Em função de maior eliminação da carbamazepina, as crianças podem requerer
doses mais altas deste fármaco (em mg/kg) do que os adultos.
Idosos: Não há indicação de alteração da farmacocinética da carbamazepina em pacientes
idosos, quando comparados com adultos jovens.
Pacientes com disfunção hepática ou renal: Não há dados disponíveis sobre a
farmacocinética da carbamazepina em pacientes com distúrbio de função hepática ou renal.
Dados de segurança pré-clínicos
Em ratos tratados com carbamazepina por 2 anos, observou-se um aumento na incidência de
tumores de fígado. O significado destes achados relativos ao uso de carbamazepina em
humanos é desconhecido até o presente. Os resultados dos estudos de mutagenicidade em
bactérias e mamíferos foram negativos.
Resultados de Eficácia
Em estudos clínicos de TEGRETOL administrado como monoterapia em pacientes com epilepsia
– em particular, crianças e adolescentes - tem sido relatada a ação psicotrópica, incluindo um
efeito positivo sobre os sintomas de ansiedade e depressão, tão bem quanto uma diminuição
na irritabilidade e agressividade. Quanto à performance psicomotora e cognitiva, efeitos
negativos ou equivocados foram relatados em alguns estudos, dependendo também da dose
administrada. Em outros estudos, foram observados efeitos benéficos sobre a atenção,
performance cognitiva / memória.
Como agente neurotrópico, TEGRETOL é clinicamente eficaz nas crises paroxísticas de dor em
neuralgia idiopática e neuralgia trigeminal secundária; adicionalmente, é utilizado no alívio de
dor neurogênica em condições variadas, incluindo tabes dorsal, parestesia pós-traumática e
neuralgia pós-herpética. Na síndrome de abstinência alcoólica, aumenta o limiar de convulsão
e melhora os sintomas de abstinência (por ex., hiperexcitabilidade, tremor, andar prejudicado).
Na diabetes insípido central, TEGRETOL reduz o volume urinário e alivia os sintomas da sede.
Como agente psicotrópico, comprovou eficácia clínica em distúrbios afetivos, ou seja, no
tratamento da mania aguda tão bem quanto no tratamento de manutenção do distúrbio afetivo
bipolar (maníaco-depressivo), tanto administrado em monoterapia quanto em combinação com
neurolépticos, antidepressivos ou lítio, em distúrbio esquizo-afetivo excitado e mania excitada
em combinação com outros neurolépticos e em episódios cíclicos rápidos.
INDICAÇÕES
Epilepsia
- Crises parciais complexas ou simples (com ou sem perda da consciência) com ou sem
generalização secundária.
- Crises tônico-clônicas generalizadas. Formas mistas dessas crises.
TEGRETOL é adequado para monoterapia e terapia combinada.
TEGRETOL geralmente não é eficaz em crises de ausência e em crises mioclônicas (veja
“Advertências“).
Mania aguda e tratamento de manutenção em distúrbios afetivos bipolares para prevenir ou
atenuar recorrências.
Síndrome de abstinência alcoólica.
Neuralgia idiopática do trigêmeo e neuralgia trigeminal em decorrência de esclerose
múltipla (típica ou atípica). Neuralgia glossofaríngea idiopática.
Neuropatia diabética dolorosa.
Diabetes insípida central. Poliúria e polidipsia de origem neuro-hormonal.
CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade conhecida à carbamazepina ou a fármacos estruturalmente relacionados
(por ex. antidepressivos tricíclicos) ou a qualquer outro componente da formulação.
Pacientes com bloqueio átrio-ventricular.
Pacientes com histórico de depressão da medula óssea.
Pacientes com histórico de porfirias hepáticas (por ex. porfiria intermitente aguda, porfiria
variegada, porfiria cutânea tardia).
O uso de TEGRETOL não é recomendado em associação com inibidores da
monoaminoxidase (IMAO) (veja “Interações medicamentosas”).
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Os comprimidos e suspensão oral (deve ser agitada antes do uso) pode ser tomada durante,
após ou entre as refeições. Os comprimidos devem ser tomados com um pouco de líquido.
Os comprimidos de TEGRETOL CR DIVITABS (comprimidos inteiros ou, se assim prescrito, meio
comprimido) devem ser engolidos sem mastigar com um pouco de líquido. A suspensão oral
(uma medida = 5 mL = 100 mg; meia medida = 2,5 mL = 50 mg) é, particularmente, adequada
aos pacientes com dificuldade na deglutição de comprimidos ou que necessitam de ajustes
cuidadosos de dose.
É importante tomar o medicamento regularmente. Se o paciente se esquecer de tomar uma
dose, deverá tomá-la logo que possível e então, voltar ao esquema habitual. Se já for hora de
tomar a próxima dose, deve tomá-la normalmente sem dobrar o número de comprimidos ou
medidas de suspensão.
A retirada do produto deve ser gradual e de acordo com a orientação médica.
Depois de aberto, manter o medicamento fechado e em lugar seguro.
POSOLOGIA
Como resultado da liberação lenta e controlada de substância ativa dos comprimidos de
TEGRETOL CR DIVITABS, estes são destinados à prescrição na posologia de 2 vezes ao dia.
Uma vez que determinadas doses de TEGRETOL suspensão oral produzirão níveis de pico mais
elevados que a mesma dose em comprimidos, é recomendável iniciar o tratamento com doses
baixas e aumentá-las lentamente para evitar reações adversas.
Para os pacientes que estejam passando de TEGRETOL comprimidos para suspensão oral:
deve-se administrar a mesma quantidade em mg/dia, em doses menores e mais freqüentes
(por ex., suspensão oral, 3 vezes ao dia, ao invés de comprimidos, 2 vezes ao dia).
Em pacientes que estejam passando de TEGRETOL comprimidos convencionais para
comprimidos divisíveis de liberação controlada (TEGRETOL CR DIVITABS): a experiência clínica
mostra que, em alguns casos, a posologia na forma de comprimidos CR DIVITABS pode
necessitar de um aumento.
Em conseqüência das interações medicamentosas e farmacocinéticas diferentes das drogas
antiepilépticas, a posologia de TEGRETOL deve ser ajustada com cuidado em pacientes idosos.
Epilepsia
Quando possível, TEGRETOL deve ser prescrito em monoterapia.
O tratamento deve ser iniciado com uma posologia diária baixa, e aumentada gradualmente até
que se obtenha um efeito ótimo.
A determinação dos níveis plasmáticos pode ajudar no estabelecimento da posologia ótima
(veja “Advertências”).
Quando TEGRETOL for adicionado a terapias antiepilépticas já existentes, a adição deve ser
gradual, enquanto se mantém ou, se necessário, se adapta a posologia do(s) outro(s)
antiepiléptico(s) (veja “Interações medicamentosas“).
Adultos
Inicialmente, 100 a 200 mg, 1 a 2 vezes ao dia; a dose deve ser gradualmente aumentada até
(geralmente até 400 mg, 2 a 3 vezes ao dia) que se obtenha uma resposta ótima. Em alguns
pacientes, a dose de 1.600 ou mesmo 2.000 mg/dia pode ser apropriada.
Crianças
Para crianças de 4 anos ou menos, é recomendada a dose inicial de 20 a 60 mg/dia,
aumentada de 20 a 60 mg a cada dois dias. Para crianças acima de 4 anos, a terapia pode
começar com 100 mg/dia, aumentada de 100 mg em intervalos semanais.
Dose de manutenção: 10 a 20 mg/kg de peso corporal ao dia, em doses divididas:
- Até 1 ano de idade 100 a 200 mg por dia (= 1-2 medidas de suspensão oral)
- 1 a 5 anos de idade 200 a 400 mg por dia (= 2 x 1-2 medidas de suspensão oral)
- 6 a 10 anos de idade 400 a 600 mg por dia (= 2-3 x 2 medidas de suspensão oral)
- 11 a 15 anos de idade 600 a 1.000 mg por dia (= 3-3½ x 2-3 medidas de suspensão oral)
Mania aguda e tratamento de manutenção em distúrbios afetivos bipolares
O intervalo de dose é de 400 a 1.600 mg/dia, sendo que a posologia usual é de 400 a 600
mg/dia, em 2 a 3 doses divididas. Em mania aguda, a posologia deve ser aumentada mais
rapidamente, enquanto que para a terapia de manutenção em distúrbios bipolares, são
recomendados pequenos aumentos de dose, a fim de garantir tolerabilidade ótima.
Síndrome de abstinência alcoólica
A dosagem média é de 200 mg, 3 vezes ao dia. Em casos graves, esta dosagem pode ser
elevada durante os primeiros dias (por ex. 400 mg, 3 vezes ao dia). No início do tratamento de
manifestações de abstinência grave, TEGRETOL deve ser administrado em combinação com
fármacos sedativo-hipnóticos (por ex., clometiazol, clordiazepóxido). Após o alívio da fase
aguda, TEGRETOL pode ser continuado em monoterapia.
Neuralgia do trigêmeo
A posologia inicial de 200 a 400 mg/dia, deve ser elevada lentamente até a obtenção do alívio
da dor (normalmente 200 mg, 3 a 4 vezes ao dia). A dosagem deve, então, ser reduzida
gradualmente para o menor nível de manutenção possível. Em pacientes idosos, é
recomendada a dose inicial de 100 mg, 2 vezes ao dia.
Neuropatia diabética dolorosa
A dosagem média é de 200 mg, 2 a 4 vezes ao dia.
Diabetes insípida central
A dosagem média para adultos é de 200 mg, 2 a 3 vezes ao dia. Em crianças, a dosagem deve
ser reduzida proporcionalmente à idade e ao peso corporal.
ADVERTÊNCIAS
TEGRETOL deverá ser administrado somente sob supervisão médica. TEGRETOL deve ser
prescrito somente após avaliação criteriosa do risco-benefício e sob monitorização rigorosa dos
pacientes com histórico de distúrbio cardíaco, hepático ou renal, reações adversas
hematológicas a outros fármacos ou períodos interrompidos de terapia com TEGRETOL.
Efeitos hematológicos
Agranulocitose e anemia aplástica foram associadas ao uso de TEGRETOL. Entretanto, em
função da incidência muito baixa destas doenças, estimativas de risco significativas para
TEGRETOL são difíceis de se obter. O risco total em populações não tratadas em geral foi
estimado em 4,7 pessoas por milhão por ano para agranulocitose e 2,0 pessoas por milhão por
ano para anemia aplástica.
A diminuição transitória ou persistente de leucócitos ou plaquetas ocorre, de ocasional a
freqüentemente em associação com o uso de TEGRETOL. Contudo, na maioria dos casos estes
efeitos mostram-se transitórios e são indícios improváveis de um princípio de anemia aplástica
ou agranulocitose. Todavia, periodicamente, deverá ser obtido o valor basal da contagem de
células sanguíneas no pré-tratamento, incluindo plaquetas e possivelmente reticulócitos e
também ferro sérico.
Se durante o tratamento forem observadas reduções ou baixas definitivas na contagem de
plaquetas ou de leucócitos, o quadro clínico do paciente e a contagem completa das células
sanguíneas devem ser rigorosamente monitorizados. TEGRETOL deverá ser descontinuado se
ocorrer alguma evidência significativa de depressão medular.
Os pacientes devem estar cientes dos sinais e sintomas tóxicos precoces de um problema
hematológico potencial, assim como dos sintomas de reações dermatológicas ou hepáticas. Se
ocorrerem reações tais como febre, dor de garganta, erupção, úlceras na boca, equimose,
púrpura petequial ou hemorrágica, o paciente deve consultar seu médico imediatamente.
Efeitos dermatológicos graves
Foram reportadas reações dermatológicas graves muito raramente com TEGRETOL, incluindo
necrólise epidérmica tóxica (NET: também conhecido como síndrome de Lyell) e síndrome de
Stevens-Johnson (SSJ). Pacientes com reações dermatológicas graves podem precisar de
hospitalização, uma vez que estas condições podem ameaçar a vida e serem fatais. A maioria
dos casos de SSJ/NET aparece nos primeiros meses de tratamento com TEGRETOL. Se
surgirem sinais e sintomas sugestivos de reações graves cutâneas (por ex., SSJ, síndrome de
Lyell/NET), TEGRETOL deverá ser retirado imediatamente e uma terapia alternativa deve ser
considerada.
Estudos retrospectivos em pacientes descendentes de chineses Han encontraram uma forte
correlação entre reações dermatológicas SSJ/NET associadas com carbamazepina e a
presença nestes pacientes do Antígeno Leucocitário Humano alelo (HLA)-B*1502. As maiores
taxas de relatos de SSJ (raros mais que muito raros) foram observadas em alguns países da
Ásia (por ex. Taiwan, Malásia, e Filipinas) nos quais existe uma alta prevalência do alelo HLAB*
1502 na população. A prevalência de carreadores desse alelo na população asiática é maior
que 15% na Filipinas, Tailândia, Hong Kong e Malásia, aproximadamente 10% em Taiwan,
aproximadamente 4% no norte da China, aproximadamente 2 a 4% no sul da Ásia incluindo
indianos e menos que 1% no Japão e Coreia. Em amostras de caucasianos, africanos,
pessoas indígenas das Américas e população hispânica, a prevalência do alelo HLA-B*1502 é
insignificante.
Teste para a presença do alelo HLA-B*1502 deve ser considerado em pacientes descendentes
geneticamente das populações de risco, antes de iniciar o tratamento com TEGRETOL (veja
“Informação ao Profissional de Saúde”). O uso de TEGRETOL deve ser evitado em pacientes
testados que forem positivos para HLA-B*1502 a menos que os benefícios sobreponham
claramente os riscos. HLA-B*1502 pode ser um fator de risco para o desenvolvimento da
SSJ/NET em pacientes chineses tomando outros medicamentos anti-epiléticos associados com
SSJ/NET. Portanto, considerações devem ser feitas para evitar o uso de outros medicamentos
associados com SSJ/NET em pacientes HLA-B*1502 positivo, quando terapias alternativas são
no entanto igualmente aceitáveis.A triagem não é geralmente recomendada em pacientes
provenientes de populações nas quais a prevalência de HLA-B*1502 é baixa e para nenhum
usuário atual de TEGRETOL, pois o risco de SSJ/NET é confinado principalmente aos primeiros
poucos meses de terapia, indiferente do status de HLA-B*1502.
Os resultados da triagem genético nunca deve substituir a vigilância clínica apropriada e
monitoramento do paciente. Muitos pacientes asiáticos positivos para HLA-B*1502 e tratados
com TEGRETOL não desenvolverão SSJ/NET e pacientes negativos para HLA-B*1502 de
qualquer etnia podem ainda desenvolver SSJ/NET. O papel de outros fatores possíveis no
desenvolvimento de, e morbidade a partir de, SSJ/NET, como por exemplo a dose dos
medicamentos anti-epilépticos, aderência, medicação concomitante, co-morbidades e o nível
de monitoramento dermatológico não foram estudados.
Outras reações dermatológicas
Reações leves de pele, por ex. exantema maculopapular ou macular isolado, pode também
ocorrer e são na maioria das vezes transitórias e não perigosas. Elas geralmente desaparecem
dentro de poucos dias ou semanas, durante o tratamento contínuo ou após uma diminuição da
dose. Entretanto, uma vez que pode ser difícil diferenciar os sinais iniciais de uma reação
dermatológica mais grave de uma reação alérgica leve transitória, o paciente deve ser mantido
sob cuidadosa supervisão, considerando a retirada imediata do medicamento devido à piora da
reação com a continuidade do uso.
O alelo HLA-B*1502 não foi considerado para prever o risco de reações adversas
cutâneas menos graves com carbamazepina, como por exemplo síndrome de
hipersensibilidade ao anticonvulsivante ou rash não-grave (erupção maculopapular).
Hipersensibilidade
TEGRETOL pode desencadear reações de hipersensibilidade, incluindo reações de
hipersensibilidade em múltiplos órgãos, as quais podem afetar a pele, fígado, órgãos
hematopoiéticos e sistema linfático ou outros órgãos, individualmente ou juntos, dentro do
contexto da reação sistêmica (veja “Reações adversas”).
Pacientes que demonstraram reações de hipersensibilidade à carbamazepina devem ser
informados de que aproximadamente 25 a 30% destes pacientes podem sofrer reações de
hipersensibilidade à oxcarbazepina (Trileptal®).
Pode ocorrer hipersensibilidade cruzada entre a carbamazepina e a fenitoína.
Geralmente, se ocorrerem sinais e sintomas sugestivos de reações de hipersensibilidade,
TEGRETOL deve ser descontinuado imediatamente.
Crises convulsivas
TEGRETOL deve ser utilizado com cautela em pacientes com crises mistas que incluam crises
de ausência típica ou atípica. Em todas essas condições, TEGRETOL pode exacerbar as crises.
Nestes casos, TEGRETOL deve ser descontinuado.
Função hepática
O estado basal e as avaliações periódicas da função hepática devem ser monitorados durante
o tratamento com TEGRETOL, particularmente em pacientes com história de doença hepática e
em pacientes idosos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente, em caso de
agravamento de disfunção hepática ou em doenças hepáticas ativas.
Função renal
Recomenda-se exame de urina completo, periódico e basal e determinação de valores de BUN
(nitrogênio uréico sanguíneo).
Efeitos anticolinérgicos
TEGRETOL demonstrou leve atividade anticolinérgica. Portanto, pacientes com aumento da
pressão intra-ocular devem ser rigorosamente observados durante a terapia (veja “Reações
adversas”).
Efeitos psiquiátricos
Deve-se considerar a possibilidade de ativação de uma psicose latente. Em pacientes idosos,
deve-se considerar a possibilidade do aparecimento de confusão e agitação.
Efeitos endocrinológicos
Foi relatado sangramento de escape em mulheres que usavam TEGRETOL concomitantemente
com contraceptivos hormonais. A ação esperada dos anticoncepcionais pode ser
adversamente afetada por TEGRETOL, comprometendo a confiabilidade do método. Portanto,
mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos
alternativos, enquanto estiverem sendo tratadas com TEGRETOL. Devida à indução enzimática,
TEGRETOL pode causar falha do efeito terapêutico de medicamentos contendo estrógeno e/ou
progesterona (por ex. falha de contracepção).
Monitoramento de níveis plasmáticos
Apesar da correlação entre a posologia e os níveis plasmáticos de carbamazepina, e entre
níveis plasmáticos e a eficácia clínica ou tolerabilidade ser muito tênue, a monitorização dos
níveis plasmáticos pode ser útil nas seguintes situações: aumento significativo da freqüência de
crises/verificação da aderência do paciente, durante a gravidez, no tratamento de crianças ou
adolescentes; na suspeita de distúrbio de absorção; na suspeita de toxicidade, quando mais de
um medicamento estiver sendo utilizado (veja “Interações medicamentosas“).
Redução da dose ou retirada
A interrupção abrupta do tratamento com TEGRETOL pode provocar crises. Se o tratamento de
um paciente epiléptico tiver que ser interrompido abruptamente, a substituição por uma nova
substância antiepiléptica deverá ser feita sob proteção de um medicamento adequado (por ex.:
diazepam i.v. ou retal ou fenitoína i.v.).
Outros
TEGRETOL suspensão oral contém para-hidroxibenzoatos que podem causar reações alérgicas
(possivelmente retardadas). Também contém sorbitol e, portanto, não deve ser administrado a
pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à frutose.
Gravidez e lactação
Em animais (camundongos, ratos e coelhos), a administração oral de carbamazepina durante a
organogênese, levou a um aumento da mortalidade do embrião em doses diárias que
causaram toxicidade na mãe (acima de 200 mg/kg de peso corporal por dia, isto é, 10 a 20
vezes a posologia humana usual). Em ratos, também houve evidência de abortamento na dose
diária de 300 mg/kg de peso corporal. Fetos de ratos próximos ao momento de nascer,
mostraram retardamento no crescimento, novamente em doses tóxicas para a mãe. Não houve
evidência de potencial teratogênico nas três espécies de animais testados, mas em um estudo
que utilizou camundongos, a carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal por dia, via
oral) causou anomalias (principalmente, a dilatação dos ventrículos cerebrais) em 4,7% dos
fetos expostos, quando comparados com 1,3% do grupo-controle.
É sabido que filhos de mães epilépticas são mais propensos a distúrbios de desenvolvimento,
inclusive malformações. Foi relatada a possibilidade da carbamazepina, como todos os
principais fármacos antiepilépticos, aumentar este risco, embora faltem evidências conclusivas
a partir de estudos controlados com carbamazepina em monoterapia. Entretanto, relatos de
distúrbios do desenvolvimento e malformações, inclusive espinha bífida e também outras
anomalias congênitas, por ex. anomalias craniofaciais, malformações cardiovasculares,
hipospádia e anomalias envolvendo vários sistemas do organismo, têm sido associados ao uso
de TEGRETOL.
Levando estes dados em consideração:
Mulheres grávidas com epilepsia devem ser tratadas com cuidado especial.
Se durante o tratamento com TEGRETOL, a paciente engravidar ou tiver planos de
engravidar, ou se a necessidade de se iniciar o tratamento com TEGRETOL aparecer durante
a gravidez, o benefício potencial do medicamento deverá ser cuidadosamente avaliado
contra os possíveis riscos, particularmente nos três primeiros meses de gravidez.
Em mulheres em idade fértil, TEGRETOL deve, sempre que possível, ser prescrito em
monoterapia, pois a incidência de anormalidades congênitas em filhos de mulheres tratadas
com associações de fármacos antiepilépticos é maior do que naqueles cujas mães
receberam fármacos isoladamente em monoterapia.
Deve-se administrar doses mínimas eficazes e recomenda-se a monitorização dos níveis
plasmáticos.
Pacientes devem ser informadas quanto à possibilidade de maior risco de malformações e
portanto, a necessidade de acompanhamento pré-natal na gravidez.
Durante a gravidez, o tratamento antiepiléptico efetivo não deve ser interrompido, uma vez
que o agravamento da doença é prejudicial para a mãe e o feto.
TEGRETOL enquadra-se na categoria D de risco na gravidez (BPI - FDA).
Monitoramento e prevenção: A deficiência de ácido fólico geralmente ocorre durante a
gravidez. Os fármacos antiepilépticos agravam esta deficiência que pode contribuir para
aumentar a incidência de anomalias congênitas em filhos de mulheres epilépticas em
tratamento. Logo, tem-se recomendado a suplementação de ácido fólico antes e durante a
gravidez.
No recém-nascido: Para prevenir distúrbios hemorrágicos no feto, também se recomenda a
administração de vitamina K1 à mãe durante as últimas semanas de gravidez, assim como ao
recém-nascido.
Existem poucos casos relatados de crises convulsivas em recém-nascidos e/ou depressão
respiratória associadas ao TEGRETOL administrado em gestantes e outros fármacos
anticonvulsivantes de uso concomitante. Foram relatados alguns casos em recém-nascidos de
vômito, diarréia e/ou desnutrição, associados ao uso de TEGRETOL pela mãe. Estas reações
podem representar a síndrome de abstinência do recém-nascido.
Lactação: A carbamazepina passa ao leite materno (cerca de 25 a 60% da concentração
plasmática). O benefício da amamentação deve ser avaliado contra a remota possibilidade de
ocorrerem efeitos adversos no lactente. Mães em terapia com TEGRETOL podem amamentar,
mas a criança deve ser observada em relação a possíveis reações adversas (por ex.,
sonolência excessiva e reação alérgica cutânea).
Fertilidade: há relatos muito raros de danos de fertilidade no homem e/ou espermatogênese
anormal.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
A habilidade de reação do paciente pode estar prejudicada por vertigem e sonolência causadas
por TEGRETOL, especialmente no início do tratamento ou quando em ajuste de dose. Portanto,
os pacientes devem ser alertados sobre os cuidados ao dirigir veículos e/ou operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O citocromo P4503A4 (CYP3A4) é a principal enzima catalisadora de formação do metabólito
ativo carbamazepina-10,11-epóxido. A co-administração de inibidores de CYP3A4 pode
resultar em aumento de concentrações plasmáticas de carbamazepina, o que pode induzir
reações adversas. A co-administração de indutores de CYP3A4 pode aumentar a proporção do
metabolismo de TEGRETOL, causando diminuição no nível sérico de carbamazepina e do efeito
terapêutico. Da mesma forma, a descontinuação do indutor de CYP3A4 pode diminuir a
proporção do metabolismo de carbamazepina, levando a um aumento do nível plasmático
deste fármaco.
A carbamazepina é um potente indutor de CYP3A4 e de outros sistemas enzimáticos de fase I
e II do fígado, e pode, portanto, reduzir as concentrações plasmáticas de co-medicações,
principalmente, as metabolizadas pela CYP3A4 através da indução dos seus metabolismos.
O epóxido hidroxilase microssomal humano foi identificado como a enzima responsável pela
formação do derivado 10,11-trans-diol a partir da carbamazepina-10,11-expóxido. A coadministração
do inibidor do epóxido hidroxilase microssomal humano pode resultar no
aumento das concentrações plasmáticas de carmabamazepina-10,11-epóxido.
Agentes que podem aumentar o nível plasmático de carbamazepina
Uma vez que o aumento dos níveis plasmáticos de carbamazepina pode resultar em reações
adversas (por ex. tontura, sonolência, ataxia, diplopia), a posologia de TEGRETOL deve ser
ajustada adequadamente e/ou os níveis plasmáticos monitorizados, quando for administrado
concomitantemente com as substâncias descritas a seguir.
Fármacos analgésicos e anti-inflamatórios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos: danazol.
Antibióticos: antibióticos macrolídeos (por ex.: eritromicina, troleandromicina, josamicina e
claritromicina).
Antidepressivos: possivelmente desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina,
trazodona, viloxazina.
Antiepilépticos: estiripentol, vigabatrina.
Antifúngicos: azóis (por ex. itraconazol, cetoconazol, fluconazol, voriconazol).
Anti-histamínicos: loratadina, terfenadina.
Antipsicóticos: olanzapina.
Antituberculosos: isoniazida.
Antivirais: inibidores da protease para o tratamento do HIV (por ex. ritonavir).
Inibidores anidrase carbônicos: acetazolamida.
Fármacos cardiovasculares: diltiazem, verapamil.
Fármacos gastrintestinais: possivelmente cimetidina, omeprazol.
Relaxantes musculares: oxibutinina, dantroleno.
Inibidores agregação plaquetária: ticlopidina.
Outras interações: suco de toranja (grapefruit), nicotinamida (em adultos, somente em dose
elevada).
Agentes que podem aumentar o nível plasmático do metabólito ativo carbamazepina-
10,11-epóxido
Uma vez que o aumento do nível plasmático de carbamazepina-10,11-epóxido pode resultar
em reações adversas (por exemplo: tontura, sonolência, ataxia, diplopia), a dose de TEGRETOL
deve ser ajustada de acordo e/ou nível plásmatico monitorado quando usado
concomitantemente com as substâncias descritas abaixo:
loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valpróico, valnoctamida e valpromida.
Agentes que podem diminuir o nível plasmático de carbamazepina
A dose de TEGRETOL pode precisar de ajuste, quando houver administração concomitante com
as seguintes substâncias.
Antiepilépticos: felbamato, metosuximida, oxcarbazepina, fenobarbitona, fensuximida, fenitoína
e fosfenitoína, primidona e, apesar dos dados serem parcialmente contraditórios,
possivelmente também por clonazepam.
Antineoplásicos: cisplatina ou doxorrubicina.
Antituberculosos: rifampicina.
Fármacos broncodilatadores ou anti-asmáticos: teofilina, aminofilina.
Fármacos dermatológicos: isotretinoína.
Outras interações: preparações herbais contendo erva de São João (Hypericum perforatum).
Efeito de TEGRETOL nos níveis plasmáticos de agentes concomitantes
A carbamazepina pode diminuir o nível plasmático ou, até mesmo, abolir a atividade de certos
fármacos. A posologia dos seguintes fármacos pode sofrer ajustes, conforme a exigência
clínica.
Agentes analgésicos e anti-inflamatórios: metadona, paracetamol, fenazona (antipirina),
tramadol.
Antibióticos: doxiciclina.
Anticoagulantes: anticoagulantes orais (por ex. varfarina, femprocumona, dicumarol e
acenocumarol).
Antidepressivos: bupropiona, citalopram, nefazodona, trazodona, antidepressivos tricíclicos
(por ex.: imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
O uso de TEGRETOL não é recomendado em combinação com inibidores da monoaminooxidase
(IMAOs). Antes da administração de TEGRETOL, os IMAOs devem ser descontinuados
por no mínimo 2 semanas ou, se a condição clínica o permitir, por um período maior (veja
“Contra-indicações”).
Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina,
primidona, tiagabina, topiramato, ácido valpróico, zonisamida. Há relatos de aumento e
diminuição dos níveis plasmáticos da fenitoína causados pela carbamazepina, e há raros
relatos também de aumento dos níveis plasmáticos da mefenitoína.
Antifúngicos: itraconazol.
Anti-helmínticos: praziquantel.
Antineoplásicos: imatinibe.
Antipsicóticos: clozapina, haloperidol e bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona,
ziprasidona.
Antivirais: inibidores da protease para o tratamento do HIV (por ex. indinavir, ritonavir,
saquinavir).
Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
Fármacos broncodilatadores e anti-asmáticos: teofilina.
Anticoncepcionais: hormônios contraceptivos (métodos anticoncepcionais alternativos devem
ser considerados).
Fármacos cardiovasculares: bloqueadores dos canais de cálcio (grupo diidropiridina), por ex.
felodipina, digoxina.
Corticosteróides: corticosteróides (por ex. prednisolona, dexametasona).
Imunossupressores: ciclosporina, everolimo.
Agentes tireóides: levotiroxina.
Outras interações: medicamentos contendo estrógenos e/ou progesteronas.
Combinações que requerem consideração específica:
Foi reportado que o uso concomitante de carbamazepina e levetiracetam aumenta a toxicidade
induzida por carbamazepina.
Observou-se que o uso concomitante de carbamazepina e isoniazida aumenta a
hepatotoxicidade induzida pela isoniazida.
O uso combinado de carbamazepina e lítio ou metoclopramida de um lado e carbamazepina e
neurolépticos (haloperidol e tioridazina) de outro, pode causar aumento de reações adversas
neurológicas (com a combinação posterior, mesmo em presença de níveis plasmáticos
terapêuticos).
A administração concomitante de TEGRETOL e de alguns diuréticos (hidroclorotiazida e
furosemida) pode causar hiponatremia sintomática.
A carbamazepina pode antagonizar os efeitos dos relaxantes musculares não despolarizantes
(por ex., pancurônio). A sua posologia pode necessitar de aumento e os pacientes devem ser
monitorizados rigorosamente para recuperação do bloqueio neuromuscular mais rápida do que
o esperado.
A carbamazepina, assim como outros fármacos psicoativos, pode reduzir a tolerância ao álcool.
Portanto, é aconselhável que o paciente abstenha-se de álcool.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Particularmente no início do tratamento com TEGRETOL, ou se a posologia inicial for elevada
demais ou durante o tratamento de pacientes idosos, certos tipos de reações adversas ocorrem
muito freqüentemente ou freqüentemente, como por exemplo reações adversas no SNC
(vertigem, cefaléia, ataxia, sonolência, fadiga e diplopia); distúrbios gastrintestinais (náusea e
vômito), e reações alérgicas na pele.
As reações adversas relacionadas à dose, geralmente diminuem dentro de poucos dias,
espontaneamente, ou após redução transitória da posologia. A ocorrência de reações adversas
no SNC pode ser uma manifestação de superdose relativa ou de flutuação significativa dos
níveis plasmáticos. Em tais casos, é aconselhável monitorizar os níveis plasmáticos.
As reações adversas (Quadro 1) são classificadas conforme as seguintes freqüências
estimadas: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100, <1/10); incomum (≥1/1.000, <1/100); rara
(≥1/10.000, <1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados.
Quadro 1
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Muito comum: leucopenia.
Comum: trombocitopenia, eosinofilia.
Rara: leucocitose, linfadenopatia, deficiência de ácido fólico.
Muito rara: agranulocitose, anemia aplástica, pancitopenia, aplasia de
eritrócito pura, anemia, anemia megaloblástica, porfiria aguda
intermitente, porfiria variegada, porfiria cutânea tardia, reticulose e
possivelmente anemia hemolítica.
Distúrbios do sistema imunológico
Rara: distúrbio de hipersensibilidade retardada em múltiplos órgãos com
febre, erupções de pele, vasculite, linfadenopatia, pseudo linfoma,
artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia e teste da
função hepática anormal, ocorrendo em várias combinações.
Outros órgãos também podem ser afetados (por ex. pulmões, rins,
pâncreas, miocárdio e cólon).
Muito rara: meningite asséptica com mioclonia e eosinofilia periférica, reação
anafilática e edema angioneurótico.
Distúrbios endócrinos
Comum: edema, retenção de líquido, aumento de peso, hiponatremia e
redução de osmolaridade do sangue causada por um efeito
semelhante ao do hormônio antidiurético (ADH), conduzindo em
casos raros, à intoxicação hídrica acompanhada de letargia,
vômito, cefaléia, confusão e distúrbios neurológicos.
Muito rara: aumento de prolactina no sangue, com ou sem manifestações
clínicas, como galactorréia, ginecomastia e testes de função
tireoideana anormais, ou seja, L-tiroxina diminuída (tiroxina livre,
tiroxina, tri-iodotironina) e hormônio estimulante da tireóide no
sangue aumentado, geralmente sem manifestações clínicas,
distúrbios do metabolismo ósseo (diminuição plasmática de cálcio
e 25-hidroxi-colecalciferol no sangue), levando a
osteomalacia/osteoporose, aumento dos níveis de colesterol,
incluindo colesterol HDL e triglicérides.
Distúrbios psiquiátricos
Rara: alucinações (visuais ou auditivas), depressão, anorexia,
inquietação, agressão, agitação e estado de confusão.
Muito rara: ativação de psicose.
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum: vertigem, ataxia, sonolência, fadiga.
Comum: cefaléia, diplopia e distúrbios de acomodação visual (por ex., visão
borrada).
Incomum: movimentos involuntários anormais (por ex., tremor, asterixis,
distonia, tiques) e nistagmo.
Rara: discinesia orofacial, distúrbios de movimento dos olhos, distúrbios
da fala (por ex., disartria ou pronúncia desarticulada da fala),
coreoatetose, neuropatia periférica, paresia.
Muito rara: distúrbio do paladar, síndrome neuroléptica maligna.
Distúrbios visuais
Muito rara: opacidade lenticular, conjuntivite, pressão intraocular aumentada.
Distúrbios do ouvido e labirinto
Muito rara: distúrbios auditivos, por ex.: zumbido, hiperacusia, hipoacusia e
mudança na percepção do espaço.
Distúrbios cardíacos
Rara: distúrbios de condução cardíaca, hipertensão ou hipotensão.
Muito rara: bradicardia, arritmia, bloqueio átrio-ventricular com síncope,
colapso circulatório, insuficiência cardíaca congestiva,
agravamento da doença coronariana, tromboflebite,
tromboembolismo (por ex. embolismo pulmonar).
Distúrbios respiratórios torácicos e mediastínicos
Muito rara: hipersensibilidade pulmonar caracterizada, por ex.: por febre,
dispnéia, pneumonite ou pneumonia.
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum: náusea, vômito.
Comum: boca seca.
Incomum: diarréia, constipação.
Rara: dor abdominal.
Muito rara: glossite, estomatite, pancreatite.
Distúrbios hepatobiliares
Muito comum: gama-GT elevada (causada por indução da enzima hepática),
geralmente não relevante clinicamente.
Comum: fosfatase alcalina no sangue aumentada.
Incomum: transaminases aumentadas.
Rara: hepatite colestática e parenquimatosa (hepatocelular) ou de tipo
mista, icterícia.
Muito rara: hepatite granulomatosa, insuficiência hepática.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Muito comum: dermatite alérgica, urticária que em alguns casos pode ser grave.
Incomum: dermatite esfoliativa e eritroderma.
Rara: lupus eritematoso sistêmico, prurido.
Muito rara: síndrome de Stevens-Johnson*, necrólise epidérmica tóxica,
reação de fotossensibilidade, eritema multiforme e nodoso,
alterações na pigmentação da pele, púrpura, acne, hiperidrose,
perda de cabelo, hirsutismo.
Distúrbios músculo-esqueléticos, tecidos conectivos e ósseos
Rara: fraqueza muscular.
Muito rara: artralgia, dor muscular, espasmos musculares.
Distúrbios renais e urinários
Muito rara: nefrite intersticial, insuficiência renal, disfunção renal (por ex.:
albuminúria, hematúria, oligúria e uréia sanguínea
aumentada/azotemia elevada), freqüência urinária alterada,
retenção urinária.
Distúrbios reprodutivos
Muito rara: distúrbio/impotência sexual, espermatogênese anormal (com
contagem diminuída do esperma e/ou motilidade).
Investigações
Muito rara: hipogamaglobulinemia
* Em alguns países asiáticos também reportadas como raras. Veja “Advertências”.
INFORMAÇÃO AO PROFISSIONAL DA SAÚDE
Se o teste para a presença do alelo HLA-B*1502 precisar ser realizado, o método de
genotipagem HLA-B*1502 de alta resolução é recomendado. O teste é positivo se um ou dois
alelos HLA-B*1502 forem detectados e negativo se nenhum alelo HLA-B*1502 for detectado.
SUPERDOSE
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas de superdose geralmente envolvem os sistemas nervoso central,
cardiovascular e respiratório.
Sistema nervoso central: depressão do SNC; desorientação, sonolência, agitação,
alucinação, coma; visão borrada, distúrbio da fala, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia
inicial, hipo-reflexia tardia; convulsões, distúrbios psicomotores, mioclonia, hipotermia,
midríase.
Sistema respiratório: depressão respiratória, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensão, às vezes hipertensão, distúrbio de condução
com ampliação do complexo QRS; síncope em associação com parada cardíaca.
Sistema gastrintestinal: vômito, esvaziamento gástrico retardado, motilidade intestinal
reduzida.
Função renal: retenção de urina, oligúria ou anúria; retenção de fluido, intoxicação hídrica
causada por efeito semelhante ao ADH da carbamazepina.
Achados laboratoriais: hiponatremia, possibilidade de acidose metabólica, possibilidade de
hiperglicemia e aumento de creatinina fosfoquinase muscular.
Tratamento
Não há antídoto específico.
O tratamento deve ser feito considerando-se inicialmente a condição clínica do paciente:
internação. Medida do nível plasmático para confirmação da intoxicação por carbamazepina e
determinação do grau da superdose.
Esvaziamento gástrico, lavagem gástrica, com administração de carvão ativado. A demora no
esvaziamento do estômago pode ocasionar uma absorção tardia, levando a uma recidiva
durante o período de melhora da intoxicação. Devem ser adotadas medidas de suporte em
unidade de terapia intensiva, com monitorização cardíaca e correção cuidadosa do equilíbrio
eletrolítico.
Recomendações especiais
Hipotensão: administrar dopamina ou dobutamina i.v.
Distúrbios de ritmo cardíaco: a ser controlado em bases individuais.
Convulsões: administrar um benzodiazepínico (por ex., diazepam) ou outro antiepiléptico,
como por exemplo fenobarbital (cuidadosamente, em virtude de depressão respiratória), ou
paraldeído.
Hiponatremia (intoxicação hídrica): restrição de líquido e infusão i.v. de NaCl 0,9% lenta e
cuidadosamente. Estas medidas são úteis na prevenção de lesão cerebral.
É recomendada hemoperfusão com carvão. Diurese forçada, hemodiálise e diálise peritoneal
são consideradas ineficazes.
A reincidência e o agravamento da sintomatologia no 2º e 3º dia após a superdose devem ser
antecipadas em função da absorção retardada.
ARMAZENAGEM
Os comprimidos convencionais devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15°C
e 30°C) e protegidos da umidade.
Os comprimidos divisíveis de liberação controlada devem ser conservados em temperatura
ambiente (entre 15°C e 30°C).
A suspensão oral deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e
protegida da luz.
O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
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